专利名称：用组胺受体拮抗剂组合物治疗上呼吸道变态反应的制作方法
技术领域：
本发明介绍本发明涉及治疗哺乳动物呼吸道中变应性诱导反应的组合物，及治疗变应性诱导的呼吸道反应的方法。
变态反应已知对很大一部分人群有影响。在特殊的个体中，变态反应可以由许多环境因素引起，其中一些是持续存在的，另一些在自然界中更呈季节性。尽管并不都这样认为，但由变态反应所致全球范围生产率的丧失在经济上则非常显著。
季节性变应性鼻炎的临床症状通常包括鼻痒和刺激、喷嚏及清涕，常常伴有鼻充血。常年性变应性鼻炎除了鼻塞更明显外，临床症状均相似。二种变应性鼻炎也可引起其它症状，如咽喉和/或眼痒、流泪和眼周水肿。这些症状在强烈程度上可以从一般不适到衰弱乏力变化不同。其他类型的鼻炎也出现同样的症状。
在细胞水平，鼻炎的机制已是重要的研究课题。除其它过程外，已熟知该机制涉及组胺[2-(4-咪唑基)乙胺]的释放，该物质是由位于全身(如皮肤、肺、肠和血管膜(lining))的分泌腺中的肥大细胞合成和贮存的。肥大细胞组胺是一种直接的超敏反应介质。组胺在鼻粘膜中的肥大细胞释放后，主要通过组胺H1受体起作用，引起粘液分泌和血管扩张，增加血管通透性，诱发瘙痒以及由感觉神经刺激而引起喷嚏。释放的组胺也能引起包括低血压、心动过速、潮红和头痛等症状。尽管组胺H2受体(其激活通常增加胃酸分泌)也可参与变态反应，但目前认为它们的作用并不显著。
组胺H3受体在交感神经中发现，在那里它们调节交感神经传导并且在交感神经系统的控制下减轻各种终端器官反应。特别地，由组胺激活的H3受体减少nonrepinephrine流出到阻力血管和容量血管，引起血管扩张。
据认为鼻炎的主要症状与H1受体的活性有关。自从40年代以来，一系列“抗组胺”H1受体拮抗剂，包括熟知的药物马来酸氯苯吡胺(朴尔敏)，已减轻了症状。最近开发的药物提供了具有较低的不想要的副作用水平的H1受体拮抗剂活性，其中最值得注意的是大大减少了嗜睡和抗胆碱能作用的发生。这种情况被认为是新近的药物对H1受体有更大的选择性，以及它们通过血-脑屏障的能力降低的结果。通常，已知H1受体拮抗剂对H2或H3受体没有明显的作用。
已证明H1受体拮抗剂对预防和减轻喷嚏、瘙痒、流涕及其它早期变态反应的症状是有效的，但并没有发现其对减轻鼻塞(变态反应后期的特征)非常有效。因此，常同时使用拟交感神经胺减充血药物，如去甲麻黄碱或伪麻黄碱，其功能为α-肾上腺素能受体拮抗剂；几种含有H1受体拮抗剂和似交感神经胺减充血剂的组合产品已在商业中使用。然而，由于常常观察到这些药物具有中枢神经系统和心血管的副作用包括焦虑不安、失眠、心动过速、心绞痛和高血压等，因而并非所有变态反应患者都应使用这些减轻充血的药物。
在美国专利号5217986和5352707中Pmoponi等把治疗包括鼻炎和呼吸道充血疾病的效用归因于某些显然有H3受体结合活性，但没有H1受体拮抗活性的化合物。然而，对这一提议并没有临床观察和其它支持可提供。
想要有一种对变应性鼻炎有效的治疗，减轻其所有常见的症状，包括鼻充血，但是不出现对神经系统或心血管不利的作用。
本发明摘要本发明是治疗变应性鼻炎症状的一种组合物，其包括至少一种组胺H1受体拮抗剂和至少一种组胺H3受体拮抗剂。在本发明中也包括治疗变应性鼻炎的症状的一种方法，包括在循环系统中维持至少一种抗组胺量的组胺H1受体拮抗剂，同时有至少一种足够量的组胺H3受体拮抗剂以提供鼻减充血的作用。本发明详述对于本发明的目的，“抗组胺”的作用将被认为是症状的减轻，其传统上被认为是鼻炎患者可获得的，是由给予H1受体拮抗剂所导致的结果，例如(并不限于此)喷嚏、眼和鼻痒、流涕和流泪的减轻。这一抗组胺的作用尤其没有包括鼻充血症状的显著减轻。
已知许多化学物质具有组胺H1受体拮抗剂活性。许多有用的化合物能被分类为乙醇胺、乙二胺、烷基胺、酚噻嗪或吡啶。代表性的H1受体拮抗剂包括(不限于)阿司咪唑、阿扎他定、氮司丁、阿伐司丁、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、苯甲嗪(cyclizine)、开来巴斯啶、赛庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明、去羰基乙氧基氯霉他定(descarboethoxyloratadine)(也称为SCH-34117)、多巴拉敏、二甲茚啶、艾巴斯啶、亦必纳斯啶、efletirizine、fexofenadine、安泰乐、酮替芬、氯霉他定、左卡巴司汀(Levocabastine)、mizolastine、美喹他嗪、米安舍林、诺白拉斯啶、美克洛嗪、norastemizole、匹库马特(picumast)、甲氧苄二胺、异丙嗪、特非那丁、去敏灵、泰美拉斯、异丁嗪和吡咯吡胺。其它化合物能够由已知的方法，包括分离的豚鼠回肠对组胺的收缩反应的特异性阻断，容易地评估以确定其对H1受体的活性。
目前已知组胺H3受体拮抗剂并不能简单地以化学方法进行分类，但是包括(不限于)thioperamide、因普米丁、丁咪胺、clobenpropit、impentamine、米吩替丁(mifetidine)、S-索罗米丁、R-索罗米丁、SKF-91486、GR-175737、GT-2016、UCL-1199和氯氮平。其它化合物能够由已知的方法容易地评估决定其在H3受体的活性，这些方法包括豚鼠脑膜检测和豚鼠神经性回肠收缩测定，两者在美国专利号5352707中均有描述。其它有用的检测是利用大鼠脑膜并且由West等描述于“两种H3-组胺受体亚型的鉴别”，分子药理学，38卷，610-613页(1990)。
一个特别有用的筛选分析是测定在豚鼠脑膜中的结合位点。这个试验由korte等详细描述于“由Nα-甲基组胺(测定)豚鼠H3组胺受体的组织分布和特性”(生物化学和生物物理学研究通讯，168卷，979-986页(1990))中，以及由待选化合物从组织中定量已结合放射标记的Nα-甲基组胺的置换。结果以“Ki”值，纳摩尔(nM)单位表示，该值被认为是H3拮抗剂在H3受体系统中的离解常数，或拮抗剂对受体亲和力的指数。本发明者已有证据，在他们的发明中对于一个给定的H3拮抗剂浓度，当对一种拮抗剂检测获得的Ki值降低时，其减充血活性能被预测增加。一般，对用于本发明中的H3拮抗剂的药剂，其Ki值低于约200nM被认为是必需的。更优选所述药剂的Ki值为100nM或以下。
上述任何药物均可以以药学上适合的盐、酯或其它形式使用，此处药物的溶解性或其它特性应根据需要调整，比如为了配制方便。
并不需要受任何特别的作用理论的束缚，正常的认识是呼吸道血管的交感神经分布导致血管收缩，将对抗呼吸道的阻力和充血。然而，在肥大细胞激活和组胺释放的状况中，如在变态反应疾病中，释放的组胺作用在位于交感神经末稍的H3受体从而抑制交感神经传导并且对抗去甲肾上腺素的减充血作用，同时激活H1受体产生变态反应疾病的其它症状。
封闭H1受体的抗组胺药并不拮抗H3受体介导的去甲肾上腺素释放的抑制，因此，通常对组胺在引起气流限制和充血中的作用没有活性。
本发明的所述组合物的减充血作用被认为是归因于抗-H3活性，其可增强鼻中充血部位(并非身体各处)去甲肾上腺素(一种天然的内源性减充血剂)的释放，所以没有观察到系统性心血管作用。抗变态的作用主要归因于所述治疗的抗H1活性。
为达到抗组胺和减充血效果而给予的H1受体拮抗剂和H3受体拮抗剂的量是变化的，取决于使用的具体化合物的活性。一般，每种化合物大约在1和1000毫克之间作为一个剂量给药。所述化合物可以结合在单一剂量的制剂中，或者可以以分开的剂型给药，并且二种化合物之一或二种化合物均可以是固体(如片剂、胶囊、小药囊之类)，液体(如溶液或混悬液)或吸入气溶胶。而固体化合物通常口服给药，液体则可以口服或注射给药。其他剂量形式，如栓剂，也可使用。
每一剂量H1受体拮抗剂和H3受体拮抗剂的合适的量，和合适的给药方案，对每一组合物必需由合适的临床试验来决定。理想地，在给药以后每种药都有相同的作用持续时间，通常由半衰期和症状减轻的临床观察来表示。然而，在所给组合物中各种药物作用持续时间有较大不同的情况下，就需要采用改变制剂的技术，如抑制制剂中成份的释放动力以延长其活性。在药物制剂领域中这些技术是熟知的。然而，最少花费的给药方案可能包括分开给予H1和H3受体拮抗剂，使用剂量的次数和浓度以维持两种药剂的全身治疗水平为需要。
本发明用以下实施例的方式作进一步描述，这并不意味着以任何方式限制所述发明权利要求的范围。在所述实施例中，除非文中清楚的表明，否则成份的百分率即是重量百分率。
实施例1鼻气道对气流阻力的客观测定常常用于证明鼻充血的诱发和减轻。
成年猫用苯巴比妥钠腹腔内注射麻醉。右股动脉和静脉插管用压力传感器测定血压和给予药物。用三碘季铵酚静脉麻痹动物并且随后用一动物呼吸器机械通以室内空气。在颈段食管分离出以后，一个带有胶管管头的气管内插管头端朝前插入鼻咽后部并且充气形成气囊封闭，允许持续测定鼻腔内压力改变。右侧鼻气道用牙印模化合物(dentalimpression compound)堵塞，湿润的空气以约每分钟1.7升通过左侧鼻气道。通过压力传感器，能够获得并电子描记下鼻气道压力和注气压力。
鼻气道阻力(NAR)由鼻腔内压力(以厘米水柱表示)除以气流率(以每分钟升表示)决定。测定18例受试动物得到的NAR平均基线为2.6。
已知的组胺释放剂“化合物48/80”(N-甲基-P-甲氧基苯乙胺和甲醛的缩合产物，由Sigma Chemical Company,St.Louis.Missouri,USA出售)，以溶于0.9％盐水溶液中的1.0％溶液，气雾化进入气流，持续2分钟以诱导NAR增加。这种效果常用于研究各种试验物质的减充血作用，在应用化合物48/80以前10分钟静脉给予动物(各种试验物质)。这些物质包括0.9％盐水(生理盐水“溶媒”)、盐酸去甲麻黄碱游离药物1.0mg/kg、thioperamide maleate游离药物10mg/kg和马来酸氯苯那敏游离药物0.8mg/kg，所有药物均溶于0.9％盐水溶液中。
所得结果显示如下治疗 NAR溶媒 9.0Thioperamide 6.7氯苯那敏 6.0去甲麻黄碱 2.9可以看出拟交感神经胺明显预防充血，但单个使用H1和H3受体拮抗剂，对预防鼻充血明显较弱。只有去甲麻黄碱相对溶媒的结果有统计学的差异。
实施例2重复前述实施例的试验，但静脉用药thioperamide的剂量是变化的(以马来酸盐给药)，溶液中同时含有恒定量的氯苯那敏(“CPA”以马来酸盐给药)0.8mg/kg。
所得结果显示如下
治疗 NAR溶媒 9.1Thioperamide 6.11.0mg/kg+CPA 4.3Thioperamide 2.23.0mg/kg+CPAThioperamide 10mg/kg+CPA尽管1mg/kg thioperamide和0.8mg/kg氯苯那敏组合物相对溶媒没有统计学差异，在氯苯那敏存在的情况下增加thioperamide剂量仍有显著的充血预防作用。出现在这一实施例中的最大的作用结果，与实施例1中给予1.0mg/kg去甲麻黄碱的结果相比，表明0.8mg/kg氯苯那敏和10mg/kgthioperamide组合物至少在预防鼻充血方面是有效的。
实施例3重复前述实施例1的试验，但是以不同的剂量静脉单独给予或以含有恒定量0.8mg/kg的氯苯那敏(“CPA”，以马来酸盐给药)溶液给药clobenpropit。
所得结果显示如下治疗 NAR溶媒 9.1Clobenpropit 1.0mg/kg 8.5Clobenpropit 0.3mg/kg+CPA 2.9Clobenpropit 10mg/kg+CPA 3.4单用Clobenpropit没有表现出明显的预防鼻充血，但Clobenpropit和氯苯那敏的组合物则对预防充血有效。0.3mg/kg及1.0mg/kgclobenpropit和0.8mg/kg氯苯那敏一起给药的结果相对溶媒的结果有统计学的差异。
实施例4检测前述实施例试验的血压数据，以决定某种充血-预防治疗的效果。这些数据显示如下，其中显示各种药物(“CPA”为氯苯那敏，以马来酸盐给药)从基线的变化治疗 mmHg溶媒 -16Thioperamide 10mg/kg+CPA -100.8mg/kg去甲麻黄碱1mg/kg +31该数据显示用thioperamide和氯苯那敏的组合物治疗对血压没有不利的作用，而去甲麻黄碱治疗(其产生近似相同的鼻充血-预防作用)则显著增加血压。只有去甲麻黄碱的结果相对溶媒的结果有统计学差异。
实施例5根据korte等的操作程序(生物化学和生物物理学研究通讯，168卷，979-986页(1990))。通过豚鼠脑膜检测测定各种组胺H3受体拮抗剂对结合位点的亲和力。
结果显示如下化合物 Ki,nMVerongamine 280Thioperamide12Clobenproit 0.1这些结果预示Verongamine(Ki值高于200nM)将不用于本发明的实践中。
为检验在美国专利号5217986中所述的Verongamine本身具有的减充血活性，进行了一项类似前述实施例1的试验，但是使用不同的溶媒。获得了下列结果治疗NAR溶媒7.8Verongamine 10mg/kg 7.3与所述专利的预计相反，Verongamine的结果相对溶媒的结果无统计学差异。
实施例6进行前述实施例3的试验，用氯雷他定3mg/kg作为抗组胺化合物，溶于溶液(“溶媒”)中给药，溶媒为30％二甲基亚砜、40％乙醇和30％生理盐水，并且用thioperamide 10mg/kg作为H3受体拮抗剂。
所得结果如下治疗 NAR溶媒 12.6氯雷他定 10.2氯雷他定+Thioperamide2.1只有氯雷他定和Thioperamide的组合物的结果相对溶媒的结果有统计学差异。
实施例7重复前述实施例的试验，用1mg/kg去羰基乙氧基氯雷他定作为组胺H1拮抗剂。获得同样的结果。
实施例8合并下列成分(按每片制备)制备包含H1受体拮抗剂和H3受体拮抗剂组合物的药片H1拮抗剂 有效量H3拮抗剂 有效量乳糖 100mg谷物淀粉，10％糊剂 5mg谷物淀粉，干燥的 25mg硬脂酸镁 1.25mg将第1、第2、第3和一部分第5种成分在合适的搅拌器中彻底混合至少10-15分钟。所述混合物用第4种成分制粒并且，如果需要的话，通过孔径约0.6mm的滤筛。干燥以后，所述颗粒与第6种成分和第5种成分剩下的部分在搅拌器中混合直到均匀，在压片机中用合适的模具压制成所需形状的药片。如果原意的话，所述药片还可用如糖和/或蜡包衣。
实施例9合并下列成分(按每粒胶囊制备)制备包含H1受体拮抗剂和H3受体拮抗剂组合物的胶囊H1拮抗剂 有效量H3拮抗剂 有效量乳糖 125mg谷物淀粉，干燥的 25mg硬脂酸镁 2.5mg将前4种成分在合适的搅拌器中彻底混合10-15分钟，然后加入第5种成分并且连续混合5分钟。将预定量的混合物充填入合适大小的两瓣(two-piece)硬明胶胶囊中。
实施例10将有效量的H1受体拮抗剂和H3受体拮抗剂无菌粉沫溶解于无菌注射用水(美国药典(U.S.P))或制菌的注射用水(U.S.P)中制备胃肠外给予的溶液制剂。需要时可加入合适的pH缓冲剂和/或保存剂。
实施例11使有效量的H1受体拮抗剂和H3受体拮抗剂溶解和/或混悬于水溶液中制备口服液体，所述水溶液包含需要量的下列安全可食用的配料甜味剂、调味剂、着色剂、植物油和混悬剂和/或增稠剂。
应该注意的是，前述实施例8-11的任何制剂中，如果分开给予活性化合物，则H1受体拮抗剂或H3受体拮抗剂二者中任何一个均能被省去。并非必需以同样的剂型给药。
权利要求
1．在药用可吸收载体中包含(a)抗组胺有效量的组胺H1受体拮抗剂；和(b)提供鼻减充血作用的足够量的组胺H3受体拮抗剂的组合物。
2．权利要求1的组合物，其中所述成分组合成固体剂型。
3．权利要求1的组合物，其中所述成分组合成液体剂型。
4．权利要求1的组合物，其中所述组胺H1受体拮抗剂选自阿司咪唑、阿扎他定、氮司丁、阿伐司丁、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、苯甲嗪(cyclizine)、开来巴斯啶、赛庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明、去羰基乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、多巴拉敏、苯海拉明、西替立嗪、乘晕宁、二甲茚啶、艾巴斯啶、亦必纳斯啶、efletirizine、fexofenadine、安泰乐、酮替芬、氯雷他定、左卡巴司丁、mizolastine、美喹他嗪、米安舍林、诺白拉斯啶、美克洛嗪、norastemizole、匹库马特、甲氧苄二胺、异丙嗪、特非那丁、去敏灵、泰美拉斯、异丁嗪、吡咯吡胺和上述任何两种或多种的混合物。
5．权利要求1的组合物，其中组胺H3受体拮抗剂选自thioperamide、因普米丁、丁咪胺、clobenpropit、impentamine、米吩替丁(mifetidine)、S-索罗米丁、R-索罗米丁、SKF-91486、GR-175737、GT-2016、UCL-1199、氯氮平和上述任何两种或多种的混合物。
6．权利要求1的组合物，其中所述组胺H1受体包含氯雷他定。
7．权利要求1的组合物，其中所述组胺H1受体包含去羰基乙氧基氯雷他定。
8．在哺乳动物中减轻鼻炎症状的方法，包括在循环系统中同时维持(a)抗组胺有效量的组胺H1受体拮抗剂；(b)提供鼻减充血作用的足够量的组胺H3受体拮抗剂。
9．权利要求6的方法，其中所述H1受体拮抗剂和H3受体拮抗剂是以单一剂型存在。
10．权利要求6的方法，其中所述H1受体拮抗剂和H3受体拮抗剂是以分开的剂量形式给予。
11．权利要求6的方法，其中所述组胺H1受体拮抗剂选自阿司咪唑、阿扎他定、氮司丁、阿伐司丁、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、苯甲嗪、开来巴斯啶、赛庚啶、卡比沙明、去羰基乙氧基氯雷他定、多巴拉敏、苯海拉明、西替立嗪、乘晕宁、二甲茚啶、艾巴斯啶、亦必纳斯啶、efletirizine、fexofenadine、安泰乐、酮替芬、氯雷他定、左卡巴司丁、mizolastine、美喹他嗪、米安舍林、诺白拉斯啶、美克洛嗪、norastemizole、匹库马特、甲氧苄二胺、异丙嗪、特非那丁、去敏灵、泰美拉斯、异丁嗪、吡咯吡胺和上述任何两种或多种的混合物。
12．权利要求6的组合物，其中组胺H3受体拮抗剂选自thioperamide、因普米丁、丁咪胺、clobenpropit、impentamine、米吩替丁、S-索罗米丁、R-索罗米丁、SKF-91486、GR-175737、GT-2016、UCL-1199、氯氮平和上述任何两种或多种的混合物。
13．权利要求6的方法，其中所述组胺H1受体包含氯雷他定。
14．权利要求6的方法，其中所述组胺H1受体包含去羰基乙氧基氯雷他定。
15．权利要求6的方法，其中所述组胺H3受体具有至少200纳摩尔的Ki值。
16．权利要求6的方法，其中所述组胺H3受体具有至少100纳摩尔的Ki值。
全文摘要
由使用(a)抗组胺有效量的组胺H
文档编号A61K31/445GK1233179SQ97198713
公开日1999年10月27日 申请日期1997年8月13日 优先权日1996年8月16日
发明者W·克罗伊特纳, J·A·海伊 申请人:先灵公司