专利名称：5-取代苄亚甲基咪唑烷-2,4-二酮类衍生物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于有机化学药物合成技术领域，涉及治疗白血病的化学药物的合成，更具体地说，是一类新的5-取代苄亚甲基咪唑烷_2，4- 二酮类衍生物及其制备方法，以及含有它们的药物组合物和作为药物的用途。
背景技术：
白血病是儿童时期最常见的恶性肿瘤，患儿往往因为大量白细胞包括白血病细胞浸润各组织器官(同时容易出现耐药)，最后多因多器官功能衰竭而死亡。目前研究发现白血病的恶性生物学行为可能与基因突变有关，其中SHP-2酪氨酸磷酸酶激活突变就是其中之一。SHP-2属于蛋白酪氨酸磷酸酶家族中的一员，是含两个SH2结构域的酪氨酸磷酸酶，广泛表达于各组织、细胞的胞浆蛋白，不仅在受体或胞浆酪氨酸蛋白激酶介导的信号途径中起促进作用，还具有磷酸酶非依赖性接头蛋白功能。研究发现SHP-2参与多种细胞因子和生长因子介导的信号转导通路，如Ras-Raf-MAPK、JAK-STAT、PI3K/Akt及NF κ B等多种信号途径的传递，尤其对造血细胞的发育和功能起重要的正调控作用，是第一个被定义为癌基因的酪氨酸磷酸酶。SHP-2已经成为研制白血病药物的靶酶。虽然SHP-2作为治疗白血病的潜在靶点已引起极大关注，但是报道的SHP-2抑制剂却屈指可数。这些抑制剂都是酪氨酸磷酸酯模拟物，如NSC-87877等。我们利用计算机辅助设计先进手段，设计、合成了咪唑烷_2，4- 二酮类化合物，并且测定了对SHP-2的抑制活性和对白血病细胞系Κ562的抑制活性。本模型是典型的抗白血病药物筛选模型(参见潘红宁，梁中琴，贾艳丽，李君。姜黄素对白血病Κ562细胞增殖抑制作用的研究。中成药，2010，32 (2)，202-205。李鹏，尹雅玲，李嘉，李尚志。仙鹤草酚对 Κ562白血病细胞的抑制作用。安徽农业科学，2011,39 (22)，13417-13418。)，能够保证筛选结果的准确有效性。目前未见以咪唑烷-2，4- 二酮为母核的SHP-2抑制剂的报道。该类抑制剂具有很好的创新性。

发明内容
本发明的一个目的是提供了 5-取代苄亚甲基咪唑烷_2，4- 二酮类衍生物及其药学上可接受的盐。本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法。本发明的再一个目的是提供含有通式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗肿瘤方面的应用。现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求1所述通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为取代苄基但不包括2-氯苄基、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、Cr4烷基或-C“环烷基、CH2-R4，其中R4为芳杂环；R2为氢原子、取代苄基但不包括2-氯苄基、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、烷基或-C“环烷基、CH2-R4，其中R4为芳杂环；R3为氢原子、取代苄基但不包括2-氯苄基、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、烷基或-C“环烷基、CH2-R4，其中R4为芳杂环。
3.权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐其中，R1为取代苄基但不包括2-氯苄基、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、Crs烷基或环己基、CH2-R4，其中R4为芳杂环；R2为氢原子、取代苄基但不包括2-氯苄基、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、Cf3烷基或环己基、CH2-R4，其中R4为芳杂环；R3为氢原子、取代苄基但不包括2-氯苄基、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、Cf3烷基或环己基、CH2-R4，其中R4为芳杂环。
4.权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐所代表的化合物如下 I-I :5-(对氯苄氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-2 :1-对氯苄基-5-(4-(对氯苄氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-3 :1，3-二 (对氯苄基)-5-(对氯苄氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-4 :5-(苯丙氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-5 :1-苯丙基-5-(4-(苯丙氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-6 :1，3-二 (苯丙基)-5-(苯丙氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-7 :5-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-8 :1-苯乙酮基-5-(4-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-9 :1，3-二(苯乙酮基)-5- -(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-10 :5-(吡啶甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4-二酮I-Il :1-吡啶甲基-5-(吡啶甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-12 :1，3-二 (吡啶甲基)-5-(吡啶甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-13 :5-(4-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-14 1-乙氧羰基甲基-5-(4-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4- 二酮1-15 :1，3-二(乙氧羰基甲基)-544-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-1-16 :5-(3-(对氯苄氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-17 :1-对氯苄基-5-(3-(对氯苄氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-18 :1，3-二 (对氯苄基)-5-(3-(对氯苄氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-19 5- (3-(苯丙氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4- 二酮 1-20 :1-苯丙基-5-(3-(苯丙氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-21 :1，3-二(苯丙基)-5-(3-(苯丙氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-22 :5-(3-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-23 :1-苯乙酮基-5-(3-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-24 :1，3-二(苯乙酮基)-5-(3-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-25 :5-(3-(吡啶甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-26 :1-吡啶甲基-5-(3-(吡啶甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-27 :1，3-二 (吡啶甲基)-5-(3-(吡啶甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-28 :5-(3-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-29 1-乙氧羰基甲基-5-(3-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4- 二酮 1-30 :1，3-二(乙氧羰基甲基)-5-(3-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-1-31 :5-(对氯苄氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-32 :1-对氯苄基-5-(2-(对氯苄氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-33 :1，3-二 (对氯苄基)-5-(对氯苄氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-34 5- (2-(苯丙氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4- 二酮 1-35 :1-苯丙基-5-(2-(苯丙氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-36 :1，3-二 (苯丙基)-5-(苯丙氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-37 :5-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-38 :1-苯乙酮基-5-(2-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-39 :1，3-二(苯乙酮基)-5- -(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-40 :5-(吡啶甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-41 :1-吡啶甲基-5-(吡啶甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-42 :1，3-二 (吡啶甲基)-5-(吡啶甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-43 :5-(2-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4-二酮 1-44 1-乙氧羰基甲基-5-(2-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4- 二酮 1-45 :1，3-二(乙氧羰基甲基)-542-(乙氧羰基甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-
5.权利要求1所述通式I化合物，其中所述的药学上可接受的盐系指通式I化合物与酸成盐，包括无机酸和有机酸；与碱成盐，碱为碱金属的氢氧化物。
6.权利要求1所述通式I化合物或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于以羟基苯甲醛和咪唑烷_2，4-二酮为起始原料，在哌啶催化条件下，加热反应制备得5-羟基苄亚甲基咪唑烷-2，4-二酮，然后在丙酮溶剂中，以碳酸钾作为缚酸剂，和各种氯化物反应，制备得通式I化合物。
7.—种药物组合物，它包含作为活性成分的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
8.权利要求1所述的通式I化合物在制备用于治疗白血病的药物方面的应用。
全文摘要
本发明同时公开了具有通式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3的定义同说明书的定义。本发明同时也公开了包含作为活性成分Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的药物组合物，特别是作为治疗白血病的药物方面的用途。
文档编号A61K31/4439GK102432544SQ20111036476
公开日2012年5月2日 申请日期2011年11月17日 优先权日2011年11月17日
发明者刘巍, 王润玲, 程先超 申请人:天津医科大学