专利名称：一种泰妙菌素碱油膏及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种泰妙菌素的原料药及其制备，具体的涉及一种泰妙菌素碱油膏及其制备方法，属于制药技术领域。
背景技术：
泰妙菌素是一种双職类(pluromulin)抗生素,它对许多革兰氏阳性菌及支原体(Mycoplasma)有特效,是迄今为止对鸡的败血支原体最有效的抗生素，并在支原体繁殖的呼吸道中保持高浓度，特别是对金黄色葡萄球菌、链球菌、多种霉形体和某些螺旋体具有较强的作用，该药已在全球被广泛地使用。但是目前国内外生产的泰妙类产品，均为延胡索酸泰妙菌素粉末类原料药，生产延胡索酸泰妙菌素粉末的工艺复杂，成本较高，并且延胡索酸泰妙菌素粉末原料药生产工艺已经非常成熟，在产品收率和质量上基本已经达到较高水 平，很难再技术创新提高质量和收率。现今，国内外有多家企业生产延胡索酸泰妙菌素粉末类原料药，没有其他泰妙菌素类药物出现，泰妙菌素市场竞争力大，除此之外，延胡索酸泰妙菌素粉末类原料药制备需要成盐、结晶，工艺繁琐，且现今市场上都是延胡索酸泰妙菌素粉末类原料药，产品单一，不能满足所有客户的要求。所以寻找其他的泰妙产品替代延胡索酸泰妙菌素粉末类原料药成为当务之急。

发明内容
本发明的目的是提供一种新的泰妙菌素原料药——泰妙菌素碱油膏，该产品制备简单、质量稳定，可以作为延胡索酸泰妙菌素粉末原料药的替代品。本发明的另一个目的是提供泰妙菌素碱油膏的制备方法，该方法工艺简单、成本低、所得产品为液体，是延胡索酸泰妙菌素粉末原料药的良好替代品。本发明技术方案如下
一种泰妙菌素碱油膏，其特征是包括以下重量百分比的成分泰妙菌素碱75-85%，没食子酸丙酯O. 8-1. 4%，尼泊金丁酯1. 2-1. 8%，溶剂余量。上述泰妙菌素碱油膏中，优选包括以下重量百分比的成分泰妙菌素碱85%，没食子酸丙酯1. 2%，尼泊金丁酯1. 6%，溶剂余量。上述泰妙菌素碱油膏的制备方法，包括以下步骤
(O取泰妙菌素碱溶液，加水，然后用酸调节PH至3. 0-5. 0，静置分层后分出水相用于下一步，有机相回收溶剂回用；
(2)向水相中加入酮，然后用碱调节pH至12.0-13.0，静置分层后取酮相，即为纯化的泰妙菌素碱溶液；
(3)将纯化的泰妙菌素碱溶液升温至7(T8(TC，进行真空浓缩，得浓缩液；
(4)将浓缩后的泰妙菌素碱溶液降至1(T20°C，加入没食子酸丙酯和尼泊金丁酯，搅拌至没食子酸丙酯和尼泊金丁酯完全溶解；(5)将泰妙菌素碱溶液继续降温至(T5°C并保温2 3h，即得泰妙菌素碱油膏。上述步骤(I)中，泰妙菌素碱溶液中泰妙菌素碱的含量为15_25wt%，溶液中的溶剂为丙酮或四甲基二戊酮。上述步骤(I)中，水相和有机相的体积比为O. 9-1. 5:1，优选体积比为1:1。上述步骤(2)中，酮的加入量为水相的O. 9-1. 5倍(体积倍)，优选酮的加入体积与水相体积相同。上述步骤(2)中，所述酮为四甲基二戊酮或丙酮。上述步骤(I)中，所述酸为盐酸、硫酸或硝酸；所用酸的目的是调节体系pH，酸的浓度没有要求，但为了简化工艺和降低成本，优选浓度高的酸；步骤(2)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，所用碱的目的也是调节体系pH，一般 在生产中使用浓度为40wt%的氢氧化钠溶液。上述步骤(3)中，真空浓缩时，所得浓缩液体积为原纯化的泰妙菌素碱溶液体积的20-30%ο上述步骤(3)中，真空浓缩时，真空度为-O. 09 -O. 07MPa。上述步骤(4)中，泰妙菌素碱溶液按照8 1(TC /h的速度降至10-20°C ;步骤(5)中，泰妙菌素碱溶液按照3-5 °C /h的速度降至0-5 °C。本发明提供了一种液体类泰妙菌素碱油膏，为泰妙菌素原料药提供了一种新的选择，本发明油膏制备工艺简单，与延胡索酸泰妙菌素粉末原药的制备方法相比省掉了成盐、结晶、干燥、粉碎等步骤，大大提高了工作效率，降低了劳动强度，降低了生产成本，产品添加专门的辅料之后，安全性和有效性得到了很好的保证，更适合工业化大生产。
具体实施例方式下面通过具体实施例对本发明进行进一步的解释，下述说明并不对本发明保护范围进行限制。本发明所用的泰妙菌素碱溶液(简称泰妙碱溶液，下同)是截短侧耳素合成延胡索酸泰妙菌素粉末原料的中间产物，是由截短侧耳素在酮相中先与甲苯磺酰氯进行反应，然后再与四丁基溴化铵和二乙胺基乙硫醇反应所得。在泰妙菌素碱溶液中，泰妙菌素的含量一般为15wt%-25wt%,溶液的溶剂为酮,所用酮一般为丙酮或四甲基二戊酮。下述实施例中，泰妙碱溶液中的溶剂为四甲基二戊酮。实施例1
取泰妙菌素碱溶液2L，泰妙碱含量21. 5%，加入2L水，搅拌加入98%浓硫酸调节pH到3. 0，静置分层2h后，水相收集共计2. 1L，酮相回收溶媒；
向2.1L水相中加入2.1L四甲基二戊酮，然后加入40被％的NaOH溶液调节pH为12.0，静置分层2h后，共分出酮相2. 2L ；
开启真空旋转蒸发设备，将泰妙菌素碱溶液升温至70°C，进行浓缩蒸发，真空度-O. 07 -O. 09MPa,蒸发掉1. 7L，剩余溶液为O. 5L ；
泰妙菌素碱溶液按照f 10°C /h的速度进行降温操作，当温度降至20°C时，加入没食子酸丙酯3. 5g和尼泊金丁酯5. 2g,搅拌Ih ；
继续按3-5°C /h的速度进行降温至0°C，0°C保温2 3h后，取样送检；检测结果泰妙碱含量为82% ;没食子酸丙酯含量0. 8% ;尼泊金丁酯含量1. 2% ;所得产品为浅黄色液体，放置两年时间产品质量稳定，无变浑浊或析晶现象出现。根据检测结果，计算本发明提取收率为82%*0. 5L/21. 5%*2L=95. 3%。实施例2
取泰妙菌素碱溶液4L，含量19%，加入4L水，搅拌加入85%的磷酸调节pH到4. 0，静置分层2h后，水相收集共计4. 3L，酮相回收溶媒；
向4. 3L水相中加入4. 3L四甲 基二戊酮，然后加入40%Na0H溶液调节pH为12. 5，静置分层2h后,共分出酮相4. 5L ；
开启真空旋转蒸发设备，将泰妙菌素碱溶液升温至75 °C，进行浓缩蒸发，真空度-O. 07 -O. 09MPa,蒸发掉3. 6L，剩余溶液为O. 9L ；
泰妙菌素碱溶液按照f 10°C /h的速度进行降温操作，当温度降至15°C时，加入没食子酸丙酯8. 4g和尼泊金丁酯11. 4g,搅拌Ih ；
继续按3-5°C /h的速度进行降温至0°C，0°C保温2 3h后，取样送检；
检测结果泰妙碱含量为83% ;没食子酸丙酯量1. 1% ;尼泊金丁酯含量1. 5% ;所得产品为浅黄色液体，放置两年时间产品质量稳定，无变浑浊或析晶现象出现。根据检测结果，计算本发明提取收率为83%*0. 9L/19%*4L=98. 3%。实施例3
取泰妙菌素碱溶液2L，泰妙碱含量24%，加入3L水，搅拌加入40%盐酸调节pH到5. 0，静置分层2h后，水相收集共计3. 2L，酮相回收溶媒；
向3. 2L水相中加入4. 8L四甲基二戊酮，然后加入30wt%的KOH溶液调节pH为13. 0，静置分层2h后，共分出酮相5. OL ；
开启真空旋转蒸发设备，将泰妙菌素碱溶液升温至70°C，进行浓缩蒸发，真空度-O. 07 -O. 09MPa,蒸发掉4. 4L，剩余溶液为O. 6L ；
泰妙菌素碱溶液按照f 10°C /h的速度进行降温操作，当温度降至10°C时，加入没食子酸丙酯6. 7g和尼泊金丁酯8. 6g,搅拌Ih ；
继续按3-5°C /h的速度进行降温至0°C，0°C保温2 3h后，取样送检；
检测结果泰妙碱含量为76% ;没食子酸丙酯含量1. 4% ;尼泊金丁酯含量1. 8% ;所得产品为浅黄色液体，放置两年时间产品质量稳定，无变浑浊或析晶现象出现。根据检测结果，计算本发明提取收率为76%*0. 6L/24%*2L=95%。实施例4
取泰妙菌素碱溶液3L，泰妙碱含量18%，加入3. 5L水，搅拌加入98%硫酸，调节pH到3. 5，静置分层2h后，水相收集共计3. 8L，酮相回收溶媒；
向3. 8L水相中加入4. 2L四甲基二戊酮，然后加入30wt%的KOH溶液调节pH为12. 4，静置分层2h后，共分出酮相4. 4L ；
开启真空旋转蒸发设备，将泰妙菌素碱溶液升温至75 °C，进行浓缩蒸发，真空度-O. 07 -O. 09MPa,蒸发掉3. 9L，剩余溶液为O. 5L ；
泰妙菌素碱溶液按照f 10°C /h的速度进行降温操作，当温度降至15°C时，加入没食子酸丙酯6. 5g和尼泊金丁酯8. 6g,搅拌Ih ；
继续按3-5°C /h的速度进行降温至0°C，0°C保温2 3h后，取样送检；检测结果泰妙碱含量为85% ;没食子酸丙酯含量1. 2% ;尼泊金丁酯含量1. 6% ;所得产品为浅黄色液体，放置两年时间产品质量稳定，无变浑浊或析晶现象出现。 根据检测结果，计算本发明提取收率为85%*0. 6L/18%*3L=94. 4%。
权利要求
1.一种泰妙菌素碱油膏，其特征是包括以下重量百分比的成分泰妙菌素碱75-85%，没食子酸丙酯O. 8-1. 4%，尼泊金丁酯1. 2-1. 8%，溶剂余量。
2.根据权利要求1所述的泰妙菌素碱油膏，其特征是包括以下重量百分比的成分 泰妙菌素碱85%，没食子酸丙酯1. 2%，尼泊金丁酯1. 6%，溶剂余量。
3.一种泰妙菌素碱油膏的制备方法，其特征是包括以下步骤 (1)取泰妙菌素碱溶液，加水，然后用酸调节PH至3.0-5. 0，静置分层后分出水相用于下一步，有机相回收溶剂回用； (2)向水相中加入酮，然后用碱调节pH至12.0-13. O,静置分层后取酮相，即为纯化的泰妙菌素碱溶液； (3)将纯化的泰妙菌素碱溶液升温至7(T80°C，进行真空浓缩，得浓缩液； (4)将浓缩后的泰妙菌素碱溶液降至1(T20°C，加入没食子酸丙酯和尼泊金丁酯，搅拌至没食子酸丙酯和尼泊金丁酯完全溶解； (5)将泰妙菌素碱溶液继续降温至(T5°C并保温2 3h，即得泰妙菌素碱油膏。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是步骤(I)中，泰妙菌素碱溶液中泰妙菌素碱的含量为15_25wt%,溶液中的溶剂为丙酮或四甲基二戊酮。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是步骤(I)中，水相和有机相的体积比为O.9-1. 5:1 ;步骤(2)中，酮的加入量为水相的O. 9-1. 5体积倍。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是步骤(I)中，水相和有机相的体积比为1:1 ;步骤(2)中，酮的加入量与水相的体积相同。
7.根据权利要求3、5或6所述的制备方法，其特征是步骤(2)中，所述酮为四甲基二戊酮或丙酮。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是步骤(I)中，所述酸为盐酸、硫酸或硝酸；步骤(2)中,所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是步骤(3)中，真空浓缩时，所得浓缩液体积为原纯化的泰妙菌素碱溶液体积的20-30% ;步骤(4)中，泰妙菌素碱溶液按照8 10°C /h的速度降至10_20°C ;步骤(5)中，泰妙菌素碱溶液按照3-5°C /h的速度降至0-5°C。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征是真空浓缩时，真空度为-O. 09 -O. 07MPa。
全文摘要
本发明公开了一种泰妙菌素碱油膏及其制备方法，油膏包括以下重量百分比的成分泰妙菌素碱75-85%，没食子酸丙酯0.8-1.4%，尼泊金丁酯1.2-1.8%，溶剂余量。本发明提供了一种液体类泰妙菌素碱油膏，为泰妙菌素原料药提供了一种新的选择，本发明油膏制备工艺简单，与延胡索酸泰妙菌素粉末原药的制备方法相比省掉了成盐、结晶、干燥、粉碎等步骤，大大提高了工作效率，降低了劳动强度，降低了生产成本，产品添加专门的辅料之后，安全性和有效性得到了很好的保证，更适合工业化大生产。
文档编号A61K9/06GK103006545SQ20121058239
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月28日 优先权日2012年12月28日
发明者张宗鹏, 王振华, 杜敏辉, 郭文营, 张巨平, 张翠芬, 景巍, 李玉清 申请人:山东胜利生物工程有限公司