专利名称：：含有二甲双胍和格列本脲的分散片及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有盐酸二甲双胍和格列本脲的药物组合物，是关于一种二甲双胍格列本脲复方制剂的口服固体制剂的改进技术。
背景技术：
：当今在全球范围内，随着人们生活水平的不断提高，饮食结构的改变，劳动强度的改善，应激状态的增多，世界糖尿病的发病率正以惊人的速度增长。据国际权威糖尿病流行病学专家预测，到2010年全球糖尿病患者将增加至2.39亿，2025年将达到3亿，其中90%以上都是2型糖尿病。我国的情况也不例外，据最近的流行病学调査显示，我国的糖尿病发病率已由15年前的0.67%上升到近年来的3.21%，且每年以0.1%的速度迅速增加，其中II型糖尿病患者占总数的95%以上。可见，糖尿病作为一种严重的非传染性慢性疾病，已成为世界各国关注的重大公共卫生问题，故研究和开发安全有效的抗糖尿病药物已成为当务之急。目前，对于糖尿病的治疗，除饮食控制和运动治疗外，主要是药物治疗。临床上常见的治疗糖尿病的药物有①磺酰脲类如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮等；②双胍类如盐酸二甲双胍和苯乙双胍；③a-糖苷酶抑制剂如拜糖平、伏格列波糖等；④苯甲酸衍生物如那格列奈与瑞格列奈等；⑤噻唑垸二酮类如罗格列酮、吡格列酮等；及⑥胰岛素等。据英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)表明，患者被诊断为2型糖尿病时，p细胞功能下降了50%，胰岛素敏感性也只是正常的50%。由于单一降糖药只能纠正其中一点，因此初始阶段给予单一药物并非理想方案。为使患者血糖控制在理想水平，更好的办法是早期即采用磺脲类/双胍类混合治疗，这样既可刺激胰岛素分泌又能降低胰岛素抵抗。目前，临床上常见的该类制剂主要是由格列本脲与盐酸二甲双胍组成的复方口服固体制剂。其常见的剂型为片剂和胶囊剂，规格为500mg/5mg，500mg/2.5mg，250mg/1.25mg，250mg/2.5mg。口服固体药物的溶出速度在一定程度上能反映药物的吸收利用情况。格列本脲在水中不溶，故其溶出过程是其吸收到体内的限速步骤，降低格列本脲颗粒的粒径可提高其溶出速率和溶出度，使格列本脲能快速吸收，并能提高其生物利用度。在已公开的专利技术中，因考虑到格列本脲的颗粒太小会导致进入血液的浓度增高从而导致低血糖，故对其格列本脲的粒度进行了限定至多10^的颗粒小于2pm，至多10%大于60nm;优选的限度范围为至多10X的颗粒小于3pm，至多10M大于4(^m;这种限度的格列本脲可通过过筛和空气喷射磨得到。
发明内容本发明的目的在于提供一种服用方便、吸收快、生物利用度高的二甲双胍格列本脲复方口服分散片制剂。格列本脲不溶于水，本发明采用超细粉技术、固体分散技术对格列本脲原料进行处理，增加格列本脲颗粒的比表面积，提高其溶出速率和溶出度；并通过优化辅料组方縮短制剂的崩解时间，以提高其格列本脲和二甲双胍溶出速率，从而提高格列本脲和二甲双胍的吸收速率和生物利用度。公开技术的二甲双胍格列本脲复方制剂与单独使用格列本脲片和盐酸二甲双胍片的药代动力学参数相近。口服单方盐酸二甲双胍后，血药浓度达峰时间为服药后2.4士0.8小时；口服单方格列本脲后，血药浓度达峰时间为3.2士0.6小时，在肝脏内代谢，主要代谢产物是4一反一羟基衍生物，代谢产物几乎无降糖活性。用于以前已服用过其它降糖药的病人，推荐开始剂量为1日2次，l次2.5mg/500mg或l日2次，l次5mg/1000mg，与饭同服。对于单用磺脲类或盐酸二甲双胍已不能很好控制血糖的病人，推荐开始剂量为1日2次，l次2.5mg/500mg或l曰2次，l次4片5mg/1000mg，最大日剂量不超过10mg/2000mg。鉴于普通复方制剂中格列本脲的达峰时间迟于二甲双胍的达峰时间，本发明中采用超细粉技术和固体分散体技术将格列本脲的颗粒粒径进一步降低，并縮短制剂的崩解时间，使格列本脲在服用后快速进入血液，达峰时间提前。本发明所制备的分散片的用法是加水分散后口服或将片剂含于口中吮服或吞服，于就餐时服用。由于在用餐后的23小时内患者血液中血糖浓度达到峰值，不易发生低血糖，二甲双胍和格列本脲可在这段时间内达到最高血药浓度，起到降糖的作用；患者的血糖浓度在达峰后至下次进餐前血糖浓度会逐渐降低，当患者体内的血糖浓度降低时，二甲双胍和格列本脲的血药浓度在达峰后也开始降低。因此，本发明旨在使二甲双胍和格列本脲的达峰时间较已公开二甲双胍格列本脲复方制剂提前，在餐后血糖浓度较高的时间范围内使二甲双胍和格列本脲血药浓度达到峰值，在血糖浓度降低的时间范围内二甲双胍和格列本脲的血药浓度逐渐降低，可提高疗效和降低低血糖的危险。本发明将二甲双胍和格列本脲的比值限定在100:1200:1，例如，可制成2.5mg格列本脲和250mg二甲双胍，或1.25mg格列本脲和250mg二甲双胍等规格，根据患者个体的病程和血本发明所述的格列本脲微粉的制备方法为将格列本脲加入适量的十二垸基硫酸钠作分散剂，置于微粉化设备中混合研磨，制得格列本脲细粉的粒径较不加分散剂明显降低。在该制备工艺过程中，加入的十二烷基硫酸钠能减少格列本脲颗粒间的静电作用，阻止球磨过程中格列本脲粒子的聚集。加入方法可以用格列本脲直接与十二烷基硫酸钠混合，也可将十二垸基硫酸钠配制成溶液加入格列本脲原料中，混合均匀后烘干制得混合物料。十二垸基硫酸钠用量为0.21.0%，最佳用量为0.6%，可使格列本脲微粉的粒径最小，制得的格列本脲微粉粒径范围为l10nm，90%以上的粒子分布表l十二烷基硫酸钠的用量与格列本脲粒径<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>本发明所述的格列本脲固体分散体的制备方法为:先将格列本脲溶于乙醇中，再加入聚乙二醇4000，聚乙二醇4000和格列本脲的比例为1:18:l的比例混匀，旋转蒸发，干燥，粉碎，得到格列本脲的固体分散体粉末，考察制剂的溶出度，均较格列本脲普通制剂显著提高。其中，聚乙二醇4000和格列本脲的最佳用量比为4:1。本发明所述的二甲双胍格列本脲分散片是由盐酸二甲双胍、格列本脲超细粉或格列本脲固体分散体、崩解剂羧甲基淀粉钠、干燥粘合剂微晶纤维素、润滑剂硬脂酸镁及黏合剂聚乙烯吡咯垸酮等组分组成的。其组分含量，以重量百分数计为50.070.0wtM的盐酸二甲双胍，0.250.7wtX的格列本脲，4.013.0wtX的羧甲基淀粉钠，18.025.0wt%的微晶纤维素，0.11.0wt^的硬脂酸镁，5.010.0wt^的聚乙烯吡咯烷酮，0.51.0wt^的十二烷基硫酸钠。本发明以羧甲基淀粉钠和微晶纤维素为崩解剂。选用的羧甲基淀粉钠其置换度通常为0.30.5左右，溶胀度为5ml/g,如市售商品Primojel、Explotab或DST等均可使用。选用的微晶纤维素是由吡喃环D-葡萄糖构成的直链多糖，其聚合度为200，溶胀度为3.4ml/g，如市售商品Avicel、PH-lOl、PH-102、PH103等均可使用。微晶纤维素具有良好的流动性和崩解作用，遇水可迅速崩解形成均匀的粘性混悬液，具有崩解剂、混悬剂和填充剂的作用。选用的聚乙烯吡咯烷酮的分子量为2500040000，如PVPK25或PVPK3o等市售商品均可使用。聚乙烯吡咯烷酮为无定形高分子聚合物，熔点较高、对热稳定(15(TC变色)，易溶于水和多种有机溶剂，亲水性强，使用这种粘合剂可使片剂崩解加快，有利于药物的溶出。表面活性剂十二烷基硫酸钠，具有分散和增溶作用，可促进药物的溶出。由于本发明中二甲双胍的量比较大，考虑到患者服药的顺应性，尽可能减少辅料用量从而减小片重，二甲双胍的粉体学特性是影响颗粒和片剂物理质量的主要因素。二甲双胍在片剂中比例过大导致制备的颗粒硬度不好，较松散，细粉多，不利于工业化规模生产；调整黏合剂用量，但随着黏合剂用量的增加，虽然颗粒的硬度逐渐增大，片剂崩解的时间逐渐延长。为解决此工艺问题，将崩解剂羧甲基淀粉钠是分两部分加入，一部分是加在崩解颗粒之中，称内加；另一份则在压片时加入，包含在崩解颗粒之外，分布于这些微粒之间，称外加。调整羧甲基淀粉钠用量为4.013.0wtX，片剂即能在3min内崩解分散均匀，最佳用量为8%;内加与外加羧甲基淀粉钠的比值为13，优选相对比例为2:1。调整黏合剂聚乙烯吡咯烷酮K30的浓度为5.010.0wt^、微晶纤维素用量为18.025.0wt^时制备的颗粒硬度较好，分散均匀性符合分散片的质量要求；黏合剂聚乙烯吡咯烷酮K3o的最佳用量为7.5X，微晶纤维素的最佳用量为22%。本发明分散片的制备方法是湿法制粒，即首先将盐酸二甲双胍、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁等分别过100目筛；将聚乙烯吡唂烷酮溶于水，配制成2530%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液，再加入十二烷基硫酸钠，令其浓度为13%，制成两者的混合溶液，保存备用；接着将格列本脲超细粉或固体分散体粉依次与羧甲基淀粉钠(内加)，微晶纤维素，盐酸二甲双胍以等量递加法混匀，再加入一定量的聚乙烯吡咯烷酮和十二垸基硫酸钠的混合水溶液，制成软材；用20目筛以湿法制粒，在6(TC烘干，再用20目筛整粒；再加入比例量的硬脂酸镁和剩余的羧甲基淀粉钠(外加)混合均匀，压片制得本发明所述的二甲双胍格列本脲分散片。本发明的一个重要特点是制片前，制得格列本脲超细粉或固体分散体粉末，增加格列本脲颗粒的比表面积，提高其溶出速率和溶出度。格列本脲超细粉制备的关键技术是加入0.21.0%的十二垸基硫酸钠作分散剂，置于微粉化设备中混合研磨，最佳用量为0.6%;格列本脲固体分散体的制备的关键技术是聚乙二醇4000和格列本脲的比例为1:18:l的比例，最佳用量比为4:1。本发明的另一个重要特点是提高了片剂的崩解速度，使本发明较公开技术二甲双胍格列本脲复方制剂中二甲双胍的溶出速率提高。为此，崩解剂羧甲基淀粉钠是分两部分加入的，一部分内加，另一部分外加，内加与外加羧甲基淀粉钠的比值为l:13:1，优选相对比例为2:1。如此制成的二甲双胍格列本脲分散片，服用后，片剂很快崩解成颗粒，接着这些颗粒再迅速地二次崩解为细小的微粒；并由于崩解颗粒中表面活性剂十二烷基硫酸钠的增溶作用，提高了主药的溶出速度。为比较二甲双胍格列本脲分散片与普通片的溶出度，本发明分别做了三批分散片样品和普通片的溶出度曲线，由测定结果可知，三批样品溶出度均一性良好，批内个体差异小，批间重现性良好，三批分散片的溶出速度均较市售普通片加快，试验数据见表2、表3。表2二甲双胍格列本脲分散片与普通片中盐酸二甲双胍溶出曲线对比<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表3二甲双胍格列本脲分散片与普通片中格列本脲溶出曲线对比<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>从表2和表3可知，本发明制备的样品与上市的单方制剂在45min内总溶出量差别不显著，但本发明所制备样品在510min的溶出速率显著高于上市制剂，提示本发明制备分散片中的二甲双胍和格列本脲可快速进入血液系统，较已公开二甲双胍格列本脲复方制剂中的二甲双胍和格列本脲达峰时间提前，使二甲双胍和格列本脲在餐后血糖浓度较高的时间范围内血药浓度达峰，在血糖浓度降低的时间范围内二甲双胍和格列本脲的血药浓度降低，可提高疗效和降低低血糖的危险。具体实施例方式下面再以实施例方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节，但并不是旨在限定本发明的保护范围。实施例11格列本脲超细粉的制备将格列本脲加入十二烷基硫酸钠粉末(十二垸基硫酸钠与格列本脲的重量比为0.6%)混匀，置于微粉设备中，研磨，90%以上的粒子分布在23nm。处方盐酸二甲双胍格列本脲微超细粉羧甲基淀粉钠(内加)羧甲基淀粉钠(外加)微晶纤维素PHIOI硬脂酸镁30X聚维酮K3o水溶液3%十二烷基硫酸钠水溶液将格列本脲微超细粉在显微镜下观察，250g2,5g15g15g95g3.0g102ml102ml制成1000片分散片制备方法盐酸二甲双胍、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过100目筛配制30W聚乙烯吡咯烷酮K3o水溶液，加入十二烷基硫酸钠使之成3%的水溶液，作为黏合剂，备用；分别称取格列本脲微超细粉2.5g，盐酸二甲双胍250g，羧甲基淀粉钠两份各15g，微晶纤维素PHIOI95g，硬脂酸镁3.0g，将格列本脲超细粉依次与羧甲基淀粉钠(内加)、微晶纤维素PH1Ol和盐酸二甲双胍用等量递加法混合均匀，加入黏合剂制软材，20目筛制粒，6(TC干燥，20目筛整粒，加入羧甲基淀粉钠(外加)和硬脂酸镁混合均匀，调节片重和压力，压片，即得。制得的分散片崩解时限为138秒，脆碎度为0.60%，符合中国药典2005年版二部关于分散片的质量要求；45分钟盐酸二甲双胍的溶出度为99.2%，格列本脲的为97.6%;格列本脲的含量均匀度A+1.8S为11.35;盐酸二甲双胍的含量为99.7%，格列本脲的含量为99.4%。将本发明样品进行影响因素试验，结果见表4。表4二甲双胍〗塔列本月尿分散片影响因素试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>'注杂质A:4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)-乙基)-苯磺酰胺；杂质B:4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)-乙基)-苯磺酰氨基-甲酸乙酯。试验结果表明本发明制备的样品在光照(4500LX土500LX)、高温(60'C)、高湿(RH92.5%)的条件下放置10天，仅高湿条件下，片剂吸潮变松，表明其对高湿不稳定，需防潮；其他各项质量指标与O天比较均无明显变化。实施例2格列本脲超细粉的制备将十二垸基硫酸钠作(与格列本脲的重量比为0.6%)溶于水中制成水溶液，加入格列本脲，搅拌均匀，4(TC干燥，置于球磨机中研磨，将格列本脲微超细粉在显微镜下观察，卯％以上的粒子分布在23nm。处方盐酸二甲双胍500g格列本脲超细粉5g羧甲基淀粉钠(内加)'25.9g羧甲基淀粉钠(外加)17.3g微晶纤维素PH102215.9g硬脂酸镁4.3g30%聚维酮K3o水溶液288ml3%十二烷基硫酸钠水溶液288ml制成IOOO片分散片制备方法盐酸二甲双胍、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过100目筛；配制30^聚乙烯吡咯烷酮K3o水溶液，加入十二烷基硫酸钠使之成3%的水溶液，作为黏合剂，备用；分别称取格列本脲超细粉5.03g，盐酸二甲双胍500g，羧甲基淀粉钠两份，分别为25.9g(内加)、17.3g(外加)，微晶纤维素PH102215.9g，硬脂酸镁4.3g;将格列本脲微粉化物依次与羧甲基淀粉钠(内加)、微晶纤维素PH102和盐酸二甲双胍用等量递加法混合均匀，加入黏合剂制软材，20目筛制粒，6(TC干燥，20目筛整粒，加入羧甲基淀粉钠(外加)和硬脂酸镁混合均匀，调节片重和压力，压片，即得。制得的分散片崩解时限为160秒，脆碎度为0.71%，符合中国药典2005年版二部关于分散片的质量要求；45分钟盐酸二甲双胍的溶出度为99.9%，格列本脲的为96.3%;格列本脲的含量均匀度A+1.8S为12.05;盐酸二甲双胍的含量为99.9%，格列本脲的含量为99.6%。实施例3格列本脲固体分散体的制备-先将格列本脲溶于乙醇中，再加入聚乙二醇4000，聚乙二醇4000和格列本脲的比例为4:l的比例混匀，旋转蒸发，干燥，粉碎，得到格列本脲的固体分散体粉末。处方:盐酸二甲双胍格列本脲固体分散体粉末羧甲基淀粉钠(内加)羧甲基淀粉钠(外加)微晶纤维素PH102硬脂酸镁25X聚维酮K3o水溶液2.5%十二烷基硫酸钠水溶液，g6.25g(含格列本脲1.25g)29.5g10.0g".5g2.4g94.8ml94.8ml制成IOOO片分散片制备方法盐酸二甲双胍、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过100目筛；配制25^聚乙烯吡咯烷酮K3o水溶液，加入十二烷基硫酸钠使之成2.5%的水溶液，作为黏合剂，备用；分别称取格列本脲固体分散体粉末6.25§，盐酸二甲双胍250g，羧甲基淀粉钠两份，各为29.5g(内加)、10.0g(外加)，微晶纤维素PH10271.5g，硬脂酸镁2.4g,将格列本脲固体分散体依次与羧甲基淀粉钠(内加)、微晶纤维素PH102和盐酸二甲双胍用等量递加法混合均匀，加入黏合剂制软材，20目筛制粒，6(TC干燥，20目筛整粒，加入羧甲基淀粉钠(外加)和硬脂酸镁混合均匀，调节片重和压力，压片，即得。制得的分散片崩解时限为156秒，脆碎度为0.70%，符合中国药典2005年版二部关于分散片的质量要求；45分钟盐酸二甲双胍的溶出度为99.0%，格列本脲的为95.7%;格列本脲的含量均匀度A+1.8S为11.58;盐酸二甲双胍的含量为99.7%，格列本脲的含量为98.8%。附表l各实施例组分含i<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>本发明将三批供试品按塑料瓶装包装，放入40士2'C，相对湿度75%±5%的恒温恒湿箱中进行加速试验6个月，取样测定；将三批供试品按塑料瓶装包装，在温度25'Ci2'C，相对湿度60%±10%的条件下放置，进行长期试验，定期考察各项指标，结果见附表2。附表2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>*注杂质A:4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)-乙基)-苯磺酰胺；杂质B:4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)-乙基)-苯磺酰氨基-甲酸乙酯。试验结果表明本发明制备的样品在加速试验和长期试验研究中，其外观性状、溶出度、有关物质、分散均匀性和含量，各项考察指标与O月比较，均无明显变化，说明本发明制备的样品的质量稳定可靠。权利要求1、含有二甲双胍和格列本脲的分散片，由盐酸二甲双胍、格列本脲超细粉或格列本脲固体分散体、崩解剂羧甲基淀粉钠、填充剂微晶纤维素、润滑剂硬脂酸镁及黏合剂聚乙烯吡咯烷酮等组分组成，其组分含量以重量百分数计为50.0～70.0wt％的盐酸二甲双胍，0.25～0.7wt％的格列本脲，4.0～13.0wt％的羧甲基淀粉钠，18.0～25.0wt％的微晶纤维素，0.1～1.0wt％的硬脂酸镁，5.0～10.0wt％的聚乙烯吡咯烷酮，0.5～1.0wt％的十二烷基硫酸钠。2、依照权利要求l所述的分散片，其特征在于制片前制得格列本脲超细粉或固体分散体粉末，提高其溶出速率和溶出度。格列本脲超细粉制备的关键技术是加入0.21.0%的十二垸基硫酸钠作分散剂，置于微粉化设备中混合研磨，制得的格列本脲超细粉粒径范围为1lO)am;十二垸基硫酸钠最佳用量为0.6%，制得的格列本脲超细粉90%以上的粒子分布在13pm。格列本脲固体分散体的制备的关键技术是聚乙二醇4000和格列本脲的比例为1:18:l的比例，最佳用量比为4:1。3、依照权利要求l所述分散片的配制方法，其特征在于包括以下主要配制步骤(1)制备格列本脲超细粉或固体分散体粉末将格列本脲加入十二垸基硫酸钠混匀，置于微粉设备中研磨，制得粒径范围为l10^im的格列本脲超细粉；或将格列本脲溶于乙醇中，再加入聚乙二醇4000，聚乙二醇4000和格列本脲的比例为1:18:l的比例混匀，旋转蒸发，干燥，粉碎，得到格列本脲的固体分散体粉末。(2)制备颗粒a)将盐酸二甲双胍、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过100目筛；b)配制30X聚乙烯吡咯烷酮K3。水溶液，加入十二烷基硫酸钠使之成3%的水溶液，作为黏合剂，备用；c)将格列本脲超细粉或固体分散体粉末依次与羧甲基淀粉钠(内加)、微晶纤维素和盐酸二甲双胍用等量递加法混合均匀，加入黏合剂制软材，20目筛制粒，6(TC干燥，20目筛整粒。(3)制备分散片将硬脂酸镁和外加量的羧甲基淀粉钠与干燥的颗粒混合均匀，调节片重和压力，压片制成本发明的分散片。4、依照权利要求1或3所述的分散片，其特征在于羧甲基淀粉钠分别在制备颗粒和分散片时分两部分加入，内加与外加羧甲基淀粉钠的比值为l:13:1，优选相对比例为2:1。5、依照权利要求1或3所述的分散片，其特征在二甲双胍和格列本脲的比值为100:1200:全文摘要本发明涉及含有二甲双胍和格列本脲的分散片，在制片前先制得格列本脲超细粉或固体分散体粉末，提高格列本脲的溶出速率。该分散片能快速崩解，二甲双胍和格列本脲的溶出速度均较二甲双胍和格列本脲的普通制剂明显加快。文档编号A61K31/64GK101167731SQ20071011319公开日2008年4月30日申请日期2007年10月22日优先权日2007年10月22日发明者林海平申请人:林海平