专利名称：二氮杂二环中枢神经系统活性剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列的N-取代的二氮杂二环化合物、采用这些化合物选择性控制哺乳动物神经递质释放的方法，以及包含所述化合物的药用组合物。
背景技术：
选择性控制化学突触传递的化合物能用于治疗与突触传递功能失常有关的疾病。 这种应用缘于对突触前或突触后化学传递的控制。对突触化学传递的控制又为调节突触膜兴奋性的直接结果。膜兴奋性的突触前控制是活性化合物对神经末梢中存在的细胞器和酶直接作用的结果，所述细胞器和酶用于合成、储存和释放神经递质以及主动再摄取过程。膜兴奋性的突触后控制是活性化合物对神经递质作用敏感的胞质细胞器影响的结果。对化学突触传递有关过程的解释有助于更全面地说明本发明的潜在应用。(化学突触传递的更全面说明参考Hoffman等，“神经传递自主及躯体运动神经系统”，Goodmanand Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第 9 版，J. G. Hardman,L. E. Limbird, P. B. Molinoff, R. ff. Ruddon和k. Goodman Gilman,主编，Pergamon Press, NewYock, (1996)，pp.105—139)。一般化学突触传递起始于使突触连接的跨膜电位去极化而超过阈值的刺激，所述阈值以上刺激能诱发神经轴突全或无动作电位。动作电位传导至神经末端，离子流激活带动转移过程，导致神经递质分泌而“传递”至突触后细胞。这些从中枢和外周神经系统中接受神经递质形式信息的细胞被称之为“可兴奋细胞”。可兴奋细胞为例如神经细胞、平滑肌细胞、心肌细胞和腺体。根据特定神经递质突触后电位的性质以及其它神经递质存在的程度，神经递质对可兴奋细胞的作用可引起兴奋性或抑制性突触后电位(分别为EPSP或IPSP)。特定的神经递质是产生兴奋作用还是抑制作用主要取决于突触后膜(即可兴奋细胞)打开的离子通道。EPSP—般由膜的局部去极化作用而产生，缘于对阳离子(特别是Na+和K+)通透性增加，而IPSP是由膜兴奋性稳定和超极化而引起，缘于对主要小离子(包括K+和CD通透性增加。例如，神经递质乙酰胆碱通过打开对Na+和K+的通透性通道而在骨骼肌汇合处兴奋。在其它突触中，如心脏细胞，乙酰胆碱可具有抑制作用，主要原因是K+传导性增加。本发明化合物的生物作用是对乙酰胆碱受体特定亚型的调节结果。因此，重要的是要弄清两种受体亚型之间的差别。这两种不同的乙酰胆碱受体亚家族被称为烟碱性乙酰胆碱受体和毒蕈碱性乙酰胆碱受体。(见前面引用的书Goodman and Gilman, ThePharmacological Basis of Therapeutics)。这些受体亚型的作用通过两种完全不同类别的第二信使系统介导。当烟碱性乙酰胆碱受体被激活时，其作用是特定细胞外离子(如Na+、K+和Ca++)通过神经元膜的流量增力口。相反，毒蕈碱性乙酰胆碱受体激活导致含有复合分子(如G-蛋白和磷酸肌醇酯)的细胞内系统变化。因此，烟碱性乙酰胆碱受体激活的生物作用不同于毒蕈碱性乙酰胆碱受体激活的生物作用。相似地，抑制烟碱性乙酰胆碱受体还产生其它生物作用，其也与毒蕈碱性乙酰胆碱受体抑制产生的生物作用不同。如上所述，影响化学突触传递的药物化合物涉及的两个主要位置是突触前膜和突触后膜。涉及突触前位置的药物作用可通过突触前受体介导，所述受体对相同分泌结构释放的神经递质起反应(即通过自身受体)；或者可通过对另一类神经递质起反应的突触前受体介导(即通过异位受体)。涉及突触后膜位置的药物作用模拟内源性神经递质作用，或抑制内源性神经递质与突触后受体的相互作用。调节突触后膜兴奋性的药物典型实例为神经肌肉阻断剂，其与骨骼肌上的烟碱性乙酰胆碱-门控通道受体作用，例如，竞争(稳定)剂，如箭毒，或者去极化剂，如琥珀酰胆碱。 在中枢神经系统(CNS)中，突触后细胞可具有作用于它的许多神经递质。这使得很难了解控制给定细胞所需的化学突触传递的准确净平衡。尽管如此，通过设计选择性仅影响一种突触前-受体或突触后-受体的化合物，可调节所有其它输入的净平衡。显然，对CNS紊乱中化学突触传递了解越多，越容易设计出治疗所述疾病的药物。了解特定神经递质在CNS中如何作用可帮助预测可用某些CNS活性药物治疗的疾病。例如，广泛认为多巴胺是人和动物中枢神经系统的重要神经递质。Roth和Elsworth在“Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamine Neurons，，，PsychopharmacoloRy The Fourth Generation of ProRress, F. E. Bloom and D. J. Kuofer 主编，Raven Press,NY, 1995, pp 227-243中综述了多巴胺多方面的药理作用。帕金森氏病患者主要丧失黑质纹状体途径含多巴胺的神经元，结果导致运动控制明显丧失。已发现用多巴胺模拟物替代多巴胺缺乏的治疗策略以及给予可调节多巴胺释放和其它神经递质的药物具有治疗效果(前面弓I用的书 “Parkinson Disease，，，PsychopharmacoIory The Fourth Generation ofProgress, pp 1479-1484)0目前正在寻找新的选择性神经递质控制剂，希望找出一或多种能用于严重但尚未能有效控制的疾病状态或表现模型的化合物。例如，痴呆症，如见于阿耳茨海默氏病或帕金森氏病的痴呆，仍然基本上不能治愈。慢性酒精中毒和尼古丁戒断症状涉及中枢神经系统多个方面的问题，行为疾病注意力缺陷障碍(ADD)同样如此。治疗这些疾病及相关疾病的专一药剂目前很少或不存在。有关具有神经元烟碱受体选择性胆碱能配体作用的化合物作为CNS-活性剂的可能应用(即控制化学突触传递)的更全面的讨论，可见美国专利5，472，958，该专利公开内容结合到本发明中作为参考。现有的乙酰胆碱激动剂在治疗上述病症上是不理想的。例如，上述化合物药动学较差(如槟榔碱和烟碱)、效用差且缺乏选择性(如烟碱)、CNS渗透性差(如氨甲酰胆碱)或口服生物利用度低(如烟碱)。另外，其它药物具有许多不需要的中枢激动作用，包括低体温、运动降低(hypo I ο como t i on)、震颤和外周副作用，包括瞳孔缩小、流泪、排便和心动过速(Benowitz 等，Nicotine Psychopharmacology, S. ffonnacott, M. A. H. Russell,&I.P.Stolerman 主编，Oxford University Press, Oxford,1990, pp.112-157 ；和M. Davidson,等，Current Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini 和 R. Becker,ed. ；Taylor & Francis New York, 1988 ；pp 333-336)。Williams等报道应用胆碱能通道调节剂治疗帕金森氏病和阿耳茨海默氏病(M. Williams 等，“Beyond the Tobacco Debate Dissecting Out the TherapeuticPotential of Nicotine，，，Exp. Opin. Invest. Drugs 5, pp. 1035-1045 (1996))。Salin-Pascual等报道用烟碱贴剂治疗对非吸烟抑郁症患者的短期改善。R. J. Salin-Pascual 等“Antidepressant Effect of Fransdermal Nicotine Patchesin Non-Smoking Patients with Major Depression”，J. Clin.Psychiatry, v.57pp.387-389(1996)。WO 94/08922介绍了增强认知功能的吡啶醚化合物。美国专利申请08/474，537和08/485，537介绍某些取代吡啶醚化合物以及也作用于烟碱性乙酰胆碱受体以刺激或抑制神经递质释放的其他化合物。W096/31475介绍某些3-取代吡啶衍生物，据称它们作为乙酰胆碱受体调节剂可用于各种疾病。尽管某些上述参考文献提及其中所述化合物或类似物对控制疼痛的潜在应用，但是本申请人发现，下面所示的式I化合物具有惊人的 、意想不到的 镇痛作用。此外，胆碱能通道调节剂可用于治疗疼痛。一直以来寻找更强、更有效的疼痛控制剂或镇痛剂是医学领域主要研究目的。众多医学疾病和病症产生疼痛，疼痛为疾病或病症的部分。缓解疼痛是缓解或治疗整个疾病或病症的主要方面。疼痛及其可能的缓解还与各个患者的精神状态和身体状况有关。一种疼痛缓解剂或者一类疼痛缓解剂可能对特定患者或者患者群无效，使得需要寻找为有效镇痛剂的其它化合物或药物。阿片类和非阿片类药物是两类主要的镇痛剂(Day, A.和Urban, L.，Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.，36 :253-280,1996)。阿片类，例如吗啡，作用于大脑的阿片样物质受体，阻止大脑和脊髓疼痛信号传递(Cherney，N. I.，Drug, 51 :713_737，1996)。阿片类如吗啡存在滥用和成瘾倾向。非阿片类如非留体抗炎药物(NSAID)通常但不是唯一地阻断产生前列腺素，以防止促进疼痛信号传递大脑的神经末梢敏化(Dray等，Trends in Pharmacol. Sci. , 15 190-197,1994 ；Carty, T. J.和 Marfat, A. , “C0X_2Inhibitors. Potential for reducingNSAID side-efects in treating inflammatory diseases，，，Emerging Drugs Prospectfor Improved Medicines, (ff. C. Bowman, J. D. Fitzgerald 和 J. B. Taylor,主编)，AsheyPublications Ltd. , London, Chap. 19.，pp. 391411)。大多数的常用非处方药物(OTC)NSAID也常常伴有至少一种副作用或其它副作用，例如胃溃疡或胃痛。例如，还知道NSAID如阿斯匹林引起胃和十二指肠刺激和溃瘍。已经证实，主要治疗适应症非镇痛的某些化合物有效控制某些类型的疼痛。它们属于镇痛辅助剂，包括三环抗抑郁药物(TCA)和某些抗痉挛剂如加巴喷丁(Williams等，J. Med. Chem. (1999)，42，1481-1500)。上述药物的确切机制不完全清楚，但是将其愈来愈多用于治疗疼痛，尤其是用于治疗创伤、辐射或疾病引起的神经损伤性疼痛。本发明化合物是新的，可用于治疗疼痛，也可用于治疗上述疾病和医学病症。本发明化合物也可用于与阿片类如吗啡、非甾体抗炎药物如阿斯匹林、三环抗抑郁药物或抗惊厥药如加巴喷丁或普加巴林联合用药，用于治疗本文所述疾病和医学病症。

发明内容
本发明公开N-取代的二氮杂二环化合物、使用这些化合物选择性控制哺乳动物中神经递质释放的方法、控制哺乳动物疼痛的方法以及含有这些化合物的药用组合物。更详细地讲，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐以及药物前体
I I
I其中A 选自共价键、CH2、CH2CH2 和 CH2CH2CH2 ；B选自CH2和CH2CH2,前提是当A为CH2CH2CH2时，则B为CH2 ； Y选自共价键、CH2和CH2CH2 ；Z选自共价键、CH2和CH2CH2,前提是当Y为CH2CH2时，则Z为共价键，再一前提是当Z为CH2CH2时，则Y为共价键；R1 选自
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3 R# ,^ R4 , I W R* , N R4 ρ
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I φ；R3选自氧、焼基和齒素；R4选自氧、焼氧基、焼基、氣基、齒素和硝基；R5选自氢I、链稀基、焼氧基、焼氧基焼氧基、焼氧基焼基、焼氧基擬基、焼氧基擬基焼基、焼基、焼基擬基、焼基擬基氧基、焼硫基、链块基、M基、M基焼基、M基擬基、M基羰基烷基、氨基磺酰基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、齒代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、巯基烷基、硝基、5-四唑基、-NR6SO2R7. -C(NR6)NR7R8、-CH2C (NR6) NR7R8、-C (NOR6) R7、-C (NCN) R6、-C (NNR6R7) R8、-S (O) 20R6 和-S (O) 2R6 ；R6. R7和R8独立选自氢和烷基；以及R9选自氢^、焼氧基擬基、焼基、氣基、氣基焼基、氣基擬基焼基、节氧基擬基、氛基焼基、二氢-3-吡啶基羰基、羟基、羟烷基和苯氧基羰基。
具体实施例方式在本发明的一个实施方案中，公开了式I化合物，其中R1选自
权利要求
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐及药物前体
2.权利要求I的化合物，其中 R1选自
3.权利要求I的化合物，它为式II化合物或其药学上可接受的盐及药物前体
4.权利要求3的化合物，其中Y为共价键，Z为CH2。
5.权利要求3的化合物，其中Y为共价键，Z为CH2,并且R1为
6.权利要求5的化合物，它选自(顺式)-6- (3-吡啶基)-3，6- 二氮杂二环[3. 2. O]庚烷；(顺式)_6_ (6-氯-3-卩比唳基)-3,6- 二氮杂二环[3. 2. O]庚烧；(IR，5S) -6- (3-吡啶基)-3，6- 二氮杂二环[3. 2. O]庚烷；(IR，5S) -6- (5-溴-3-吡啶基)-3，6- 二氮杂二环[3. 2. O]庚烷；(1S，5R) -6- (6-氯-3-吡啶基)-3，6- 二氮杂二环[3. 2. O]庚烷；(1S,5R) -6-(3-吡啶基)_3，6-二氮杂二环[3. 2. O]庚烷；(IR，5S) -6- (6-氯-3-吡啶基)-3，6- 二氮杂二环[3. 2. O]庚烷；(1S，5R) -6- (5-乙炔基-3-吡啶基)-3,6- 二氮杂二环[3. 2. O]庚烷；(1S,5R) -6-(5-乙烯基-3-吡啶基)_3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；5-[(lS，5R)-3，6-二氮杂二环[3. 2. O]庚 _6_ 基]烟酰腈；(_)(顺式)_6_ (5-溴-3-卩比唳基)-3,6- 二氮杂二环[3. 2. O]庚烧；(顺式)_6_ (5-溴-3-卩比唳基)-3,6- 二氮杂二环[3. 2. O]庚烧；(lS，5R)-6-(6-溴-5-乙烯基-3-吡啶基)_3，6-二氮杂二环[3. 2. O]庚烷；2-溴-5-[(IR，5S)-3，6-二氮杂二环[3. 2. O]庚-6 基]烟酰腈；(IR，5S) -6- (5-乙炔基-3-吡啶基)-3,6- 二氮杂二环[3. 2. O]庚烷；(IR，5S) -6- (5,6- 二氯-3-吡啶基)_3，6- 二氮杂二环[3. 2. O]庚烷；(lS，5R)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)_3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(顺式)-6- (5,6- 二氯-3-吡啶基)-3，6- 二氮杂二环[3. 2. O]庚烷；(IR，5S) -6- (5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6- 二氮杂二环[3. 2. O]庚烷；(1S,5R) -6-(5-甲氧基-3-吡啶基)_3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷；(顺式)_6_ (6-溴-5-甲氧基-3-卩比唳基)-3,6- 二氮杂二环[3. 2. O]庚烧；(IR，5S) -6- (6-氯-5-甲基-3-吡啶基)_3，6- 二氮杂二环[3. 2. O]庚烷；(IS, 5R) -6- (6-氯-5-甲基-3-吡啶基)_3，6- 二氮杂二环[3. 2. O]庚烷； (顺式)_6_ (6-氯-5-甲基-3-卩比唳基)-3,6- 二氮杂二环[3. 2. O]庚烧； (IR，5S) -6- (6-溴-5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6- 二氮杂二环[3. 2. O]庚烷； (lS，5R)-6-(6-溴-5-甲氧基-3-吡啶基)_3，6-二氮杂二环[3. 2. O]庚烷； (顺式)-6- (5-叠氮基-3-吡啶基)-3，6- 二氮杂二环[3. 2. O]庚烷； (IR，5S) -6- (5-叠氮基-3-吡啶基)-3，6- 二氮杂二环[3. 2. O]庚烷； (IR，5S) -6- (5-叠氮基-3-吡啶基)-3，6- 二氮杂二环[3. 2. O]庚烷。
7.权利要求5的化合物，它为5-[(IR，5S)-3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚_6_基]烟酰月青。
8.权利要求3的化合物，其中Y为CH2,Z为共价键。
9.权利要求3的化合物，其中Y为CH2,Z为共价键，并且 R1为
10.权利要求9的化合物，它选自 (IR，5R) -6- (6-氯-3-吡啶基)-2，6- 二氮杂二环[3. 2. O]庚烷； (IR，5R) -6- (3-吡啶基)-2，6- 二氮杂二环[3. 2. O]庚烷。
11.权利要求3的化合物，其中Y为CH2CH2,Z为共价键。
12.权利要求3的化合物，其中Y为CH2,Z为CH2。
13.权利要求3的化合物，其中Y为共价键，Z为CH2CH2。
14.权利要求3的化合物，其中Y为共价键，Z为CH2CH2,并且R1为
15.权利要求14的化合物，它选自 (顺式)-8- (3-吡啶基)-3，8- 二氮杂二环[4. 2. O]辛烷； (顺式)_8_ (6-氯-3-卩比唳基)-3,8- 二氮杂二环[4. 2. O]羊烧； (1S，6R)-(顺式)-8- (6-氯-3-吡啶基)-3，8- 二氮杂二环[4. 2. O]辛烷； (_)(顺式)_8_ (6-氯-3-卩比唳基)-3,8- 二氮杂二环[4. 2. O]羊烧； 5-[(IR，6S)-3，8-二氮杂二环[4. 2. O]辛 _8_ 基]烟酰腈； (lS，6R)-5-[3，8-二氮杂二环[4. 2. O]辛 _8_ 基]烟酰腈； (1S,6R) -8-(5-甲氧基-3-吡啶基)_3，8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷； (顺式)_8_ (5-甲氧基-3-批唳基)-3,8- 二氮杂二环[4. 2. O]羊烧； (IR，6S) -8- (5-甲氧基-3-吡啶基)-3，8- 二氮杂二环[4. 2. O]辛烷； (顺式)_8_ (6-氯-5-甲基-3-批唳基)-3,8- 二氮杂二环[4. 2. O]羊烧；(IS, 6R) -8- (6-氯-5-甲基-3-吡啶基)_3，8- 二氮杂二环[4. 2. O]辛烷； (IR，6S) -8- (6-氯-5-甲基-3-吡啶基)_3，8- 二氮杂二环[4. 2. O]辛烷； (1S，6R) -8- (3-吡啶基)-3，8- 二氮杂二环[4. 2. O]辛烷； (IR，6S) -8- (3-吡啶基)-3，8- 二氮杂二环[4. 2. O]辛烷； (顺式)-8- (5,6- 二氯-3-吡啶基)-3，8- 二氮杂二环[4. 2. O]辛烷； (lS，6R)-8-(5，6-二氯-3-吡啶基)_3，8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷； (IR，6S) -8- (5,6- 二氯-3-吡啶基)_3，8- 二氮杂二环[4. 2. O]辛烷。
16.权利要求I的化合物，它为式III化合物或其药学上可接受的盐及药物前体
17.权利要求16的化合物，其中Y为共价键，Z为共价键。
18.权利要求16的化合物，其中Y为共价键，Z为共价键，并且R1为
19.权利要求18的化合物，它为(IR，5R)-2-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.0]庚烧。
20.权利要求16的化合物，其中Y为CH2,Z为共价键。
21.权利要求16的化合物，其中Y为共价键，Z为CH2。
22.权利要求16的化合物，其中Y为共价键，Z为CH2,并且R1为
23.权利要求22的化合物，它选自 (顺式)-1-(6-氯-3-吡啶基)八氢吡咯并[3，4-b]吡咯； (顺式)-1_ (6-氯-3-吡啶基)-5-甲基八氢吡咯并[3，4-b]吡咯； (3&1 ，6&1 )-1-(6-氯-3-吡啶基)八氢吡咯并[3，4-b]吡咯； (3&1 ，6&1 )-1-(3-吡啶基)八氢吡咯并[3，4-b]吡咯； (3aS，6aS)-l-(6-氯-3-吡啶基)八氢吡咯并[3，4_b]吡咯； (3&5，6&5)-1-(3-吡啶基)八氢吡咯并[3，4-b]吡咯； 5-((3aR，6aR)_六氢吡咯并[3，4_b]吡咯_1(2Η)_基)烟酰腈； (3&5，6&5)-1-(5-羟基-3-吡啶基)八氢吡咯并[3，4-b]吡咯； 5-((3aS，6aS)_六氢吡咯并[3，4_b]吡咯_1(2Η)_基)烟酰腈。
24.权利要求16的化合物，其中Y为CH2CH2,Z为共价键。
25.权利要求16的化合物，其中Y为CH2,Z为CH2。
26.权利要求16的化合物，其中Y为共价键，Z为CH2CH2。
27.权利要求I的化合物，它为式IV化合物或其药学上可接受的盐及药物前体
28.权利要求27的化合物，其中Y为共价键，Z为共价键。
29.权利要求27的化合物，其中Y为共价键，Z为共价键，并且R1为
30.权利要求29的化合物，它选自(顺式)-3- (3-吡啶基)-3，6- 二氮杂二环[3. 2. O]庚烷；(顺式)_3_ (6-氯-3-卩比唳基)-3,6- 二氮杂二环[3. 2. O]庚烧；5-[(IR，5R)-3，6-二氮杂二环[3. 2. O]庚 _3_ 基]烟酰腈；(IR，5R) -3- (6-氯-3-吡啶基)-3，6- 二氮杂二环[3. 2. O]庚烷。
31.权利要求27的化合物，其中Y为CH2,Z为共价键。
32.权利要求27的化合物，其中Y为CH2,Z为共价键，并且R1为
33.权利要求32的化合物，它选自(顺式)-5-(6-氯-3-吡啶基)八氢吡咯并[3，4-b]吡咯；(3&16&1 )-5-(6-氯-3-吡啶基)八氢吡咯并[3，4-b]吡咯；(3aS，6aS)-5-(6-氯-3-吡啶基)八氢吡咯并[3，4_b]吡咯；(3&1 ，6&10-5-(5，6-二氯-3-吡啶基)八氢吡咯并[3，4_b]吡咯；(3&5，6&5)-5-(5，6-二氯-3-吡啶基)八氢吡咯并[3，4_b]吡咯；(3aS, 6aS)-5-(6-氣-5-甲基-3-卩比唳基)八氧卩比略并[3,4_b]卩比略；(3aR, 6aR) _5_ (6_氣_5_甲基-3-卩比唳基)八氧卩比略并[3,4_b]卩比略；(3&16&1 )-5-(3-吡啶基)八氢吡咯并[3，4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(5-甲氧基_3_吡啶基)八氢吡咯并[3，4_b]吡咯；(3&5，6&5)-5-(3-吡啶基)八氢吡咯并[3，4-b]吡咯；(3aS，6aS)-5_(5-溴_3_吡啶基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aS，6aS)-5-(5-甲氧基_3_吡啶基)八氢吡咯并[3，4_b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(5-乙炔基_3_吡啶基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5_(5-溴_3_吡啶基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；5-((3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4_b]吡咯-5(1H)-基)烟酰腈；(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-甲氧基_3_吡啶基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；5-((3aR，6aR)_六氢吡咯并[3,4-b]吡咯_5 (IH)-基)-2-溴烟酰腈；(3aR，6aR)-5-(5-乙烯基_3_吡啶基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(5-甲基_3_吡啶基)八氢吡咯并[3，4_b]吡咯；(3aR, 6aR)-5-(6-溴-5-氯-3-卩比唳基)八氢卩比咯并[3,4_b]卩比咯；(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-甲基_3_吡啶基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(5-乙基_3_吡啶基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；[5-((3aR，6aR)_六氢吡咯并[3，4_b]吡咯_5 (IH)-基)-2-溴-3-吡啶基]甲醇；(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-乙烯基-3-吡啶基)八氢吡咯并[3,4-b]吡咯；[5-((3aR，6aR)_六氢吡咯并[3,4-b]吡咯_5 (IH)-基)-2-溴-3-吡啶基]乙腈；(3aR，6aR)-5-[6-溴-5-(甲氧基甲基)_3_吡啶基]八氢吡咯并[3，4_b]吡咯。
34.权利要求27的化合物，其中Y为共价键，Z为CH2。
35.权利要求27的化合物，其中Y为共价键，Z为CH2,并且R1为
36.权利要求35的化合物，它选自(顺式)-2-(3-吡啶基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯；(顺式)-2_甲基-5-(3-吡啶基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯；(顺式)-2-(6-氯-3-卩比唳基)八氢卩比咯并[3,4-c]卩比咯；(顺式)-2-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基八氢吡咯并[3，4-c]吡咯；(顺式)-2-(3-喹啉基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯；(顺式)-2-(5-羟基-3-吡啶基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯；(顺式)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯；(顺式)-2-(5-乙氧基-3-卩比唳基)八氢卩比咯并[3,4-c]卩比咯；(顺式)-2-(5-丙氧基-3-批唳基)八氢批咯并[3,4-c]批咯；(顺式)-2-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯；(顺式)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯；(顺式)_2_[5_(2, 2, 2-二氟乙氧基)-3-卩比唳基]八氢卩比咯并[3,4-c]卩比咯。
37.权利要求27的化合物，其中Y为CH2CH2,Z为共价键。
38.权利要求27的化合物，其中Y为CH2CH2,Z为共价键，并且R1为
39.权利要求38的化合物，它选自(顺式)-6-(6-氯-3-卩比卩定基)八氢-IH-卩比咯并[3，4_b]卩比唳；(顺式)_6_(3_卩比卩定基)八氢-IH-卩比咯并[3,4-b]卩比唳。
40.权利要求27的化合物，其中Y为CH2,Z为CH2。
41.权利要求I的化合物，它为式V化合物或其药学上可接受的盐及药物前体
42.权利要求41的化合物，其中Y为共价键，Z为共价键。
43.权利要求41的化合物，其中Y为CH2,Z为共价键。
44.权利要求41的化合物，其中Y为共价键，Z为CH2。
45.权利要求41的化合物，其中Y为CH2CH2,Z为共价键。
46.权利要求41的化合物，其中Y为CH2,Z为CH2。
47.权利要求41的化合物，其中Y为共价键，Z为CH2CH2。
48.权利要求I的化合物，它为式VI化合物或其药学上可接受的盐及药物前体
49.权利要求48的化合物，其中Y为共价键，Z为共价键。
50.权利要求48的化合物，其中Y为CH2,Z为共价键。
51.权利要求48的化合物，其中Y为共价键，Z为CH2。
52.权利要求48的化合物，其中Y为CH2CH2,Z为共价键。
53.权利要求48的化合物，其中Y为CH2,Z为CH2。
54.权利要求48的化合物，其中Y为共价键，Z为CH2CH2。
55.权利要求I的化合物，它为式VII化合物或其药学上可接受的盐及药物前体
56.权利要求55的化合物，其中Y为共价键，Z为共价键。
57.权利要求55的化合物，其中Y为共价键，Z为共价键，并且R1为
58.权利要求57的化合物，它选自(顺式)-3- (3-吡啶基)-3，8- 二氮杂二环[4. 2. O]辛烷；(顺式)-3- (6-氯-3-卩比唳基)-3,8- 二氮杂二环[4. 2. O]羊烧； (IR，6S) -3- (6-氯-3-吡啶基)-3，8- 二氮杂二环[4. 2. O]辛烷； (顺式)_5_[3,8- 二氮杂二环[4.2.0]辛-3-基]烟酰腈。
59.权利要求55的化合物，其中Y为CH2,Z为共价键。
60.权利要求55的化合物，其中Y为共价键，Z为共价键，并且R1为
61.权利要求60的化合物，它为(顺式)-6-(3-吡啶基)八氢-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶。
62.权利要求55的化合物，其中Y为CH2CH2,Z为共价键。
63.权利要求I的化合物，它为式VIII化合物或其药学上可接受的盐及药物前体
64.权利要求63的化合物，其中Y为共价键，Z为共价键。
65.权利要求63的化合物，其中Y为CH2,Z为共价键。
66.权利要求63的化合物，其中Y为共价键，Z为CH2。
67.权利要求I的化合物，它为式IX化合物或其药学上可接受的盐及药物前体
68.权利要求67的化合物，其中Y为共价键，Z为共价键。
69.权利要求67的化合物，其中Y为CH2,Z为共价键。
70.权利要求67的化合物，其中Y为共价键，Z为CH2。
71.—种药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求I的化合物和药学上可接受的载体。
72.一种选择性控制哺乳动物神经递质释放的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求I化合物。
73.一种治疗疾病的方法，其中所述疾病通过控制需要这种治疗的宿主哺乳动物的神经递质释放而获得改善，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求I化合物。
74.权利要求73的方法，其中所述疾病选自阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、注意力不集中性多动症、抑郁症、戒烟综合征、Tourette氏综合征以及精神分裂症。
75.权利要求73的方法，其中所述病症为疼痛。
76.一种治疗哺乳动物疼痛的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求I化合物和非留体消炎药及药学上可接受的载体。
77.一种治疗哺乳动物疼痛的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求I的化合物和阿片样物质及药学上可接受的载体。
78.一种治疗哺乳动物疼痛的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求I化合物和三环抗抑郁药及药学上可接受的载体。
79.一种治疗哺乳动物疼痛的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求I化合物和抗惊厥剂及药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及二氮杂二环中枢神经系统活性剂、下式(I)化合物、其药用组合物以及所述组合物用于控制哺乳动物突触传递的用途(烟碱性乙酰胆碱受体配体)。
文档编号A61K31/4545GK102863441SQ20121035091
公开日2013年1月9日 申请日期2001年4月27日 优先权日2000年4月27日
发明者M·R·施林普夫, K·R·蒂特杰, R·B·图彭斯, 纪建国, A·巴沙, W·H·布涅尔莱, J·F·达南, J·M·佩斯, K·B·西普皮 申请人:雅培制药有限公司