专利名称：一种具有协同抗肿瘤作用的金纳米药物载体的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种金纳米材料药物载体，尤其涉及一种双化学官能团修饰的金纳米材料药物载体，以及该体系在X光照射下的协同抗癌作用。
背景技术：
除了手术切除，化疗和放疗是主要的癌症治疗手段。但是无论化疗还是放疗都不是特异性地针对肿瘤细胞进行治疗，不能避免对正常细胞和组织的损伤，都会由于系列毒副作用而受到应用限制。因此，人们急需一种能专门针对癌细胞的细胞毒性药物和一种能把有害辐射限制在肿瘤细胞的方法，然而小分子化合物在上述领域难以实现突破。与之对比的是，纳米技术为人们提供了完成上述目标的可能，如可以将多种功能分子附着在同一纳米材料表面来形成多功能纳米材料，这些功能分子包含但并不局限在靶向性分子来使纳米材料更多地聚集于肿瘤部位，荧光分子来示踪纳米材料及对治疗效果进行跟踪，高分子聚合物来增加纳米材料的水溶性及增加生物相似性。同时可以将抗肿瘤药物附靶向性纳米材料表面，通过结合纳米材料的靶向性及药物的抗肿瘤活性来达到更好的抗癌效果。其中金纳米材料已经有多年的研究历史。相对于其它种类的纳米材料，金纳米材料的优势在于易于合成；其粒径和水溶性均可以通过控制反应物比例及反应条件来进行控制；金纳米材料的表面修饰可以通过利用巯基与金形成金硫键来进行调控。更为重要的是金纳米材料由于其细胞毒性低、生物相容性高的特点而被广泛应用于生物体系中。金纳米材料的另外一个突出特点是可以增强电离辐射，如X-射线对细胞的伤害，破坏细胞的遗传物质，从而达到阻止细胞生长的作用。如果使用靶向于肿瘤细胞的金纳米材料进行实验，X-射线将特异性杀死肿瘤细胞从而达到抗癌效果。另一方面，很多抗肿瘤药物，如顺钼和多柔比星，本身即是放射增敏剂。多柔比星和阿霉素是一种拓扑异构酶II抑制剂结合，能够引起DNA双链断裂来达杀死肿瘤细胞。但检索表明利用双靶向性金纳米材料做为多柔比星的载体，结合X-射线来增强抗肿瘤的效果的文 献及专利还未见报道。

发明内容
针对现有技术的不足，本发明要解决的问题是提供一种具有协同抗肿瘤作用的新型金纳米药物载体；即一种双化学官能团修饰的金纳米材料药物载体，以及该体系在X光照射下的协同抗癌作用。本发明所述具有协同抗肿瘤作用的金纳米药物载体由双官能团靶向性配体和一个用来附载疏水性药物的官能团构成；其特征在于:所述双官能团靶向性配体分别为硫辛酸修饰的叶酸分子和硫辛酸修饰的酪氨酸的取代物，所述用来附载疏水性药物的官能团为硫辛酸修饰的β -环糊精；金纳米药物载体的形貌为球形，粒径分布在3-6nm之间，动态粒径用动态光散射(DLS)法确定其在PBS缓冲液中为16-17nm，金纳米药物载体在水溶液中的表面电势Zeta电位值分布为从-35到_46mV，当其悬浮于含1%血清水溶液中时，Zeta电位值移至_15mV，表明该载体对蛋白的非特异性吸附。其中:上述硫辛酸修饰的酪氨酸的取代物优选甲基2- (3- (4- (5- (I, 2_ 二硫戊环-3-基)戊酰胺基)4-氯苯基)-2-苯酰胺基-丙酰基)-2- (4-羟基苯基)乙酸甲酯。上述具有协同抗肿瘤作用的金纳米药物载体由如下方法制得:I)将配位体-1硫辛酸-β -环糊精、配位体-2硫辛酸-叶酸(TA-FA)分别溶解在高纯水中，将配位体-3硫辛酸-酪氨酸取代物溶解在甲醇中，并使配位体-1:配位体-2:配位体-3的摩尔比为1:1:1 ;将氯金酸(III)三水合物(即四氯金酸三水合物)溶解于高纯水中，其中氯金酸(III)三水合物的用量为配位体-1、配位体-2和配位体-3摩尔量之和；将硼氢化钠溶解于水中，其中硼氢化钠用量为氯金酸(III)三水合物用量的2倍；上述配位体-1、配位体-2和配位体-3结构式如下:
权利要求
1.一种具有协同抗肿瘤作用的金纳米药物载体，所述金纳米药物载体由双官能团靶向性配体和一个用来附载疏水性药物的官能团构成；其特征在于:所述双官能团靶向性配体分别为硫辛酸修饰的叶酸分子和硫辛酸修饰的酪氨酸的取代物，所述用来附载疏水性药物的官能团为硫辛酸修饰的β-环糊精；金纳米药物载体的形貌为球形，粒径分布在3-6nm之间，动态粒径用动态光散射(DLS)法确定其在PBS缓冲液中为16-17nm，金纳米药物载体在水溶液中的表面电势Zeta电位值分布为从-35到_46mV，当其悬浮于含1%血清水溶液中时，Zeta电位值移至-15mV。
2.如权利要求1所述具有协同抗肿瘤作用的金纳米药物载体，其特征在于:所述硫辛酸修饰的酪氨酸的取代物是甲基2- (3- (4- (5- (1，2-二硫戊环-3-基)戊酰胺基)4_氯苯基)-2-苯酰胺基-丙酰基)-2- (4-羟基苯基)乙酸甲酯。
3.如权利要求1所述具有协同抗肿瘤作用的金纳米药物载体，其特征在于:所述金纳米药物载体由如下方法制得: .1)将配位体-1硫辛酸-β-环糊精、配位体-2硫辛酸-叶酸分别溶解在高纯水中，将配位体-3硫辛酸-酪氨酸 取代物溶解在甲醇中，并使配位体-1:配位体-2:配位体-3的摩尔比为1:1:1 ;将氯金酸(III)三水合物(即四氯金酸三水合物)溶解于高纯水中，其中氯金酸(III)三水合物的用量为配位体-1、配位体-2和配位体-3摩尔量之和；将硼氢化钠溶解于水中，其中硼氢化钠用量为氯金酸(III)三水合物用量的2倍； 上述配位体-1、配位体-2和配位体-3结构式如下:
4.如权利要求3所述具有协同抗肿瘤作用的金纳米药物载体，其特征在于:步骤3)所述搅拌时间为4-6小时。
5.权利要求1所述具有协同抗肿瘤作用的金纳米药物载体吸附多柔比星并结合X-射线选择性增强肿瘤细胞毒性的应用。
全文摘要
本发明公开了一种具有协同抗肿瘤作用的金纳米药物载体，是由双官能团靶向性配体和一个用来附载疏水性药物的官能团构成，其中所述双官能团靶向性配体分别为硫辛酸修饰的叶酸分子和硫辛酸修饰的酪氨酸的取代物，所述用来附载疏水性药物的官能团为硫辛酸修饰的β-环糊精。实验证实本发明提供的金纳米载体吸附多柔比星并结合X-射线能选择性增强肿瘤细胞毒性，在靶向细胞中引起更多的DNA损伤，而对非靶点细胞更加安全，是一种潜在的治疗癌症的新方法。
文档编号A61K31/704GK103230596SQ20131012824
公开日2013年8月7日 申请日期2013年4月12日 优先权日2013年4月12日
发明者闫兵, 周宏钰, 张斌 申请人:山东大学