专利名称：一种中药原料及制剂和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种环维黄杨星D药物原料及制剂和用途。
背景技术：
黄杨宁制剂，是以黄杨科植物-小叶黄杨为原料制备得到的制剂，为我国首创的治疗心脑血管疾病新药，其中黄杨宁片已被收入《中国药典》2000版、2005版、2010版，上述药物属于传统中药，传统中药在临床应用中对疾病的治疗具有重要的作用，但传统中药多以复方药材或复方提取物入药，成分复杂，未知的非定量成分占有相当比例，存在杂质较多，疗效物质不清楚，质量不均一、不稳定，进而导致临床疗效不稳定，发生不良反应后难以查找原因等问题，难于适应中药现代化与国际化的要求。环维黄杨星D系从黄杨科植物小叶黄杨及其同属植物中提取得到的活性单体-生物碱，属孕甾烷衍生物，分子式:C26H46N2tlO,药效学研究表明，环维黄杨星D具有明显增强心肌收缩力的作用、具有舒张冠状动脉的作用、具有明显的抗心肌缺血作用、具有抗心律失常作用、具有对脑缺血的保护作用 ；因此，将环维黄杨星D开发成中药新药具有重要意义。文献《环维黄杨星D的药理及毒理研究概况》(南京中医药大学硕士学位论文)，52页-53页公开了环维黄杨星D毒理学的研究，环维黄杨星D给药后具有一定的肾毒性，但该文献并没有针对环维黄杨星D的物质基础进行深入的研究，即环维黄杨星D原料中是环维黄杨星D具有肾毒性还是杂质具有肾毒性，或者是什么杂质具有肾毒性，都未进行深入研究。

发明内容
基于上述原因，申请人通过研究发现，环维黄杨星D原料中环原黄杨碱C(Cycloprotobuxine C)的含量在一定范围内(大于0.5%且小于等于10%),该原料的肾毒性显著降低；药效学试验表明，本发明环维黄杨星D原料具有很好的治疗心绞痛、冠心病、心律失常的作用。本发明通过下述技术方案实现的。—种药物原料,药物原料中包括为环维黄杨星D和环原黄杨碱C,其中环维黄杨星D重量含量为大于等于90.0%且小于100%,环原黄杨碱C重量含量为大于0.5%且小于10%。上述所述药物原料优选为:环维黄杨星D重量含量为大于90.0%且小于95%，环原黄杨碱C重量含量为大于5%且小于10%。上述所述药物原料优选为:环维黄杨星D重量含量为大于95.0 %且小于99.0环原黄杨碱C重量含量为大于1.0%且小于5.0%。上述所述的任一一种药物原料制备成的药物制剂。上述任一项所述的药物原料在制备治疗冠心病、心绞痛药物中的应用。上述任一项所述的药物原料在制备治疗心律失常药物中的应用。
上述所述的药物制剂包括口服制剂和注射制剂。上述所述的药物制剂包括片剂、胶囊剂、水针剂、输液剂或粉针剂。上述所述的水针剂组成为环维黄杨星D原料1-3重量份，三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液适量(调pH = 5-6)；其中粉针剂组成为环维黄杨星D原料1-3重量份，甘露醇40-60重量份，三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液(调pH = 5-6)。注:现有技术中中药有效成分中含量大于等于80%，即称为该物质，比如现有技术中所述的“环维黄杨星D”皆为“环维黄杨星D药物原料，其环维黄杨星D含量大于等于80%，，。药物原料中成分和杂质的检测方法可以按照本发明公开的制备液相色谱法进行检测分析。一、药理试验例对麻醉大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用试验动物:健康SD大鼠，体重240_260g。

试验药物:试验药物I组:环维黄杨星D含量99.9%，其余0.1 %。制备高效液相色谱法:流动相为lOmmol/L甲酸铵:乙腈(8: 92)，用蒸发光散射检测器检测。精密称取约IOmg环维黄杨星D对照品至25mL量瓶中，加5mL三氯甲烷溶解，再用乙腈稀释至刻度，作为环维黄杨星D对照品母液，将该母液用乙腈依次稀释成每ImL约含环维黄杨星D为I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的环维黄杨星D对照品溶液；精密量取环维黄杨星D对照品溶液20 μ L，注入色谱仪，记录保留时间。样品制备:取含有环维黄杨星D药物原料(环维黄杨星D含量为71.9% ),加入流动相，溶解完全，用二醇基键合硅胶制备液相柱，根据保留时间，截取环维黄杨星D色谱峰溶液，浓缩干燥，得到上述试验药物原料(原料中的其余为未知杂质)。试验药物2组:环维黄杨星D含量82.4%，环原黄杨碱C含量17.5 %，其余0.1 %。制备高效液相色谱法:流动相为lOmmol/L甲酸铵:乙腈(8: 92)，用蒸发光散射检测器检测。精密称取约IOmg环维黄杨星D对照品至25mL量瓶中，加5mL三氯甲烷溶解，再用乙腈稀释至刻度，作为环维黄杨星D对照品母液，将该母液用乙腈依次稀释成每ImL约含环维黄杨星D为I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的环维黄杨星D对照品溶液；精密称取约IOmg环原黄杨碱C对照品，置25mL量瓶中，加三氯甲烷溶解并稀释至刻度，作为环原黄杨碱C对照品母液,将该母液用乙腈依次稀释成每ImL约含环原黄杨碱C为1μ g、2y g、5y g、10 μ g和20 μ g的环原黄杨碱C对照品溶液；分别精密量取环维黄杨星D对照品溶液、环原黄杨碱C对照品溶液各20 μ L，注入色谱仪，记录保留时间。样品制备:取含有环维黄杨星D药物原料(环维黄杨星D含量为72.3% ),加入流动相，溶解完全，用二醇基键合硅胶制备液相柱，根据保留时间，截取环维黄杨星D和环原黄杨碱C色谱峰溶液，浓缩干燥，得到上述试验药物原料(原料中的其余为未知杂质)。
试验药物3组:环维黄杨星D含量93.5 %，环原黄杨碱C含量6.3 %，其余0.2 %。
制备高效液相色谱法:流动相为lOmmol/L甲酸铵:乙腈(8: 92)，用蒸发光散射检测器检测。精密称取约IOmg环维黄杨星D对照品至25mL量瓶中，加5mL三氯甲烷溶解，再用乙腈稀释至刻度，作为环维黄杨星D对照品母液，将该母液用乙腈依次稀释成每ImL约含环维黄杨星D为I μ g、2 μ g、5 μ g、10 μ g和20 μ g的环维黄杨星D对照品溶液；精密称取约IOmg环原黄杨碱C对照品，置25mL量瓶中，加三氯甲烷溶解并稀释至刻度，作为环原黄杨碱C对照品母液,将该母液用乙腈依次稀释成每ImL约含环原黄杨碱C为1μ g、2y g、5y g、10 μ g和20 μ g的环原黄杨碱C对照品溶液；分别精密量取环维黄杨星D对照品溶液、环原黄杨碱C对照品溶液各20 μ L，注入色谱仪，记录保留时间。样品制备:取含有环维黄杨星D药物原料(环维黄杨星D含量为82.9% ),加入流动相，溶解完全，用二醇基键合硅胶制备液相柱，根据保留时间，截取环维黄杨星D和环原黄杨碱C色谱峰溶液，浓缩干燥，得到上述试验药物原料(原料中的其余为未知杂质)。注:含量小于90%环维黄杨星D的药物原料，购自成都瑞芬思生物科技有限公司。上述试验药物组原料2g，临用前加入2000ml注射用水，用三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液调节PH值5.5，灭菌后备用。空白对照组，加注射用水，用等体积的三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液，混合完全，备用。试验试剂:20%乌拉坦按；碘酒；试剂盒；1% TTC0
试验仪器:呼吸机；心电图机；眼科镊；全自动生化分析仪；数码相机。试验方法:将大鼠随机分组:空白对照组、试验药物组。置于相同环境预饲养2天，自由饮食。预饲养结束后，进行试验，动物称重，20%乌拉坦按0.6ml/100g腹腔注射，待麻醉满意后，仰卧固定于鼠板上，气管插管，接呼吸机，按10 12ml潮气量，70次/分的频率给予呼气，持续正压呼吸，吸:呼比为1:1。根据呼吸频率及深度调整呼吸参数。随后接心电图机，测正常心电图。剪去胸前手术区毛，碘酒消毒，剪开皮肤、皮下组织、胸前肌肉及筋膜3 4cm，用18#血管钳沿第三肋间钝性分离肋间肌3cm长，打开胸腔及心包膜，记录心电图，撑开3、4肋骨，用左手四指托住大鼠右侧胸腔，助手用眼科镊将胸腺向上推，在左心耳与肺动脉圆锥之间找到结扎标志血管左冠状静脉，在左心耳下方2_处用无创小圆针带6-0丝线穿线,进针深度为I 1.5mm,宽2 3mm,穿线后记录心电图,经尾静脉给药,给药量为0.2mg/kg，给药IOmin后记录心电图，并用一带凹槽的小塑料管垫在结扎部位，两端线头在其上结扎。结扎后即刻记录心电图，以左室前壁呈紫绀或II导联S-T段弓背向上抬高大于0.1mv并持续0.5h以上为结扎成功标志(S-T段无改变者淘汰)。结扎后IOmin再次记录心电图，结扎30min后剪开结扎线，实现再灌注，并记录再灌注即刻心电图，清除胸腔内积血后逐层缝合胸壁，撤呼吸机，动物恢复自主呼吸，气管切口不做处理。再灌即刻、10min、20min、40min、lh、2h、3h分别记录心电图。将心脏在冰箱中冷冻IOmin后，自心尖向心底平行房室沟方向将左室切成相等厚度的5片，放入1% TTC染液中，37°C染色lOmin，未坏死区为暗红色，坏死区呈灰白色。数码相机拍照。将坏死区和非坏死区分别称重，计算坏死区占左心室重量的百分比，即梗死范围。
权利要求
1.一种药物原料，其特征在于药物原料中包括环维黄杨星D和环原黄杨碱C。
2.根据权利要求1所述的一种药物原料，其中环维黄杨星D重量含量大于等于90.0%且小于100%,环原黄杨碱C重量含量大于0.5%且小于10%。
3.根据权利要求1所述的一种药物原料，其中环维黄杨星D重量含量为大于90.0%且小于95%,环原黄杨碱C重量含量为大于5%且小于10%。
4.根据权利要求1所述的一种药物原料，其中环维黄杨星D重量含量为大于95.0%且小于99.0%,环原黄杨碱C重量含量为大于1.0%且小于5.0%。
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种药物原料制备成的药物制剂。
6.根据权利要求1-4任一项所述的药物原料在制备治疗冠心病、心绞痛药物中的应用。
7.根据权利要求1-4任一项所述的药物原料在制备治疗心律失常药物中的应用。
8.根据权利要求5所述一种药物原料制备成的药物制剂，其中药物制剂包括口服制剂和注射制剂。
9.根据权利要求5所述的一种药物原料制备成的药物制剂，其中药物制剂包括片剂、胶囊剂、水针剂、输液剂或粉针剂。
10.根据权利要求8所述的一种药物原料制备成的药物制剂，其中水针剂组成为环维黄杨星D原料1-3重量份，三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液；其中粉针剂组成为环维黄杨星D原料1-3重量份，甘露醇40-60重量份，三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液。
全文摘要
本发明属于中药技术领域，本发明公开了一种中药原料及制剂和用途，其中药物原料包括环维黄杨星D和环原黄杨碱C。通过研究发现，环维黄杨星D原料中环原黄杨碱C的含量在一定范围内，该原料的肾毒性显著降低；药效学试验表明，本发明环维黄杨星D药物原料具有很好的治疗心绞痛、冠心病、心律失常等作用。
文档编号A61P9/10GK103191130SQ20131012153
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月10日 优先权日2013年4月10日
发明者曹捷, 高帆, 周战, 尚磊 申请人:西藏易明西雅生物医药科技有限公司