专利名称：一种氯桂丁胺缓释药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗癫痫病的氯桂丁胺缓释药物组合物及其制备方法。
背景技术：
氯桂丁胺是一种芳香基丙烯酰胺衍生物，是3，4-二氯桂皮酰另丁胺的简略名，其化学名称为(is，1R) - (E) -3- (3,4- 二氯苯基)-N- (1-甲基丙基)_2_丙烯酰胺。该化合物属于一种桂皮酰胺类衍生物。氯桂丁胺具有较强的抗癫痫作用，由于半衰期较短，已经实施了临床研究的氯桂丁胺普通片为IOOmg/片，一日服用三次。普通制剂不仅服用不方便，而且血药浓度起伏很大，有峰谷现象，引起血药浓度升高后快速回落。血药浓度高时，可能产生副作用甚至中毒， 血药浓度低时，可能在治疗浓度以下，以致不能显现疗效。目前没有氯桂丁胺控制释放制剂的公开文献和市售药物。为减少给药次数，降低血药浓度的波动，提高患者的用药依从性，本发明人开发了氯桂丁胺缓释药物组合物。

发明内容
本发明的目的在于提供一种氯桂丁胺的缓释药物组合物，以降低血药浓度“峰谷” 现象。本发明要解决的技术问题是研制一种氯桂丁胺缓释组合物，以降低患者服药后血药浓度的波动，用药后在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的目的，减少用药次数。实验发现在众多的骨架型缓释材料中，骨架型缓释片中骨架材料选用和用量对缓释制剂的释放速度有显著的影响。本发明人通过实验筛选了适宜的辅料，采用制剂技术达到控制释放药物的目的。丙烯酸树脂II号在PH大于6时开始溶解，故将其用作缓释片的骨架可以避免在胃液中的溶解。甲基纤维素、羧甲基纤维素、以及羧丙甲纤维素属于亲水性骨架材料，在胃液中即可溶解。本发明通过丙烯酸树脂II号以及其他辅料的合理配伍，达到了控制氯桂丁胺释放的目的。本发明的技术方案是一种氯桂丁胺缓释组合物，其特征在于含有氯桂丁胺和丙烯酸树脂II号。本发明组合物优选的技术方案是，还含有甲基纤维素、羧甲基纤维素、或羧丙甲纤维素中的一种或两种。本发明组合物优选的技术方案是，氯桂丁胺占处方总量的20% 60%，丙烯酸树脂II号占处方总量的占处方总量的16% 36%。本发明组合物更优选的技术方案是，氯桂丁胺占处方总量的30% 60%。本发明组合物更优选的技术方案是，所含有的甲基纤维素、羧甲基纤维素、或羧丙甲纤维素中的一种或两种占处方总量的占处方10% 20%。
本发明组合物优选的技术方案是，单位剂量的组合物中，以含有氯桂丁胺 150mg 300mg为佳。一日服用1 2次，一次服用1 2片。本发明组合物的制备方法是第一步前处理将原辅料粉碎，过100目筛，备用。第二步粘合剂的配制称取适量聚维酮(K30)溶于50%乙醇中，配制成10%聚维酮(K30) 50%乙醇溶液，备用。第三步制粒称取处方量的氯桂丁胺、丙烯酸树脂II号及其他辅料，混合均勻。加入粘合剂制软材，18目筛制粒。第四步干燥湿颗粒于烘箱中干燥。第五步整粒混合16目筛整粒、硬脂酸镁、微粉硅胶，总混均勻。第六步压片或装胶囊。本发明缓释制剂采用普通的制剂技术制备。本发明的有益效果本发明组合物与普通制剂比较，本发明组合物可以缓慢的释放，从而缓慢的进入体内，血药浓度峰谷波动小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用。又能保持在有效浓度范围之内，以维持疗效。药物毒副作用较低，治疗作用持久，用药次数减少。实施例1氯桂丁胺150g，丙烯酸树脂II号180g，甲基纤维素100g，乳糖60g，聚维酮(K30) 6. Og,硬脂酸镁2. Og,微粉硅胶1. Og,制成1000片.制备步骤第一步前处理将原辅料粉碎，过100目筛，备用。第二步粘合剂的配制称取处方量的聚维酮(K30)溶于50%乙醇中，配制成10% 聚维酮(K30) 50%乙醇溶液，备用。第三步制粒称取处方量的氯桂丁胺、丙烯酸树脂II号、甲基纤维素、乳糖，混合均勻。加入粘合剂制软材，18目筛制粒。第四步干燥湿颗粒于烘箱中干燥。第五步整粒混合16目筛整粒、硬脂酸镁、微粉硅胶，总混均勻。第六步压片。实施例2氯桂丁胺200g，丙烯酸树脂11号55g，羧甲基纤维素35g，乳糖40g，聚维酮(K30) 3. 5g，硬脂酸镁0. Sg,微粉硅胶0. 7g，按实施例1的制备方法制备1000片.实施例3氯桂丁胺200g，丙烯酸树脂II号150g，羧丙甲纤维素75g，乳糖65g，聚维酮(K30)6. 0g，硬脂酸镁2. 0g，微粉硅胶1. 0g，按实施例1的制备方法制成1000片.实施例4氯桂丁胺150g，丙烯酸树脂II号180g，羧甲基纤维素50g，羧丙甲纤维素 50g，乳糖60g，聚维酮(K30) 6. Og,硬脂酸镁2. Og,微粉硅胶1. Og,按实施例1的制备方法制成1000片·实施例5氯桂丁胺200g，丙烯酸树脂II号100g，甲基纤维素60g，乳糖100g，聚维酮(K30)6. 0g，按实施例1的制备方法制成1000粒.实施例6氯桂丁胺150g，丙烯酸树脂II号160g，甲基纤维素50g，羧丙甲纤维素 30g,乳糖80g，聚维酮(K30) 6. Og,硬脂酸镁2. Og,微粉硅胶1. Og,按实施例1的制备方法制成1000片·
对照例1 普通片的制备处方氯桂丁胺200g，乳糖100g，微晶纤维素100g，羧甲基淀粉钠16g，聚维酮 (K30)6. 0g，硬脂酸镁2. 0g，微粉硅胶1. 0g，按制药行业普通的片剂制备方法制成1000片。体外释放度试验(根据2010版中国药典二部附录KIX D缓释控释和迟释制剂指导原则操作)在模拟体内消化道条件下，控制温度为37°C 士0. 5°C，加十二烷基硫酸钠0. 5%， 转速为100r/min，介质为900ml双蒸水，于0. 5，1，2，3，4，5，6，7，8，12，16小时取样5ml，同时补充同体积同温度的双蒸水。取出的样品用微孔滤膜(0.8μπι)过滤，用双蒸水稀释一倍，取20μ1，分别注入液相色谱仪，照高效液相法测定(中国药典2010版二部附录V D)， 记录各色谱峰面积，按外标法计算溶出百分率。色谱条件如下用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以醋酸盐缓冲溶液(取醋酸铵1. 4g，加水980ml使溶解，加冰醋酸约2. 6ml，调节PH4. 2士0. 1，补水至1000ml)-甲醇为流动相，流速为每分钟1ml，检测波长276nm。表1各实施例释药情况
权利要求
1.一种氯桂丁胺缓释药物组合物，其特征在于含有氯桂丁胺和丙烯酸树脂II号。
2.权利要求1所述的组合物，其特征在于含有甲基纤维素、羧甲基纤维素、或羧丙甲纤维素中的一种或两种。
3.权利要求1或2所述的组合物，其特征在于氯桂丁胺占处方总量的20% 60%，丙烯酸树脂II号占处方总量的占处方总量的16% 36%。
4.权利要求3所述的组合物，其特征在于氯桂丁胺占处方总量的30% 60%。
5.权利要求2所述的组合物，其特征在于甲基纤维素、羧甲基纤维素、或羧丙甲纤维素中的一种或两种占处方总量的占处方总量的10% 20%。
6.权利要求1所述组合物的制备方法是第一步前处理将原辅料粉碎，过100目筛，备用；第二步粘合剂的配制称取适量聚维酮(K30)溶于50% 60%乙醇中，配制成聚维酮(K30)乙醇溶液，备用；第三步制粒称取处方量的氯桂丁胺、丙烯酸树脂II号及其他辅料，混合均勻；加入粘合剂制软材，18目筛制粒；第四步干燥湿颗粒于烘箱中干燥；第五步整粒混合16目筛整粒，硬脂酸镁、微粉硅胶，总混均勻； 第六步压片或装胶囊。
全文摘要
本发明涉及一种治疗癫痫病的氯桂丁胺缓释药物组合物及其制备方法，其特征是含有氯桂丁胺和丙烯酸树脂II号。本发明组合物可以缓慢的释放氯桂丁胺，血药浓度峰谷波动小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用。又能保持在有效浓度范围之内，以维持疗效，减少服药次数。
文档编号A61K47/38GK102357091SQ20111026069
公开日2012年2月22日 申请日期2011年8月29日 优先权日2011年8月29日
发明者丛日刚, 李宗文, 龙连清 申请人:威海科峰医药化工开发有限公司, 威海迪素制药有限公司, 迪沙药业集团山东迪沙药业有限公司, 迪沙药业集团有限公司