专利名称：一种脂溶性维生素的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种脂溶性维生素药物组合物及其制备方法。
背景技术：
维生素是维持人体生命活动必需的一类微量有机物质，也是保持人体健康的重要活性物质。目前国内上市的多种脂溶性维生素注射制剂有注射用脂溶性维生素、脂溶性维生素注射液。

已有技术显示，维生素类成分大多理化性质不稳定，对光、热、氧、金属离子、酸度等敏感，其贮存条件多要求较严格，如维生素D要求避光、密封、充氮、冷处保存。从目前已报道的有关脂溶性维生素注射制剂的中国专利及市场产品看，有2种类型:一类是以注射用油为溶剂，以卵磷脂为增溶剂，制备成乳液或进而冻干；另一类则是以吐温为增溶剂，以甘油、丙二醇、乙醇或胆酸盐类为助溶剂制备成水剂，并进而加入赋型剂制备成冻干剂.而这两种制剂都存在不稳定性因素和不安全因素，如:破乳，微粒，溶血及表面活性剂对人体的毒性等.
为改善药物稳定性，已有文献报道了一些方法，为制备得到稳定可靠的多种维生素注射剂，解决其稳定性及溶解性为主要手段，上市的脂溶性维生素注射液采用大豆油、卵磷脂为增溶剂制备成稳定的乳剂，并在冷处(2-10°C )贮存；注射用脂溶性维生素则采用聚山梨酯80为助溶剂；以中国已公开专利为例:如CN102525959A、CN102357081A、CN102499939A、CN102526075A 及 CN102552288A、 CNlO1606939B、 CN101940557B、 CN101366712B、CN1903207A均公开了以吐温80为脂溶性维生素增溶剂，以甘露醇为赋型剂制备成冻干剂；CN102429864A、CN101129388B、CN1561970A均公开了以大豆油为溶剂，以卵磷脂和甘油为助溶剂制备成乳剂。由于现有技术存在稳定性和安全性隐患，有必要进行研究。

发明内容
本发明的目的在于克服上述缺陷，提供一种脂溶性维生素药物组合物，该组合物在解决稳定性的同时，还使制剂具有好的安全性。本发明的另一目的是提供一种脂溶性维生素药物组合物的制备方法。本发明的目的是通过以下技术方案实现的:一种脂溶性维生素药物组合物，其特征在于按1000支计由以下组分制备而成的
注射制剂:维生素 A940.5—1039.5mg
维生素 D24.75—5.25mg
维生素 E9045—9155 mg
维生素 Kl142.5—157.5mg
无水乙醇20—30ml 包合剂适量 抗氧化剂适量 任选赋型剂适量
注射用水适量 用0.lmol/L氢氧化钠溶液调制剂pH为6.8-8.5所述的注射制剂为注射液，冻干粉针剂中的一种；注射液全量加注射用水至10000ml，冻干粉针剂加注射用水至3000ml ；所述的包合剂为HP-P -⑶，其用量按1000支计为80_100g ；所述的抗氧化剂为柠檬酸和盐酸半胱氨酸的组合物，其用量按1000支计为柠檬酸3-5g、盐酸半胱氨酸2-4g;所述的赋型剂为药学可接受的常规冻干赋型剂，在制备冻干粉针剂时加入，加入
量为常规使用量；一种脂溶性维生素药物组合物，其特征在于优选按1000支计由以下组分制备而
成的注射制剂:维生素A990mg
维生素D25mg
维生素E9100 mg
维生素Kl150mg
无水乙醇30ml
HP-旦-CD90g
柠檬酸4g
盐酸半胱氨酸3 g
注射用水适量用0.lmol/L氢氧化钠溶液调制剂pH为6.8-8.5制备注射液时加注射用水全量为至10000ml ；

制备冻干粉针剂时，按1000支计加入甘露醇300克，加注射用水全量至3000ml。上述脂溶性维生素药物组合物的制备方法，其特征在于由以下步骤制备:(I)按处方量取各种维生素分别溶于适量无水乙醇中待用；(2)在充氮条件下，取适量注射用水，加热至85_95°C，保温15_20min，在充氮条件下自然冷却至40-50°C，将处方量柠檬酸、盐酸半胱氨酸依次溶入，在充氮和搅拌条件下，将处方量HP- ^ -⑶溶入溶液中，制成HP- ^ -⑶饱和溶液；(3)分别取步骤(I)得到的维生素无水乙醇溶液和步骤⑵制成HP- ^ -⑶饱和溶液适量，在充氮和搅拌条件下，将维生素无水乙醇溶液滴加到HP-3 -⑶饱和溶液中，滴加完毕后，继续搅拌15-20min，分别得到4种维生素的HP- ^ -⑶包合溶液；(4)在搅拌条件下，将步骤(3)得到的4种维生素的HP-P-⑶包合溶液合并，在30-40°C下减压干燥包合溶液，得到4种维生素的HP- ^ -⑶包合物；(5)注射液的制备为:在充氮条件下，取处方量80%注射用水溶解步骤(4)得到包合物，将溶液经常规除热源后，经粗滤，调PH至6.8-8.5后，于无菌条件下再经0.45 u m、0.22 微孔滤膜连续无菌精滤，得到精滤液，加入剩余量注射用水至处方量；于无菌条件下，将精滤后的溶液灌装入无菌安瓿中，每支装量10ml，灭菌，即得；冻干粉针剂的制备为:在充氮条件下，取处方量80%注射用水溶解步骤(4)得到包合物，并加入赋型剂溶解后，将溶液经常规除热源后，经粗滤，调PH至6.8-8.5后，于无菌条件下再经0.45 um.0.22 um微孔滤膜连续无菌精滤，得到精滤液，加入剩余量注射用水至处方量，于无菌条件下，将精滤后的溶液灌装入无菌西林瓶中，每支装量3ml，半压盖，常规冻干，真空压盖，检查合格，即得。本发明的维生素A活性成分以维生素A棕榈酸酯形式施用。本发明技术方案与现有技术比较，其创新点在于:
1、完全克服了现有技术中增溶剂和助溶剂在制剂中的副作用；2、同时又克服了常规抗氧剂的毒副作用；3、由于药物活性成分被包合，同时采用了无毒副作用的抗氧剂组合，从而使所得制剂更稳定，安全性更好；4.制剂的不溶性微粒显著改善，有利于制剂的安全性。存在于注射液中不溶性微粒对人体的危害现在已日益被临床所重视，特别是对于静脉注射来说，其可能对于静脉血管造成很大的危害，很多国家的药典对不同装量注射液中不溶性微粒作了限度规定，如美国药典第21版对供静脉用小装量注射液的微粒也作了限度检查的规定，而，我国药目前只对IOOml以上装量的静脉用注射液不溶性微粒作了限度规定。现有的脂溶性维生素注射制剂未对不溶性微粒进行控制。下面通过试验对本发明的技术方案作进一步说明:一、包合试验维生素包合物制备:取注射用水1000ml，加入0.5g柠檬酸和0.3g盐酸半胱氨酸制成溶液，称取5克HP- P -CD4份，分别加IOml上述溶液，置烧杯中用磁力搅拌器搅拌使其溶解，制成HP- ^ -⑶饱和液，分别取4种维生素各50mg，用无水乙醇溶解后，分别缓慢滴加入上述溶液中，继续搅拌15-20min后，使用0.45 y m微孔滤膜滤过，滤液于30_40°C下经减压浓缩干燥，分别得4种维生素的HP- ^ -⑶包合物。包合物的鉴定:薄层层析法检查:分别取4种维生素的HP-P -⑶包合物各lg，分别加入石油醚5ml充分搅拌制成混悬液，静置澄清后取上清液备用；另取4种维生素各5mg,加入石油醚，分别制成含维生素2mg/ml的石油醚溶液，分别用毛细管取适量，点样于同一硅胶G薄层层析板上，以苯-石油醚-乙酸(35: 65: I)为展开剂，展开前将板置于展开槽中饱和lOmin，上行 展开36min，已展开的薄层板在氮气中燥后，用5%磷钥酸乙酸试剂喷雾后于120°C加热至出 现明显斑点，观察结果见表1:表I不同维生素试样薄层层析法检查结果
权利要求
1.一种脂溶性维生素的药物组合物，其特征在于按1000支计是由以下组分制备而成的注射制剂:维生素 A940.5—1039.5mg维生素 D24.75—5.25mg维生素 E9045—9155 mg维生素 Kl142.5—157.5mg 无水乙醇20~30ml 包合剂适量，抗氧化剂适量，任选赋型剂适量； 注射用水适量 用0.lmol/L氢氧化钠溶液调制剂pH为6.8-8.5 ； 所述的注射制剂为注射液，冻干粉针剂中的一种； 注射液全量加注射用水至10000ml，冻干粉针剂加注射用水至3000ml ； 所述的包合剂为HP-P -⑶，其用量按1000支计为80-100g ； 所述的抗氧化剂为柠檬酸和盐酸半胱氨酸的组合物，其用量按1000支计为柠檬酸3-5g、盐酸半胱氨酸2- 4g。
2.如权利要求1的一种脂溶性维生素的药物组合物，其特征在于按1000支计由以下组分制备而成的注射制剂:维生素A990mg维生素D25mg维生素E9100 mg维生素Kl150mg无水乙醇30mlHP-旦-CD90g 梓檬酸4g 盐酸半胱氨酸3 g 注射用水适量 用0.lmol/L氢氧化钠溶液调制剂pH为6.8-8.5 ； 制备注射液时加注射用水全量为至10000ml ； 制备冻干粉针剂时，加入甘露醇300克，加注射用水全量至3000ml。
3.一种权利要求1或2所述的一种脂溶性维生素药物组合物的制备方法，其特征在于由以下步骤制备: (1)按处方量取各种维生素分别溶于适量无水乙醇中待用； (2)在充氮条件下，取适量注射用水，加热至85-95°C，保温15-20min，在充氮条件下自然冷却至40-50°C，将处方量柠檬酸、盐酸半胱氨酸依次溶入，在充氮和搅拌条件下，将处方量HP- -⑶溶入溶液中，制成HP- ^ -⑶饱和溶液； (3)分别取步骤⑴得到的维生素无水乙醇溶液和步骤⑵制成HP-P-⑶饱和溶液适量，在充氮和搅拌条件下，将维生素无水乙醇溶液滴加到HP-3-CD饱和溶液中，滴加完毕后，继续搅拌15-20min，分别得到4种维生素的HP- ^ -⑶包合溶液； (4)在搅拌条件下，将步骤(3)得到的4种维生素的HP-P-CD包合溶液合并，在30-40°C下减压干燥包合溶液，得到4种维生素的HP-P -⑶包合物； (5)注射液的制备为:在充氮条件下，取处方量80%注射用水溶解步骤(4)得到包合物，将溶液经常规除热源后，经粗滤，调PH至6.8-8.5后，于无菌条件下再经0.45 u m、0.22 微孔滤膜连续无菌精滤，得到精滤液，加入剩余量注射用水至处方量；于无菌条件下，将精滤后的溶液灌装入无菌安瓿中，每支装量10ml，灭菌，即得。
冻干粉针剂的制备为:在充氮条件下，取处方量80%注射用水溶解步骤(4)得到包合物，并加入赋型剂溶解后，将溶液经常规除热源后，经粗滤，调PH至6.8-8.5后，于无菌条件下再经0.45 um.0.22 um微孔滤膜连续无菌精滤，得到精滤液，加入剩余量注射用水至处方量，于无菌条件下， 将精滤后的溶液灌装入无菌西林瓶中，每支装量3ml，半压盖，常规冻干，真空压盖，检查合格，即得。
全文摘要
本发明公开了一种脂溶性维生素的药物组合物，其特征在于由包含下列的组分制成的注射制剂维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K1、无水乙醇、包合剂、抗氧剂、赋型剂及pH调节剂；还公开了一种脂溶性维生素的药物组合物的制备方法。本发明制备得到的注射制剂同时具有良好的稳定性和安全性。
文档编号A61K47/12GK103110647SQ20131003648
公开日2013年5月22日 申请日期2013年1月31日 优先权日2013年1月31日
发明者郑飞雄 申请人:郑飞雄