专利名称：靶向癌症干细胞的新的化合物和组合物的制作方法
靶向癌症干细胞的新的化合物和组合物相关申请
本专利申请要求美国临时专利申请61/315,886 (2010年3月19日申请)、美国临时专利申请61/315，890(2010年3月19日申请)和美国临时专利申请61/325，814(2010年4月19日申请)的优先权。将每个这些申请的内容以引证的方式全部结合到本文中。本发明的领域 本发明提供了萘并呋喃化合物、萘并呋喃化合物的多晶型物、颗粒形式的萘并呋喃化合物、含有一或多种萘并呋喃化合物的纯组合物、含有颗粒形式的一或多种萘并呋喃化合物的纯组合物、制备这些萘并呋喃化合物、多晶型物、纯组合物和/或颗粒形式的方法和使用这些萘并呋喃化合物、多晶型物、纯组合物和/或颗粒形式来治疗需要其的患者的方法。本发明的背景
仅仅在美国，癌症造成的死亡数量每年就有数十万(hundreds of thousands)人。虽然在通过手术、放疗和化疗来治疗某些形式的癌症方面取得了进展，但许多类型的癌症基本上是不能治愈的。即使当可以有效治疗特定癌症的时候，这种治疗的副作用可能是严重的，并且导致生活质量的显著降低。大部分常规化疗药剂具有毒性和有限效果，尤其对于晚期实质固态瘤患者。化学治疗剂损伤非癌性以及癌性细胞。这种化合物的治疗指数(区分癌性细胞和正常细胞的治疗能力的量度)可能非常低。通常，有效杀死癌细胞的化疗药物的剂量还杀死正常细胞，尤其是进行频繁细胞分裂的那些正常细胞(例如上皮细胞)。当正常细胞受到治疗的影响时，可能出现副作用，例如脱发、抑制血细胞生成和恶心。根据患者的常规健康情况，这种副作用妨碍化疗，或至少对于患者来说是极其不愉快和不舒服的，并且严重地降低癌症患者剩余生命的生活质量。即使对于对化疗作出反应的癌症患者出现肿瘤衰退,这种肿瘤响应通常不会延长无疾病进展存活率(PFS)或不会延长整体存活率(OS)。事实上，在对化疗产生初始响应之后，癌症通常快速发展，并且形成更多的转移病变。这种复发性的癌症对化疗药物变得高度耐受性，或用化疗药物难以治疗。人们认为，化疗之后的这种快速复发和顽固性是由癌症干细胞所引起的。最近的研究证明了具有自我更新能力的癌症干细胞(CSC，还称为肿瘤起始细胞或癌症干细胞样细胞)的存在，并且认为其基本上对恶性生长、复发和转移病变负责。重要的是，CSC对常规治疗具有内在的耐受性。因此，对于癌症患者来说，针对癌症干细胞具有活性的靶向药剂是巨大的希望(J Clin Oncol. 2008 Jun 10; 26 (17))。因此，常规化疗可以杀死大部分癌细胞，但留下癌症干细胞。通过化疗减少非干细胞的常规癌细胞之后，癌症干细胞可以生长更快，人们认为这是化疗之后快速复发的机理。STAT3是在对促进增殖、存活及其它生物过程的细胞因子和/或生长因子的响应过程中被激活的癌基因。通过生长因子受体酪氨酸激酶、Janus激酶或Src家族激酶介导的关键酪氨酸残基的磷酸化，STAT3被激活。一旦酪氨酸磷酸化，STAT3形成均二聚体，并且移位至核中，与靶基因启动子中的特异性DNA响应要素结合，诱导基因表达。STAT3激活参与肿瘤生成、侵入和转移病变的基因，包括BCl-Xl、Akt、C-MyC、细胞周期蛋白DUVEGF和存活素。STAT3在各种人类癌症中具有异常的活性，包括所有主要癌以及一些血液肿瘤。持续活性的STAT3出现在一半以上的乳房和肺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、肝细胞癌和多发性骨髓瘤等等中；并且出现在95%以上的头/颈癌症中。STAT3被认为是癌细胞耐药性的主要机理之一。然而，对于发现药物抑制剂来说，它们难以靶向STAT3。在该行业经过十年努力之后，迄今为止，还没有确定具有临床相关效能的STAT3的直接抑制剂。相应地，还需要发现选择性靶向癌细胞、靶向癌干细胞和抑制STAT3的化合物和药物组合物，以及制备临床应用的这些化合物和药物组合物的方法。本文所列举的参考文献不被认为是所要求保护的发明的现有技术。概述
本发明提供了萘并呋喃化合物、萘并呋喃化合物的多晶型物、含有一或多种萘并呋喃化合物的纯组合物和颗粒形式的萘并呋喃化合物。这些萘并呋喃化合物(包括颗粒形式的)、多晶型物和纯组合物是癌干细胞和STAT3的选择性抑制剂。WO 2009/036099和WO2009/036101公开了萘并呋喃化合物靶向癌干细胞。通过抑制STAT3，它还抑制非癌干细胞的癌细胞。在某些接触条件下，那些化合物能够杀死许多不同类型的癌细胞，不会破坏正常细胞。因此，该化合物可以用于治疗癌症，尤其用于治疗和预防难治疗的、复发性的、转移性的癌症，或STAT3表达的癌症。本公开还描述了制备萘并呋喃化合物、其衍生物和中间体和相关化合物的药物组合物的方法。本文描述的这些萘并呋喃化合物(包括颗粒形式的)、多晶型物和纯组合物可有效用于各种适应症，包括，例如，治疗细胞增殖病症、延迟细胞增殖病症的进展，防止细胞增殖病症的复发，或减轻细胞增殖病症的症状。例如，该萘并呋喃化合物(包括颗粒形式的)、多晶型物和纯组合物可有效用于治疗癌症、延迟癌症的进展、防止癌症的复发、减轻癌症的症状或者另一方面改善癌症。在一些实施方案中，该萘并呋喃化合物是如下所示的化合物的多晶型物，本文称为“化合物1”，
权利要求
1.2-乙酰基-4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9- 二酮的多晶型物，其特征为X射线衍射图基本上与图2所列出的X射线衍射图相似。
2.2-乙酰基-4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9- 二酮的多晶型物，其特征为X射线衍射图包括一个或多个选自至少在大约下列2 Θ角度处的峰10. 2，11. 9，14. 1，14. 5，17. 3，.22.2 和 / 或 28.1 度。
3.2-乙酰基-4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9- 二酮的多晶型物，其特征为X射线衍射图基本上与图3所列出的X射线衍射图相似。
4.2-乙酰基-4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃_4，9-二酮的多晶型物，其特征为X射线衍射图包括一个或多个选自至少在大约下列2 Θ角度处的峰7. 5，9. 9，12. 3，15，23，23. 3，24. 6和/或28. 4度。
5.权利要求2的多晶型物，其中多晶型物是2-乙酰基-4H，9H-萘并[2，3_b]呋喃_4，9-二酮的多晶型物，其特征为X射线衍射图包括两个或多个选自下列的峰至少在大约10. 2度2 Θ处的峰，至少在大约11. 9度2 Θ处的峰，至少在大约14.1度2 Θ处的峰，至少在大约14. 5度2 Θ处的峰，至少在大约17. 3度2 Θ处的峰，至少在大约22. 2度2 Θ处的峰和至少在大约28.1度2 Θ处的峰和其任何组合。
6.权利要求4的多晶型物，其中该多晶型物是2-乙酰基-4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃_4，9- 二酮的多晶型物，其特征为X射线衍射图包括两个或多个选自下列的峰至少在大约7. 5度2 Θ处的峰，至少在大约9. 9度2 Θ处的峰，至少在大约12. 3度2 Θ处的峰，至少在大约15度2 Θ处的峰，至少在大约23度2 Θ处的峰，至少在大约23. 3度2 Θ处的峰，至少在大约24. 6度2 Θ处的峰和至少在大约28. 4度处的峰和其任何组合。
7.按照权利要求1至6的任一项的2-乙酰基-4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮的多晶型物，其中该多晶型物是颗粒形式，并且其中颗粒具有大约O. 02至大约20微米范围内的直径。
8.按照权利要求1至6的任一项的2-乙酰基-4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮的多晶型物，其中该多晶型物在包含该多晶型物的颗粒群的药物组合物中，且其中颗粒累积总数的一部分具有O. 2Mm至20Mm范围内的直径。
9.权利要求8的药物组合物，其中该部分至少为颗粒累积总数的大约1%，大约5%，大约10%，大约20%，大约50%或大约90%。
10.按照权利要求1至6的任一项的2-乙酰基-4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮的多晶型物，其中该多晶型物在包含该多晶型物的颗粒群的药物组合物中，且其中颗粒累积总数的50%(D50)具有大约2Mm的直径。
11.包含按照权利要求1至9的任一项的纯形式的2-乙酰基-4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮的多晶型物的组合物，其中利用高效液相色谱(HPLC)、核磁共振(NMR)或HPLC与NMR两者来测定，该组合物的纯度大于或等于95. 0%，且其中该组合物包含的杂质少于或等于5%。
12.权利要求11的组合物，其中利用HPLC、NMR或HPLC与NMR两者来测定，该组合物的纯度大于或等于99%。
13.权利要求11的组合物，其中该组合物包含的每个单一杂质少于或等于O.2%。
14.权利要求11的组合物，其中杂质包括选自下列的残余溶剂乙酸乙酯(EtOAc)，甲苯，乙醇，甲醇,氯仿和CH2Cl2/己烷。
15.包含纯形式的化合物1、其盐、溶剂化物、水合物或前体药物的组合物，
16.权利要求15的组合物，其中利用HPLC、NMR或HPLC与NMR两者来测定，该组合物的纯度大于或等于99%。
17.权利要求15的组合物，其中该组合物包含的每个单一杂质少于或等于O.2%。
18.权利要求15的组合物，其中杂质包括选自下列的残余溶剂乙酸乙酯(EtOAc)，甲苯，乙醇，甲醇,氯仿和CH2Cl2/己烷。
19.权利要求15的组合物，其中颗粒包含晶体状态的化合物。
20.权利要求15的组合物，其中该药物组合物包含处于至少两种不同的多晶型状态的该化合物。
21.权利要求15的药物组合物，其中该药物组合物包含处于非晶体状态的该化合物。
22.权利要求15的药物组合物，其中该药物组合物包含处于晶体状态的该化合物和处于非晶体状态的该化合物。
23.具有如下所示结构的化合物、其盐、溶剂化物、水合物或前体药物，
24.包含权利要求23的化合物的颗粒群的药物组合物，其中颗粒累积总数的一部分具有O. 2Mm至20Mm范围内的直径。
25.包含权利要求23的化合物的颗粒群的药物组合物，其中颗粒累积总数的50%(D50)具有大约2Mm的直径。
26.权利要求24或权利要求25的药物组合物，其中颗粒包含处于晶体状态、非晶体状态或至少两种不同多晶型状态的该化合物。
27.权利要求24或权利要求25的药物组合物，其中颗粒包含处于晶体状态的该化合物和处于非晶体状态的该化合物。
28.权利要求24或权利要求25的药物组合物，其进一步包含可药用赋形剂。
29.制备2-乙酰基-4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮的多晶型物的方法，该多晶型物的特征为X射线衍射图基本上与图2所列出的X射线衍射图相似，该方法包括下列步骤 (a)使3-丁烯-2-酮与Br2反应，形成3，4- 二溴丁烯_2_酮； (b)将3，4-二溴丁烯-2-酮脱溴，形成3-溴丁烯-2-酮； (c)使3-溴丁烯-2-酮与2-羟基-1，4-萘醌反应，形成2-乙酰基-4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9- 二酮的多晶型物； (d)将该多晶型物结晶，产生2-乙酰基-4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮的多晶型物，其特征为=X射线衍射图基本上与图2所列出的X射线衍射图相似。
30.制备2-乙酰基-4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮的多晶型物的方法，该多晶型物的特征为X射线衍射图基本上与图3所列出的X射线衍射图相似，该方法包括下列步骤 (a)使3-丁烯-2-酮与Br2反应，形成3，4- 二溴丁烯_2_酮； (b)将3，4-二溴丁烯-2-酮脱溴，形成3-溴-3- 丁烯-2-酮； (c)使3-溴-3-丁烯-2-酮与2-羟基-1，4-萘醌反应，形成2-乙酰基-2，3- 二氢萘并[2，3-n]呋喃-4，9- 二酮； (d)使2-乙酰基-2，3-二氢萘并[2，3-n]呋喃_4，9-二酮与MnO2和甲苯反应，形成2-乙酰基-4H, 9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9- 二酮； (e)将2-乙酰基-4H,9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9- 二酮结晶；和 (f)使2-乙酰基-4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮在乙酸乙酯中形成浆液，形成2-乙酰基-4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9- 二酮的多晶型物。
31.治疗人类患者癌症的方法，该方法包括给予需要其的人类患者治疗有效量的按照权利要求1至6、15或23的任一项的化合物或其可药用盐。
32.权利要求31的方法，其中癌症选自结肠直肠腺癌，乳腺癌，卵巢癌，头颈癌，黑素瘤，血管肉瘤，胃腺癌和肾上腺类皮质激素癌。
33.权利要求31的方法，其中癌症是结肠直肠腺癌。
34.权利要求31的方法，其中癌症是卵巢癌。
35.权利要求31的方法，其中癌症是乳腺癌。
36.权利要求31的方法，其中癌症是肺癌。
37.权利要求31的方法，其中癌症是难以治疗的癌症。
38.权利要求31的方法，其中癌症是复发性的癌症。
39.权利要求31的方法，其中癌症是转移性的癌症。
40.权利要求31的方法，其中癌症与STAT3的超表达有关。
41.延长癌症患者的无进展生存期(PFS)的方法，该方法包括给予需要其的人类患者治疗有效量的按照权利要求1至6、15或23的任一项的化合物或其可药用盐。
42.权利要求41的方法，其中癌症选自结肠直肠腺癌，乳腺癌，卵巢癌，头颈癌，黑素瘤，血管肉瘤，胃腺癌和肾上腺类皮质激素癌。
43.权利要求41的方法，其中癌症是结肠直肠腺癌。
44.权利要求41的方法，其中癌症是卵巢癌。
45.权利要求41的方法，其中癌症是乳腺癌。
46.权利要求41的方法，其中癌症是肺癌。
47.权利要求41的方法，其中癌症是难治疗的癌症。
48.权利要求41的方法，其中癌症是复发性的癌症。
49.权利要求41的方法，其中癌症是转移性的癌症。
50.权利要求41的方法，其中癌症与STAT3的超表达有关。
全文摘要
本发明提供了萘并呋喃化合物、萘并呋喃化合物的多晶型物、颗粒形式的萘并呋喃化合物、含有一或多种萘并呋喃化合物的纯组合物、含有颗粒形式的一或多种萘并呋喃化合物的纯组合物、制备这些萘并呋喃化合物、多晶型物、纯组合物和/或颗粒形式的方法和使用这些萘并呋喃化合物、多晶型物、纯组合物和/或颗粒形式来治疗需要其的患者的方法。
文档编号A61K31/27GK103002890SQ201180023107
公开日2013年3月27日 申请日期2011年3月21日 优先权日2010年3月19日
发明者李嘉强, D.勒格特, 李有志, 李微 申请人:波士顿生物医学公司