专利名称：Cns活性的稠合的双环杂环取代的氮杂双环烷烃衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及稠合的双环杂环取代的氮杂双环烷烃衍生物、包括此类化合物的组合物、和使用此类化合物和组合物治疗症状(condition)和病症(disorder)的方法。
背景技术：
烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)广泛地分布于中枢神经系统(CNS)和周围神经系统 (PNS)各处。此类受体在调节CNS功能，尤其是通过调整各种神经递质的释放来调节CNS功能中起重要作用，包括但非必须限于乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和GABA。 因此，烟碱受体介导非常宽范围的生理效果，并且已经靶向与认知功能、学习和记忆、神经变性、疼痛和发炎、精神病和感觉门控、心情和情绪等有关的病症治疗。
nAChR的许多亚型存在于CNS和周边。各亚型对调节全面生理机能具有不同的影响。通常，nAChR是由亚单位蛋白的五元装配体构建的离子通道。在神经元组织中已经识别出至少12种亚单位蛋白，α 2-α 10和β 2_β 4。这些亚单位提供许多种同源和异源组合， 其说明了多样的受体亚型。例如，对脑组织中烟碱的高亲合性约束负责的占优势受体具有组成(α 4)2(β 2)3( α 4β 2亚型)，而受体的另一主要群体(population)由同源(α 7) 5( α 7 亚型)受体组成。
某些化合物，象植物碱(plant alkaloid)烟碱，与nAChR的所有亚型相互作用，说明了该化合物的生理影响。尽管烟碱已经表明具有多种生物活性，但并不是所有通过烟碱介导的影响都是合意的。例如，烟碱向胃肠和心血管施加干扰治疗性剂量的副作用，以及其易上瘾性质和急性毒性是公知的。仅仅对nAChR的某些亚型相互作用的选择性配体提供了实现有益的治疗效果以及改善的安全界限的可能性。
α 7和α 4β 2nAChR已经显示出在增强认知功能，包括学习、记忆和注意力方面扮演重要角色(Levin,E. D.，J. Neurobiol. 53 =633-640,2002)。例如，α 7nAChR 已经联系至与注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔海默氏病(AD)、轻度认知障碍、老年性痴呆、与Lewy小体有联系的痴呆、与唐氏综合征有联系的痴呆、AIDS痴呆、匹克病(Pick’ s Disease)、以及与精神分裂症有联系的认知缺陷连同其它身体组织活性有关的症状和病症。α 4β 2受体亚型涉及到注意力、认识、精神分裂症、癫痫症和疼痛控制(Paterson And Norberg, Progress in Neurobiology 61 75-111,2000)。
α 7和α 4 β 2nAChR的活性均可以通过给药亚型选择性nAChR配体改良或调节。 所述配体可以显示出拮抗剂、激动剂或部分激动剂性质。用作正性变构调节剂的化合物也是已知的。
尽管在烟碱受体亚型(包括α4β2和α 7nAChR)范围非选择性地表现出活性的化合物是已知的，但是有利的是提供相对于其它亚型，与含有α7的神经元nAChR、 α 4 β 2nAChR、或α 7和α 4 β 2nAChR两者选择性相互作用的化合物。发明内容
本发明涉及稠合的双环杂环取代的氮杂双环化合物以及包括此类化合物的组合物，和使用该化合物和组合物的方法。
本发明的一方面涉及式(I)的化合物
权利要求
1.式⑴的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar1选自
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar2选自
4.根据权利要求2所述的化合物，其中 A为N ;R为甲基或氢；L为0;n为2 ；以及Ar2选自CN 102516241 A权禾丨J 要求书2/7页其中R” R2, R3> R4和&独立地选自酰基、酰氧基、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亚氨基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基磺酰基、炔基、氨基、羧基、氰基、甲酰基、商代烷氧基、商代烷基、商素、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、硫代烷氧基、-NRgRj, (NRgRj)烷基、(NRJj)烷氧基、(NRJj)羰基、和(NRJj)磺酰基； Rg和&各自独立地选自氢和烷基。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中 A为N ;R为甲基或氢；L为0 ;n为2 ；Ar1为
6.根据权利要求2所述的化合物，其中 A为N ;R为甲基或氢；L为0 ;n为2 ；Ar1为
7.根据权利要求1所述的化合物，选自5-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-IH- 口引哚；(内)-3- (6-苯并[b]噻吩-5-基-哒嗪-3-基氧基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3. 2. 1] 辛烷；(内)-3- [6-(苯并呋喃-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-8-甲基-8-氮杂-双环[3. 2. 1] 辛烷；6-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-IH- 口引哚；5- {6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-IH- 口引唑；1-甲基-5-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-# 嗪-3-基}-IH-吲哚；5- {6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基} -2-三氟甲基-IH-吲哚；5- {6-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-IH- 口引哚；
8.—种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1的化合物结合药学可接受的载体。
9.治疗有效量的权利要求1-7中任一项的化合物，或其药学可接受的盐、酯或酰胺在制造用于选择性调节α 7烟碱型乙酰胆碱受体、α 4β 2烟碱型乙酰胆碱受体、或α 7和 α 4β 2两种烟碱型乙酰胆碱受体效果的药物中的用途。
10.治疗有效量的权利要求1-7中任一项的化合物，或其药学可接受的盐、酯或酰胺在制造用于治疗或预防选自以下的症状或病症的药物中的用途注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔海默氏病(AD)、轻度认知障碍、老年性痴呆、AIDS痴呆、匹克病、与 Lewy小体有关的痴呆、与唐氏综合征有关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病、与创伤性脑损伤有关的削弱的CNS功能、急性疼痛、手术后疼痛、慢性疼痛、发炎、炎性疼痛、神经性疼痛、不育症、与伤口愈合有关的对新血管生长的需求、与皮肤移植的血管形成有关约对新血管生长的需求、以及缺乏循环、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、 器官移植排斥、与器官移植有关的急性免疫性疾病、与器官移植有关的慢性免疫性疾病、脓毒性休克、中毒性休克综合征、脓毒综合症、抑郁以及类风湿性脊椎炎。
11.治疗有效量的权利要求1-7中任一项的化合物，或其药学可接受的盐、酯或酰胺在制造用于治疗或预防选自认知病症、神经变性、精神分裂症以及精神分裂症的认知缺陷的症状或病症的药物中的用途。
12.根据权利要求9、10和11中任一项所述的用途，包括使用权利要求1-7中任一项的化合物，或其药学可接受的盐、酯或酰胺并结合非典型性的抗精神病药物。
13.根据权利要求9、10和11中任一项所述的用途，包括使用权利要求1-7中任一项的化合物，或其药学可接受的盐、酯或酰胺并结合在注意力缺陷多动障碍和其它认知病症的治疗中使用的药物。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述在其它认知病症的治疗中使用的药物是在阿尔海默氏病的治疗中使用的药物。
全文摘要
本发明涉及稠合的双环杂环取代的氮杂双环烷烃衍生物、包括此类化合物的组合物、和使用此类化合物和组合物治疗症状和病症的方法。
文档编号A61P17/02GK102516241SQ20111034239
公开日2012年6月27日 申请日期2007年5月15日 优先权日2006年5月19日
发明者C·L·林奇, J·纪, M·戈帕拉克里什南, T·李 申请人:雅培制药有限公司