专利名称：一种含力复霉素类抗菌素复方药液的生产方法
技术领域：
本发明涉及一种对多种病原菌有强大的杀灭活性的复方药液的生产方法，尤其是一种含力复霉素类抗菌素复方药液的生产方法。
力复霉素类药是一种广谱抗生素，它们对革兰氏阳性及革兰氏阴性细菌具有强大的杀灭活性，在人类医学和兽医临床上有着广泛用途，这些已有很多报导，如参见CN1033936A、CN1007208B、CN1057001A和CN1057002A专利。然而以上这些都是被制成固体、软膏或粉状的组合物。将其制成复方药液的制剂，除了人医上已有、在用的利福平眼药水以外，其他未见报导。显然，这就远远未能充分发挥该类药物的更广泛应用。
本发明的目的，是提供一种生产工艺简便、原料易得、实用性强，可以做成各种剂型，特别是具有更好稳定性，以便拓展其应用领域的一种含力复霉素类复方药液的组方及其生产方法。
本发明是这样实现的 复合有机溶媒的一般使用浓度为(按V/V，下同)二甲基亚砜5-65%、乙酸乙酯1-20%、乙醇10-40%、最佳使用浓度为二甲基亚砜30-50%、乙酸乙酯5-10%、乙醇20-30%。
力复霉素类药，可为利福定、利福平、利福喷丁等，一般使用浓度为(按W/V)0.2-10%，最佳使用浓度为1-5%。
把力复霉素类药溶解在上述A、B、C、D的任一组复合有机溶媒中，可得到主药母液，方法是可先用单一种溶媒溶解主药，后再混合同一组的其余溶媒;也可以先混合同一组有机溶煤后再溶解主药。得主药母液后，再加入含抗氧化剂、金属离子络合剂、防腐剂、PH缓冲系物质和表面活性剂等稳定剂成分的制剂辅液，搅拌均匀、过滤、灭菌、分装即可。还可以根据欲需剂型，加入不同类型的赋形剂或特定的添加剂。
根据本发明，制剂辅液的组分及用量列出如下抗氧化剂如脂溶性抗氧化剂VE，可按0.1-1%直接加入主药母液中，VE可显著地提高主药稳定性，优先选择如水溶性抗氧化剂无水亚硫酸钠等，常用量0.05-0.3%。金属离子络合剂如乙二胺四乙酸及其钠盐，常用量0.01-0.1%;防腐剂如尼泊金酯类、酚类0.01-0.3%;PH缓冲系物质如枸橼酸-枸橼钠、硼酸-硼酸钠等，用量为0.1-0.5%，以调配药液的最终PH值为6.5-7.5为宜，最佳PH值为6.8-7.2;表面活性剂，可选用非离子活性剂如吐温类，两性活性剂如十二烷基硫酸酯三乙醇胺，阴离子活性剂如十二烷基硫酸钠，选用类型不同，加入量略异，一般地，如吐温类常用量0.1-6%，最佳量1-3%。
按照本发明，欲制备注射液时，在前述的主药母液中直接加入脂溶性抗氧化剂成分后，可选用丙二醇或甘油等辅料，也可选用如前述的稳定性水溶液(即制剂辅液)，补足总量，搅拌均匀，先粗过滤，后精过滤，灭菌，分装即可。
按照本发明，如制备透皮制剂时，由于作为溶解主药的有机溶媒之一的二甲基亚砜本身就是一种强极性分子型助渗剂，它除了能溶解主药以外，还具有良好的促进皮肤渗透作用，因此，不加其他类型的皮肤渗透促进剂(如月桂氮 酮)就已达透皮效果。如选用前述的C组复合有机溶媒，因该组不含二甲基亚砜，则必需补加他其类型皮肤渗透促进剂。二甲基亚砜与月桂氮 酮有良好的协同助透作用，添加0.5-10%的月桂氮 酮，效果更佳，月桂氮 酮的最适加入量为1-2%。
按照本发明，若制备口服液时，在前述的主药母液中直接加入如前所述的水溶液稳定剂(制剂辅液)搅匀即成，如有必要，可加入适量的香或甜矫味剂(如糖、食用香精等)，以提高适口性。
根据本发明，针对临床上不同疾病，可选择性添加一些无配伍禁忌的药物，以便更显著地提高疗效。具体地说，比如制备用于治疗畜禽菌痢、腹泻的药用制剂时，可添加适量的收敛药物，如洛哌丁胺、苯乙哌啶等，用量为0.01-0.5%，对于一般细菌、病毒性感染还可添加一些无配伍禁忌、有协同作用的抗生素、抗菌药或抗病毒药，如卡那霉素、红霉素和病毒灵、病毒唑等，所添加的药物，宜在一般临床用量范围。
特别指出的是，本发明提供的上述系列含力复霉素类复方药液的生产方法，操作生产工艺十分简便，制备条件也不苟刻，可灵活掌握，而且实用性强，可根据需要制备各种剂型，如注射液，口服液、透皮制剂等，使临床用途更广泛，同时稳定性得到提高，保存期可长达2年之久。扩大了力复霉素类抗菌素在医学上的用途，对多种病原菌有强大的杀灭活性。
实施例1取利福平2克，加入二甲基亚砜30毫升，乙醇32毫升和乙酸乙酯5毫升的复合有机溶媒中，充分搅拌直至主药全部溶解，得主药母液。取VE2克直接加入主药母液中，搅匀。再用丙二醇补足总量至100毫升，搅匀，得透明澄清液体，先粗滤，后精滤，灭菌，分装即得注射液成品。
实施例2取利福定1.2克，加入二甲基亚砜40毫升搅匀，补加乙醇35毫升，搅匀，得主药母液，另备一容器，取枸橼乙酸0.3克，枸橼酸钠0.1克，乙二胺四乙酸二钠0.2克，无水亚硫酸钠0.1克，吐温-802毫升，逐一溶解于蒸馏水中，得制剂辅液，把主药母液与制剂辅液两者混合，补足蒸馏水至总量100毫升，摇匀，过滤分装即得透皮制剂成品。
实施例3取利福平0.2克，加入二甲基亚砜30毫升，乙醇30毫升，乙酸乙酯5毫升，搅拌至主药利福平全溶，得主药母液。另备一容器，取枸橼酸0.3克，枸橼酸钠0.1克，乙二胺四乙酸二钠0.1克，焦亚硫酸钠0.1克，吐温-801毫升，逐一溶解于适量蒸馏水中，得制剂辅液，把主药母液与制剂辅液两者混合，摇匀，添加适量蔗糖，柠檬香精，搅匀，补足蒸馏水至总量100ml，过滤灭菌，分装，即得口服液成品。
权利要求
1.一种含力复霉素类抗菌素复方药液的生产方法，其特征在于a.把浓度为0.2～10%(按w/v)的主药力复霉素类药物，溶解于如下任一组复合有机溶媒中，得主药母液 复合有机溶媒的一般使用浓度为(按V/V下同)二甲基亚砜5-65%，乙醇10-40%。乙酸乙酯1-20%；最佳使用浓度为二甲基亚砜30-50%，乙酸乙酯5-10%，乙醇20-30%；b.取水溶性抗氧化剂0.05～0.3%，金属离子络合剂0.01～0.1%，PH缓冲系物质0.1～0.4%，表面活性剂0.1～6%溶解于蒸馏水中，得制剂辅液；c.将主药母液与制剂辅液混合均匀，加蒸馏水补足配制总量，过滤，灭菌，分装得成品；d.若制备非水溶性药液时，可在主药母液中直接加入脂溶性抗氧化剂，及丙二醇或甘油作辅料，补足配制总量，搅拌均匀，过滤，灭菌，包装得成品；e.若制备透皮剂时，添加0.5～10%的月桂氮卓酮，透皮效果更佳。
2.如权利要求1所述的含力复霉素类抗菌素复方药液的生产方法，其特征在于药液的最终PH值为6.5～7.5。
3.如权利要求1所述的含力复霉素类抗菌素复方药液的生产方法，其特征在于针对临床上不同疾病的需要，可以选择性添加一些无配伍禁忌、且有协同作用的药物，如收敛药洛哌丁胺、苯乙哌啶等;抗病毒药卡那霉素、病毒灵等;以及抗菌药等，添加量均宜在一般临床用量范围，可进一步提高疗效。
全文摘要
本发明系一种含力复霉素类抗菌素复方药液的生产方法，它是由力复霉素类抗菌素溶解在二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙醇等复合有机溶媒中，再添加含抗氧化剂、金属离子络合剂、表面活性剂、pH缓冲系物质等组成的制剂辅液精制而成，可做成注射液，口服液，透皮制剂等各种剂型，剂型选择灵活、工艺简单，药液稳定性良好，实用性很强，扩大了力复霉素类抗菌素在医学上的用途，对多种病原菌有强大的杀灭活性。
文档编号A61K31/335GK1101258SQ9311843
公开日1995年4月12日 申请日期1993年10月4日 优先权日1993年10月4日
发明者曾永保 申请人:曾永保