专利名称：三环吡啶衍生物、包含此化合物的药物、其用途及其制备方法
技术领域：
本发明涉及具有在结构上由式I定义的以下化学骨架的1，3，6，7，8，9-六氢-呋喃并[3，4-c]喹啉衍生物，
权利要求
1.式I化合物，
2.如权利要求I的式I化合物，其特征为通过组合以下定义a1、b\C、d1、θ1及和/或、b”、c” Ui'、θυ及 "的任一者或每ー者可产生的实施方式 a1代表与说明书的段落a)相关的如选自a°、Aa^a3及a4的定义所定义的R1的含义， b1代表与说明书的段落b)相关的如选自IAlAbW及b4的定义所定义的R2的含义， Ci代表与说明书的段落c)相关的如选自c°、c1、C2及C3的定义所定义的R3及R4的含义， Cli代表与说明书的段落d)相关的如选自d°、d1、^及d3的定义所定义的R5的含义，θ1代表与说明书的段落e)相关的如选自e'e^e^e3及e4的定义所定义的R6及R7的含义， fi代表与说明书的段落f)相关的如选自f'f^f2及f3的定义所定义的R8的含义，au代表与说明书的段落a')相关的如选自a°'、au、a2'、a3'及a4'的定义所定义的R1的含义， bu代表与说明书的段落b')相关的如选自b°'、bu、b2'、b3'及b4,的定义所定义的R2的含义， Ci'代表与说明书的段落ど)相关的如选自c°'、cu、c2'及c3'的定义所定义的R3及R4的含义， Cli'代表与说明书的段落d,)相关的如选自d°'、du、d2'及d3'的定义所定义的R5的含义， eu代表与说明书的段落e')相关的如选自e°'、eu、e2'、e3'及e4'的定义所定义的R6及R7的含义， fU代表与说明书的段落Γ )相关的如选自f°'、fu、f2'及f3'的定义所定义的R8的含义， 其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐。
3.如权利要求I的式I化合物， 其如选自说明书的表 I 中的 E-1、E-2、E-3、E-4、E-5、E-6、E-7、E-8、E-9、E-10、E-11 及E-12的实施方式所定义， 或如选自说明书的表 2 中的 E-13、E-14、E-15、E-16、E-17、E-18、E-19、E-20、E-21、E-22、E-23及E-24的实施方式所定义， 其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐。
4.如权利要求1、2或3的式I化合物，其中 R1 表示 2-(R9)-3-(Riq)-噻吩-5- -J-(R9)I-(Riq)-噻唑-2-基、·I-(Riq) -2- (R9) -3-(Rn)-苯-5-基、I-(Riq) -2- (R9) -4-(Rn)-苯-5-基、5_(R9) -4-(Riq)-吡啶-2-基、2- (R9) -3- (Riq)-吡啶-5-基、5- (R9) -3- (Riq)-吡啶-2-基、5- (R9) -4- (Riq)-嘧啶-2-基、2- (R9)-嘧啶-5-基、3- (R9) -4- (Riq)-哒嗪-6-基、2- (R9) -3- (Riq)-吡嗪-5-基、·1，I-ニ甲基-1，3-ニ氢异苯并呋喃-5-基、3' H-螺[环丙烷-1,1'-异苯并呋喃]-5'-基、3，3-ニ甲基-2，3-ニ氢苯并呋喃-6-基或2H-螺[苯并呋喃-3，I'-环丙烧]-6-基，其中 R9为氢、卤素、氰基、异丙基、异丁基、叔丁基、异丙烯基、环丙基、环丁基、甲氧基、こ氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、五氟こ基、ニ氟甲基、1，I-ニ氟こ-1-基、三氟甲氧基、ニ氣甲氧基、五氣硫基、2-氛基_丙_2_基、I-甲基-环丙-I-基、I-甲基-环丁-I-基、I-氰基-环丙-1-基、I-氰基-环丁-1-基、I-甲氧基-こ-1-基、2-甲氧基-丙-2-基、1-轻基_こ_1_基、2-轻基_丙-2-基或3-(1-2C-烧基)-氧杂环丁烧_3~基， Rici为氢、南素、氰基、甲基、こ基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基甲基， R11为氢、氟或氯； R2表不1-5C-烧基、ニ氣甲基、五氣こ基、1-3C-烧氧基-1-2C-烧基、1-3C-烧氧基-3C-烷基或4-7C-环烷基，该4-7C-环烷基可任选地被氟、羟基、甲氧基和/或甲基单取代或ニ取代，且其中，在5-7C-环烷基系统的情况下，一个亚甲基可任选地被氧置换； R3及R4独立地选自氢及1-3C-烷基，或 R3及R4 —起且与他们连接的碳原子一起形成3-6C-环烷烃环； R5表示氢或甲基； R6表不甲基、こ基、丙基或异丙基，且R7表不氣、甲基或こ基，或R6及R7 —起且与他们连接的碳原子一起形成5-6C-环烷烃环，其中一个亚甲基可任选地被氧置換， 该环可任选地含有一个双键，和/或 该环可任选地被氟、轻基、1-2C-烧氧基和/或1-2C-烧基单取代或ニ取代； R8表不氢、こ酰氧基或轻基； 其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐。
5.如权利要求1、2、3或4的式I化合物，其中 R1 表示 2-(R9)-噻吩-5-基、ト(R9)-2-(Riq)-苯-4-基、I -(R9)-3-(Riq)-苯-4-基、4- (R9)-苯-I-基、3_叔丁基苯基、3_ ニ氣甲基苯基、1,2，3_ ニ氣-苯-5-基、1，3- ニ氟-苯 _5~ 基、5-(R9)-卩比淀 ~2~ 基、2-(R9)-卩比淀-5-基、5-(R9)-3-(Riq)-卩比淀 ~2~ 基、2-(R9)-嘧啶-5-基、5-(R9)-4-(R10)-噻唑-2-基、1，I-ニ甲基-1，3-ニ氢异苯并呋喃_5_基或3，3- ニ甲基-2，3- ニ氢苯并呋喃-6-基，其中 R9为氟、氯、溴、氰基、异丙基、异丁基、异丙烯基、叔丁基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、五氟こ基、ニ氟甲基、1，I-ニ氟こ-1-基、三氟甲氧基、ニ氣甲氧基、五氣硫基、2_氛基-丙_2_基、I-甲基-环丙-I-基、I-甲基-环丁-I-基、I-氰基-环丙-I-基、I-氰基-环丁 -I-基、2-甲氧基-丙-2-基、2-羟基-丙-2-基或3_甲基-氧杂环丁烧-3-基， Rici为氢、甲基、氰基、氟或氯； R2表示こ基、异丙基、2- 丁基、异丁基、叔丁基、3-戊基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基甲基、I-甲氧基こ基、2-甲氧基-丙-2-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-2-基； R3及R4独立地选自甲基及こ基，或 R3及R4 —起且与他们连接的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷或环戊烷环； R5表示氢； R6及R7独立地表示甲基或こ基，或R6及R7 —起且与他们连接的碳原子一起形成环戊烷环、环戊-2-烯-1，I- ニ基环、环己烷环、4，4- ニ氟环己烷-1，I- ニ基环或四氢吡喃-4，4- ニ基环； R8表不氢或轻基； 其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐。
6.如权利要求1、2、3、4或5的式I化合物，其中 R1表不4-ニ氣甲基苯基、3-ニ氣甲基苯基、4-(I，I- _■氣-こ-1 -基)-苯基、4_甲基苯基、4-异丙基苯基、4-异丁基苯基、4-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-异丙烯基苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、3，5- ニ氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-五氟硫基苯基、4-全氟こ基-苯基、2-三氟甲基-吡唳-5-基、5_ ニ氣甲基_卩比唳-2-基、3_氣_4_ ニ氣甲基_苯基、2_氣_4_ ニ氣甲基_苯基、3-氟-5- ニ氟甲基_卩比唳~2~基、3-氰基-4- ニ氟甲基_苯基、4- (2-氰基-丙-2-基)-苯基、4- (2-羟基-丙-2-基)-苯基、4-环丙基苯基、4- (I-甲基环丙-I-基)-苯基、4- (I-氰基环丙-I-基)-苯基、2-三氟甲基-噻吩-5-基、5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基或2-叔丁基-嘧啶-5-基； R2表示こ基、异丙基、叔丁基、甲氧基甲基、I-甲氧基こ基、2-甲氧基-丙-2-基、环丁基、环戊基或四氢吡喃-4-基； R3为甲基且R4为甲基，或 R3及R4 —起且与他们连接的碳原子一起形成环丁烷环； R5表示氢； R6表示甲基且R7表示甲基，或 R6及R7 —起且与他们连接的碳原子一起形成环戊烷环、环戊-2-烯-1，I- ニ基环、环己烷环或四氢吡喃_4，4- ニ基环； R8表不氢； 其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐。
7.如权利要求I至6中任ー项的化合物，其具有式I*
8.如权利要求I至6中任ー项的化合物，其具有式I#
9.如权利要求I至6中任ー项的化合物，其具有式I***
10.如权利要求I至6中任ー项的化合物，其具有式I**#
11.如权利要求I至6中任ー项的化合物，其具有式I*****
12.化合物，其选自(3' R，9' S)-4 '-异丙基-7' ，7' - ニ甲基-3' -(4-(三氟甲基)苯基)-6' ,T，8'，9'-四氢-3' H-螺[环戊烷-1,1'-呋喃并[3，4-c]喹啉]-9'-醇
13.由如权利要求I至12中至少ー项的化合物与无机或有机酸或无机或有机碱形成的药学上可接受的盐。
14.药物组合物，其含有如权利要求I至12中至少ー项的化合物或如权利要求13的药学上可接受的盐，以及任选地ー种或多种惰性载体和/或稀释剂。
15.如权利要求I至12中至少ー项的化合物或如权利要求13的药学上可接受的盐，其用于治疗或预防可通过抑制酶胆固醇酯转移蛋白(CETP)而影响的疾病、障碍或病症，例如心肌代谢障碍或心血管障碍，例如血脂异常或动脉粥样硬化，或用于升高HDL胆固醇和/或降低LDL胆固醇， 任选地与一种或多种例如包括他汀的其它治疗剂组合。
16.至少ー种如权利要求I至12中至少ー项的化合物或如权利要求13的药学上可接受的盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物适于治疗或预防可通过抑制酶胆固醇酯转移蛋白(CETP)而影响的疾病、障碍或病症，例如心血管、心肌代谢或相关病症。
17.—种制备如权利要求14的药物组合物的方法，其包括将如权利要求I至12中至少ー项的化合物或如权利要求13的药学上可接受的盐与ー种或多种惰性载体和/或稀释剂组合或混合。
18.—种制备如权利要求I至12中至少ー项的式I化合物或如权利要求13的药学上可接受的盐的方法，其包括说明书的“一般合成”部分中所示的方法a、b、c和/或d中的一或多者。
19.一种自式II及式III化合物制备式IV化合物的方法，该式IV化合物例如为合成式I化合物中的中间体，
20.一种自式II及式III化合物制备式IV化合物的方法，该式IV化合物例如为合成式I化合物中的中间体，
21.—种自式L及式III化合物制备式LI化合物的方法，该式LI化合物例如为合成式I化合物中的中间体，
全文摘要
本发明涉及由式(I)定义的化合物，其中变量R1-R8如说明书中所定义，这些化合物具有有价值的药理学活性。具体地，这些化合物为胆固醇酯转移蛋白(CETP)的抑制剂，因此适于治疗及预防可通过抑制此酶而影响的疾病。
文档编号A61K31/4741GK102869667SQ201180019887
公开日2013年1月9日 申请日期2011年2月17日 优先权日2010年2月19日
发明者H.瓦格纳, D.博塔, K.福克斯, R.乔万尼尼, D.W.哈姆普雷克特, I.科内兹基, R.斯特雷克, T.特里塞尔曼 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司