专利名称：一种17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯钠(或钾)、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3,19-二硫 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯钠(或钾)、17-氢_9_去氢穿心莲内酯-3，1-二硫酸酯钠(或钾)组合物及其制备药物用途。
背景技术：
穿心莲为爵床科植物穿心莲Andrographis paniculata (Burm.f.) Nees的干燥地上部分，化学成分和药理实验表明，穿心莲的活性成分是以穿心莲内酯为代表的二萜类化合物为主[国家中医药管理局.中华本草 第7册.上海:上海科学技术出版社，1999:439]，穿心莲内酯的结构为:
权利要求
1.一种17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯钠(或钾)、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯钠(或钾)的组合物，其中所述17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯钠(或钾)的结构式:
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是由下列重量配比制成的:17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯钠(或钾)85 % 15 %、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯钠(或钾)15% 85%。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物是由下列重量配比制成的:17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯钠(或钾)75 % 25 %、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯钠(或钾)25% 75%。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述组合物是由下列重量配比制成的:17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯钠(或钾)65 % 35 %、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯钠(或钾)35% 65%。
5.一种17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯钠(或钾)、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19- 二硫酸酯钠(或钾)的组合物制剂，该制剂以权利要求1 4任一项所述的组合物为主要活性成分。
6.权利要求1 4任一项组合物的制备方法，其中所述的17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯钠(或钾)、17_氢-9-去氢穿心莲内酯-3,19- 二硫酸酯钠(或钾)是通过对穿心莲内酯磺化而获得的，制备方法如下: [1]在反应釜中加入溶剂，加入穿心莲内酯使其溶解，再加入磺化剂进行磺化反应，调节反应釜温度在3.5 38.50C，磺化反应0.5 27.5小时； [2]穿心莲内酯溶液在搅拌的情况下采用缓缓滴加、喷雾或通气的方式加入磺化剂，当采用缓缓滴加或喷雾的方式加入磺化剂时，加入速度控制在1.35ml 4.9ml/min/lg穿心莲内酯，当采用通入气体的方式加入磺化剂时，通入速度控制在0.012升 0.26升/min/lg穿心莲内酯,横化反应后得17-氢-9-去氢穿心莲内酯_3_硫酸酯钠(或钾)或17-氢-9-去氢穿心莲内酯_3，19- 二硫酸酯钠(或钾)的反应物与未反应物的混合物； [3]混合物经溶剂萃取、结晶；或者 混合物至饱和盐溶液中、结晶；或者 混合物用碱溶液调PH值至7，经大孔吸附树脂、ODS或S印hadex LH-20柱层析分离，以水:乙醇或甲醇为洗脱液，梯度洗脱，收集洗脱液组分，结晶；或者 混合物先后经过前述两种或两种以上步骤共同处理； [4]将所述17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯钠(或钾)、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯钠(或钾)按比例混合、研磨、混合均匀后得所述组合物。
7.权利要求6的制备方法，在反应釜中加入的所述溶剂为醋酐或冰醋酸的一种或两种，Ig穿心莲内酯用3g 12g所述溶剂溶解,优选的，Ig穿心莲内酯用4g 9g所述溶剂溶解。
8.权利要求6或7的制备方法，所述溶剂为醋酐和冰醋酸，所述醋酐、冰醋酸由下列重量配比制成的:醋酐80% 20%、冰醋酸20% 80%，优选的，其中醋酐62%、冰醋酸38%。
9.权利要求6的制备方法，所述磺化剂采用浓硫酸和冰醋酸，Ig穿心莲内酯用Ig IOg浓硫酸冰醋酸进行磺化，所述浓硫酸和冰醋酸由下列重量配比制成的:浓硫酸80% 20%、冰醋酸20% 80%，优选的，Ig穿心莲内酯用1.5g 5g浓硫酸冰醋酸，且浓流酸与冰醋酸重量比例为1:1。
10.权利要求6的制备方法，所述磺化剂采用三氧化硫，Ig穿心莲内酯通入0.2升 5升体积浓度为1% 3%的三氧化硫进行磺化,优选的，Ig穿心莲内酯通入0.3升 3升体积浓度为1.5% 2.5%的三氧化硫进行磺化。
11.权利要求6的制备方法,所述磺化剂采用氯磺酸,Ig穿心莲内酯用0.2g 5g氯磺酸进行磺化，优选的，Ig穿心莲内酯用0.3g 3.5g氯磺酸进行磺化。
12.权利要求6的制备方法，所述饱和盐溶液采用氯化钠或氯化钾饱和溶液，所述碱溶液采用5% 50%的氢氧化钠或氢氧化钾。
13.权利要求6 12任一项的制备方法，其中所述的反应釜温度在10 25°C，所述的磺化反应时间应控制在I 2小时。
14.权利要求6的制备方法，其中所述的磺化剂为浓硫酸冰醋酸或氯磺酸，且采用缓缓滴加、喷雾的方式加入，加入速度控制在1.5ml 3.5ml/min/lg穿心莲内酯。
15.权利要求6的制备方法，其中所述的磺化剂为三氧化硫，且采用通入气体的方式加入，通入速度控制在0.02升 0.15升/min/lg穿心莲内酯。
16.权利要求6 12任一项的制备方法，其中所述梯度洗脱中，水的比例为80 20%，乙醇或甲醇的比例为20 80%。
17.权利要求1的组合物的测定方法，其特征在于采用高效液相色谱法测定17_氢_9_去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯钠(或钾)、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3,19- 二硫酸酯钠(或钾)，测定条件如下: 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂； 检测波长为225nm ； 柱温为25 °C ；理论板数按17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯钠(或钾)计算不低于10000 ；对照品溶液的制备将所述的17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯钠(或钾)、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯钠(或钾)通过纯度检查及含量标化制成对照品，并在五氧化二磷真空干燥器中干燥，精密称定适量，加水制成所需浓度的溶液，即得；供试品溶液的制备精密称取样品5mg，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得；洗脱以乙腈为流动相A，以磷酸二氢钾缓冲液为流动相B，所述磷酸二氢钾缓冲液为每IOOOml水中加入磷酸二氢钾1.361g与庚烷-1-磺酸钠1.0g，按下述条件进行梯度洗脱，运行70分钟； O 10分钟时，乙腈比例为8.0%，磷酸二氢钾缓冲液比例为92.0% ； 10 60分钟时，乙腈比例由8.0 %上升至35.0%，磷酸二氢钾缓冲液比例由92.0%下降至65.0 % ； 60 62分钟时，乙腈比例由35.0%上升至70.0%，磷酸二氢钾缓冲液比例由65.0%下降至30.0% ; 62 70分钟时，保持乙腈:磷酸二氢钾缓冲液以70.0%: 30.0%比例洗脱； 在上述条件下，17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯钠(或钾)在保留时间约28分钟、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯钠(或钾)在保留时间约5分钟各有一色谱峰， 测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液，注入液相色谱仪，测定，即得。
18.权利要求1 4任一项所述的17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯钠(或钾)、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯钠(或钾)的组合物用于制备解热的药物的用途。
19.如权利要求18的用途，所述组合物对内毒素致热的解热作用。
20.如权利要求18的用途，所述组合物对干酵母致热的解热作用。
21.权利要求1 4任一项所述的17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯钠(或钾)、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯钠(或钾)的组合物用于制备抗炎的药物的用途。
22.如权利要求21的用途，所述组合物对败血症的药物作用。
23.如权利要求21的用途，所述组合物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的的抗炎作用。
24.如权利要求21的用途，所述组合物对角叉菜胶所致大鼠足肿胀的抗炎作用。
25.权利要求1 4任一项所述的17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯钠(或钾)、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯钠(或钾)的组合物用于制备抗病毒的药物的用途。
26.如权利要求25的用途，所述组合物用于抑制神经氨酸酶。
27.如权利要求25的用途，所述组合物用于抑制流感病毒。
28.如权利要求25的用途， 所述组合物用于抑制流感病毒FMl。
全文摘要
本发明涉及一种17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯钠(或钾)、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3，19-二硫酸酯钠(或钾)组合物，公开了该组合物的组成、组成物的制备方法、分析方法，该组合物可用于制备解热、抗炎、抗病毒的药物途；使用上述组合物制成药学上可以接受的剂型。
文档编号A61P31/12GK103159712SQ20121010921
公开日2013年6月19日 申请日期2012年4月12日 优先权日2012年4月12日
发明者杨小玲, 吕武清, 唐春山, 谢宁, 刘地发, 李志勇, 程帆 申请人:江西青峰药业有限公司