专利名称：：一种清咽利喉的口服制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种口服制剂及其制备方法，具体地涉及一种清咽利喉的口服制剂及其制备方法。
背景技术：
：咽喉炎是耳鼻喉科最常见的一种疾病，是咽部粘膜、粘膜下及淋巴组织的弥漫性炎症。在中医理论中，咽为胃之关，喉为肺之门，外感之邪入肺易伤喉，饮食不当入胃易损于咽，咽喉为邪毒好浸久留之地。咽喉炎病因临床有内、外之分，外因多为感受风寒之邪，郁久化热或风热之邪，《温病条辨》日“温邪上受，首先犯肺”，咽喉居上，首当其冲感受温邪；内因多为素体阴虚，又嗜食辛辣煎炒，痰热蕴结，上灼咽喉或日久耗伤肺肾之阴，导致虚火上炎，灼伤津液成痰，痰热循经上扰咽喉，清道失利所致，正如《医宗金鉴》论喉痹的病理所说“由肾阴久亏，相火上炎，消烁肺金，清肃之令不行”。因此，上呼吸道感染、不良生活习惯(如嗜好烟酒)、长期生活工作在空气质量不良的环境中都可引起咽喉发病，现代医学中，一般将咽喉炎分急性咽炎和慢性咽炎两种。其中，急性咽炎常为上呼吸道感染的一部分，多由细菌、病毒感染引起，其症状可表现为急性单纯性咽炎和急性化脓性咽炎，一般使用激光、微波或雾化吸入等非药物治疗方法、或使用化药治疗即可治愈。慢性咽炎则由急性咽炎反复发作、或受有害气体刺激引起，一般可分为慢性单纯性咽炎、慢性肥厚性咽炎和慢性萎缩性咽炎三种，对于慢性咽炎患者来说，非药物治疗或化药治疗虽能有助于改善症状，但难以去除造成病症的病灶，在症状缓解后容易复发。
发明内容本发明的目的在于一种清咽利喉的口服制剂。本发明的另一目的是提供一种口服制剂的制备方法。为了达成上述目的，本发明的解决方案是一种清咽利喉的口服制剂，它是由清咽利喉有效量的活性成分和/或药学上可接受的载体组成，其特征在于，所述的活性成分由以下重量配比的原料制备金银花510份、白茅根310份、罗汉果58份、和薄荷58份。制备本发明活性成分的优选重量配比为金银花8份、白茅根6份、罗汉果5份和薄荷5份。所述的载体对于片剂、含片、泡腾片或颗粒剂来说，包括但不限于填充剂、润湿剂，所述填充剂为淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、糖粉、微晶纤维素、葡萄糖、葡甲胺、氨基葡萄糖、甘露醇、硫酸钙或硫酸氢钙；润湿剂为水或乙醇。优选地，所述填充剂为蔗糖和葡萄糖，所述的润湿剂为水。所述的载体对于口服液来说，包括但不限于溶剂和甜味剂，所述的溶剂可以是水、有机溶剂如甘油、或乙二醇类如聚乙二醇，或在水中的这些有机溶剂的不同比例的混合物；所述的甜味剂可以是蔗糖、葡萄糖或阿斯巴甜等中的至少一种。上述片剂的制备方法，包括如下的步骤1)按重量份配比取金银花510份、白茅根310份、罗汉果58份、薄荷58份、葡萄糖515份和蔗糖515份；2)取白茅根、罗汉果、及总投料量1/22/3量的金银花和薄荷置于多功能提取罐，加入610倍量的水，加热蒸煮13小时，过滤后得水提取液A；向滤渣中加入48倍量的水，加热蒸煮0.52小时，过滤后获得水提取液B；将水提取液A、B混合后，在0.050.06Mpa、7590°C下减压浓缩至液相对密度为1.251.30(60°C)，获得浸膏；通过以上两道提取工艺，使药材的有效成分得到充分的提取。3)取剩余量的金银花和薄荷用粉碎机粉碎，过100150目筛，得混合粉末；上述步骤用以保留金银花、薄荷药材的原有风味及特性。4)取蔗糖、葡萄糖于化糖锅中，并加入用以将蔗糖、葡萄糖溶解量的水，蒸汽加热，搅拌均勻，在105115°C热溶制得糖液；5)将步骤2、步骤3中分别制得的浸膏、混合粉末加入步骤4的糖液中，搅拌、混勻后过滤，将过滤好的糖液用泵打入真空浓缩熬糖机中于155165°C加热进行真空浓缩熬糖，制成膏状物；6)将膏状物置于冷却盘中，在常温冷却至8590°C，用拉条机拉成条状，置于糖粒成型机制成片剂；7)铝塑包装，获得产品。在本发明的片剂制造中，没有添加制造一般片剂制造过程中添加的崩解剂、润滑剂和粘合剂，而是将蔗糖、葡萄糖糖液熬成膏状物，并利用膏状物自身的黏度来制得片剂，从而大大的简化了片剂的生产过程。口服制剂的施用剂量为清咽利喉有效量，其可根据消费者的年龄、体重、及身体状态等做适应性调整，其日剂量按金银花有效成分——绿原酸计可以是0.01100mg/kg，优选为0.0510mg/kg，并可在一日内一次或多次施用。除非特别指名，这里所使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属
技术领域：
一般技术人员通常所理解的含义相同。同样，所有在此提及的出版物、专利申请、专利及其他参考资料均引入本发明作为参考。金银花性寒、味甘、气平，具有清热解毒之功效，可以治疗热毒肿疡、痈疽疔疮等症；白茅根味甘性寒，善清肺、胃之热，因它有利水作用，故能导热下行，其味甘而不泥膈，性寒而不碍胃，利水而不伤阴，尤以热症而有阴津不足现象者，最为适用；罗汉果甘、酸，性凉，有清热凉血、生津止咳、滑肠排毒、嫩肤益颜、润肺化痰等功效，可用于益寿延年、驻颜悦色及治疗痰热咳嗽、咽喉肿痛、大便秘结、消渴烦躁诸症；薄荷辛能发散，入肺、肝经，凉能清禾IJ，专于消风散热。本发明以将金银花、白茅根、罗汉果、薄荷配伍使用，并以金银花为君药，白茅根、罗汉果为臣药，薄荷为佐药，可以起到极佳的清咽利喉保健和治疗效果。具体实施例方式实施例11)取金银花5Kg、白茅根3Kg、罗汉果8Kg、薄荷5Kg、葡萄糖5Kg和蔗糖15Kg；2)取白茅根、罗汉果、及总投料量2/3量的金银花和薄荷置于多功能提取罐，加入10倍量的水，加热蒸煮3小时，过滤后得水提取液A；向滤渣中加入8倍量的水，加热蒸煮2小时，过滤后获得水提取液B；将水提取液A、B混合后，在0.05Mpa、75°C下减压浓缩至液相对密度为1.25(600C)，获得浸膏；3)另取总投药量1/3量的金银花和薄荷用粉碎机粉碎，过100目筛，得混合粉末；4)取蔗糖、葡萄糖于化糖锅中，并加入用以将蔗糖、葡萄糖溶解量的水，蒸汽加热，搅拌均勻，在105°C热溶制得糖液；5)将步骤2、步骤3中分别制得的浸膏、混合粉末加入步骤4的糖液中，搅拌、混勻后过滤，将过滤好的糖液用泵打入真空浓缩熬糖机中于155°C加热进行真空浓缩熬糖，制成膏状物；6)将膏状物置于冷却盘中，在常温冷却至85°C，用拉条机拉成条状，置于糖粒成型机制成每粒2g的片剂；7)从成型好的片剂中挑去不良品，送至铝塑泡罩工序，进行铝塑包装；8)对产品的各项理化、卫生指标进行检验，检验合格后，由外包车间进行包装(套袋、装盒、装箱)，获得产品。实施例21)取金银花10Kg、白茅根10Kg、罗汉果5Kg、薄荷8Kg、葡萄糖15Kg和蔗糖5Kg；2)取白茅根、罗汉果、及总投料量1/2量的金银花和薄荷置于多功能提取罐，加入6倍量的水，加热蒸煮1小时，过滤后得水提取液A；向滤渣中加入4倍量的水，加热蒸煮0.5小时，过滤后获得水提取液B；将水提取液A、B混合后，在0.06Mpa、90°C下减压浓缩至液相对密度为1.30(600C)，获得浸膏；3)另取总投药量1/2量的金银花和薄荷用粉碎机粉碎，过150目筛，得混合粉末；4)取蔗糖、葡萄糖于化糖锅中，并加入用以将蔗糖、葡萄糖溶解量的水，蒸汽加热，搅拌均勻，在115°C热溶制得糖液；5)将步骤2、步骤3中分别制得的浸膏、混合粉末加入步骤4的糖液中，搅拌、混勻后过滤，将过滤好的糖液用泵打入真空浓缩熬糖机中于165°C加热进行真空浓缩熬糖，制成膏状物；6)将膏状物置于冷却盘中，在常温冷却至90°C，用拉条机拉成条状，置于糖粒成型机制成每粒2g的片剂；7)从成型好的片剂中挑去不良品，送至铝塑泡罩工序，进行铝塑包装；8)对产品的各项理化、卫生指标进行检验，检验合格后，由外包车间进行包装(套袋、装盒、装箱)，获得产品。实施例31)取金银花8Kg、白茅根6Kg、罗汉果5Kg、薄荷5Kg、葡萄糖IOKg和蔗糖IOKg；2)取白茅根、罗汉果、及总投料量2/3量的金银花和薄荷置于多功能提取罐，加入8倍量的水，加热蒸煮2小时，过滤后得水提取液A；向滤渣中加入6倍量的水，加热蒸煮1小时，过滤后获得水提取液B；将水提取液A、B混合后，在0.05Mpa、85°C下减压浓缩至液相对密度为1.30(600C)，获得浸膏；3)另取总投药量1/3量的金银花和薄荷用粉碎机粉碎，过120目筛，得混合粉末；4)取蔗糖、葡萄糖于化糖锅中，并加入用以将蔗糖、葡萄糖溶解量的水，蒸汽加热，搅拌均勻，在110°c热溶制得糖液；5)将步骤2、步骤3中分别制得的浸膏、混合粉末加入步骤4的糖液中，搅拌、混勻后过滤，将过滤好的糖液用泵打入真空浓缩熬糖机中于160°C加热进行真空浓缩熬糖，制成膏状物；6)将膏状物置于冷却盘中，在常温冷却至90°C，用拉条机拉成条状，置于糖粒成型机制成每粒2g的片剂；7)从成型好的片剂中挑去不良品，送至铝塑泡罩工序，进行铝塑包装；8)对产品的各项理化、卫生指标进行检验，检验合格后，由外包车间进行包装(套袋、装盒、装箱)，获得产品。试验例一一、材料与方法1.1样品实施例2中制得的片剂，提供的去除糖分的受试物为棕色液体(每1.Oml液体相当于1.Og片剂)，受试物常温保存。1.2实验动物选用北京维通利华实验动物技术有限公司提供的健康清洁级雄性SD大鼠40只，体重180-200g，批准号SCXK-(京)2002-0003。1.3剂量选择与受试物给予方式人体每日推荐剂量为12g，即0.2g/kg体重(每人体重按60Kg计)，以此5、15、30倍设中、高、低三个组，以此分别为1.Og,3.Og和6.Og/kg体重。另设蒸馏水为阴性对照组。1.4主要仪器与试剂游标卡尺、电子天平EB-3200D(仪器编号630004)。角叉菜胶，sigma公司生产。1.5实验方法选体重180_200g雄性SD大鼠40只，适应饲养环境3天后，随机分为4组，即一个对照组和受试物三个剂量组，每组10只。用蒸馏水配至所需浓度，灌胃量为10ml/Kg体重，每日一次，连续30天。试验期间动物单笼喂养，自由饮食，每周称大鼠体重2次。试验结束当天再给予依次受试物，1小时后，于大鼠右后足跖皮下注入角叉菜胶0.ImL/只，分别在致炎前和致炎后1、3、6小时，测量各鼠足跖部厚度的变化，分别比较各剂量组和对照组致炎后不同时间点足跖部厚度及致炎前厚度的差值。1.6实验数据统计实验数据由两人同时录入计算机，用Excel建立数据库，用SPSS软件进行统计分析。若各组方差齐，采用单因素方差分析法(oneway-ANOVA)，以=0.05作为显著性水平，采用Durmett法进行各剂量组与对照组之间的均数比较；若方差齐不能满足，采用其他的统计方法如Brown-Forsythe检验或Welch检验等。1.7结果判定以致炎剂刺激前后足跖部厚度的差值变化来表示炎症反应的程度，实验例与对照组比较，任一时间点刺激前后足跖部厚度的差值明显减少，差异有显著性，可判定实验结果阳性。二、结果2.1对大鼠体重的影响表一实施例2中的片剂对大鼠体重的影响G士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>如表1中所示，按1.0g、3.Og和6.Og/Kg体重组剂量给予实施例2片剂连续灌胃大鼠30天，三个剂量组与对照组比较，差异均无显著性(P>0.05)。2.2对大鼠足跖肿胀度的影响表二实施例2中的片剂对大鼠足跖肿胀度的影响(I士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>与对照组比较，*%Ρ<0·01由表2可见，以致炎剂刺激前后足跖部厚度的差值来表示炎症反应的程度，1.Og/Kg体重组给予致炎剂(1%角叉菜胶)后lh、6.Og/Kg体重组给予致炎剂(1%角叉菜胶)后3h和6h的足跖厚度差值均低于对照组，差异具有显著性(P<0.01)。试验例二一、材料与方法1.1样品实施例3的清咽利喉片剂，2g/片，人体推荐使用量为2片/次，3次/日。对照品为都乐牌金嗓子含片，国药准字B20020993，产品批号20050107，由广西金嗓子药业有限公司生产，2g/片，服用方法为1片/次，6次/日。1.2受试对象选择年龄在18-65岁，无严重心、肝、肾等器质性疾病的慢性咽炎受试者，采用自身对照及组间对照设计。1.2.1受试者纳入范围1.2.1.1病史慢性咽炎患者，主要症状有咽痛、咽痒、咽干、干咳、异物感等。1.2.1.2检查咽部粘膜水肿，粘膜充血，咽后壁淋巴滤泡增生，分泌物附着。具有上述症状及至少一项检查所见者纳入观察。1.2.2排除标准1.2.2.1慢性咽炎急性发作或急性咽炎、声带结节、感冒及吸烟因素所致者。1.2.2.2经检查证实由口咽、鼻咽、咽喉、鼻、喉、食管、颈部及全身某些隐匿性病变所致者。1.2.2.3年龄在18岁以下或65岁以上者，妊娠或哺乳期妇女及对本品过敏者。1.2.2.4合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。1.2.2.5不符合纳入标准，未按规定服用受试物，无法判断功效或资料不全等影响功效或安全性判断者。1.2.2.6血、尿、便常规检查，胸透、心电图、腹部B超检查异常者。1.3服用方法受试样品按照2片/次，3次/日；对照品都乐牌金嗓子喉片服用方法为1片/次，6次/日。均连续服用15天。1.4仪器与试剂MEK-6318K型血球计数仪(日本产)，尿十项分析仪(德国宝灵曼公司生产)，RA1000全自动生化分析仪(美国产)，生化试剂全部由中生公司提供。二、观察指标各项观察指标于实验开始或结束时各测试一次。2.1功效性2.1.1症状观察详细询问病史，观察或询问主要症状咽痛、咽痒、干咳、咽干涩和异物感。按症状轻重(重度3分、中度2分、轻度1分)在试验前后统计积分值，及症状改善率。2.1.2咽部检查观察咽充血、咽后壁滤泡增生，粘膜水肿、分泌物等体征，按轻、中、重分为1、2、3级，试验前、后检查体征变化及改善率。2.2安全性观察2.2.1血、尿、便常规检查红细胞计数，血红蛋白、白细胞计数及分类；尿常规、便常规检查。2.2.2血生化指标测定血脂(总胆固醇TC、甘油三酯TG)、血清总蛋白TP、白蛋白ALB、肝、肾功能(谷草转氨酶AST、谷丙转氨酶ALT、尿素UREA、肌酐CRE)，血糖GLU。2.2.3腹部B超，心电图，X线胸部透视(仅试验前检查一次)3.数据处理和结果判定3.1数据处理用统计软件SPSS统计分析数据。凡自身对照的计量资料采用配对t检验，两组均数比较采用独立样本t检验，后者需进行方差齐检验，对非正态分布或方差不齐的数据进行适当的变量转换，待满足正态或方差齐的要求后，用转换的数据进行t检验；若转换数据仍不能满足正态或方差齐的要求，改用t’检验或秩和检验；但变异系数太大如(CV>50%)的资料应用秩和检验。计数资料用卡方检验。3.2功效判定标准3.2.1有效症状减轻1度，同时咽部体征减轻1级。3.2.2无效症状、体征无明显变化。4.结果4.1一般资料表1试验前一般情况比较G士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由表1可见，两组间的年龄、性别构成、病程、试验前的症状积分和体征积分差异均无显著性(P>0.05)。4.2功效观察4.2.1症状改善状况表2主要症状改善情况<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>“()”内为对照组数据由表2可见，试验15天后，两组主要症状改善率均大于或等于50%，两组间差异均无显著性(P>0.05)。4.2.2咽部体征改善状况表3因部体征改善情况<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>“()”内为对照组数据由表3可见，试验15天后，对咽部粘膜水肿和咽部分泌物附着的改善率达80.0%和84.4%，咽部各主要体征改善率两组间差异均无显著性(P>0.05)。4.2.3临床症状积分统计表4两组临床症状积分比较G士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>Pl试验前与试验后比较，**<0.01。Ρ2试验组与对照组比较。由表4可见，试验15天后，两组临床症状积分均显著低于试验前，差异均有显著性(P<0.001)，试验后两组间差异无显著性(P>0.05)。4.2.4临床体征积分统计表5两组间临床体征积分比较G士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>Pl试验前与试验后比较，**<0.01。P2试验组与对照组比较。由表5可见，试验15天后，两组临床体征积分均显著低于试验前，差异均有显著性(P<0.001)，试验后两组间差异无显著性(P>0.05)。4.2.5总有效率表6总有效率比较<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由表6可见，试验15天后，两组总有效率分别为72.0%和62，0%，两组间差异无显著性(P>0.05)。4.3安全性指标观察4.3.1血、尿和便常规观察表7两组试食前、后血常规指标(I士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由表7可见，两组试验前、后血常规指标均在正常范围。4.3.2血液生化指标观察表8试食前后血生化安全指标变化比较(I士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由表8可见，两组试验前、后血生化各项指标均在正常范围。试验后两组尿常规和便常规检查均未见异常。5.小结5.1实施例3的片剂对慢性咽炎试食者咽痛、咽痒、干咳、咽干涩和异物感等主要症状及咽部粘膜水肿和咽部分泌物体征均有明显改善作用，临床症状积分和临床体征积分均明显低于试食试验前，与阳性药物都乐牌金嗓子喉宝的总有效率差异无显著性。5.2试食实施例3的片剂前后，血红蛋白、红细胞、白细胞、血清总蛋白、白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、尿素、血糖、胆固醇、甘油三酯均在正常范围，尿常规、便常规均未见异常。说明本品对受试者健康无不良影响。5.3试食过程中未观察到过敏及其他不良反应。上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。权利要求一种清咽利喉的口服制剂，它是由清咽利喉有效量的活性成分和/或药学上可接受的载体组成，其特征在于，所述的活性成分由以下重量配比的原料制备金银花5～10份、白茅根3～10份、罗汉果5～8份、和薄荷5～8份。2.根据权利要求1中所述的清咽利喉的口服制剂，其特征在于，所述的活性成分优选由以下重量配比的原料制备金银花8份、白茅根6份、罗汉果5份和薄荷5份。3.根据权利要求1或2中所述的清咽利喉的口服制剂，其特征在于所述的口服制剂为片剂、含片、泡腾片或颗粒剂，所述的载体包括但不限于填充剂、润湿剂，所述填充剂为淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、糖粉、微晶纤维素、葡萄糖、葡甲胺、氨基葡萄糖、甘露醇、硫酸钙或硫酸氢钙；润湿剂为水或乙醇。4.根据权利要求3中所述的清咽利喉的口服制剂，其特征在于所述的口服制剂为片剂，所述填充剂为蔗糖和葡萄糖，所述的润湿剂为水。5.根据权利要求1或2中所述的清咽利喉的口服制剂，其特征在于所述的口服制剂为口服液，所述的载体包括但不限于溶剂和甜味剂，所述的溶剂可以是水、有机溶剂如甘油、或乙二醇类如聚乙二醇，或在水中的这些有机溶剂的不同比例的混合物；所述的甜味剂可以是蔗糖、葡萄糖或阿斯巴甜等中的至少一种。6.权利要求4的清咽利喉的片剂的制备方法，其特征在于，包括如下的步骤1)按重量份配比取金银花510份、白茅根310份、罗汉果58份、薄荷58份、葡萄糖515份和蔗糖515份；2)取白茅根、罗汉果、及总投料量1/22/3量的金银花和薄荷置于多功能提取罐，加入610倍量的水，加热蒸煮13小时，过滤后得水提取液A；向滤渣中加入48倍量的水，加热蒸煮0.52小时，过滤后获得水提取液B；将水提取液A、B混合后，在0.050.06Mpa、7590°C下减压浓缩至液相对密度为1.251.30(60°C)，获得浸膏；3)取剩余量的金银花和薄荷用粉碎机粉碎，过100150目筛，得混合粉末；4)取蔗糖、葡萄糖于化糖锅中，并加入用以将蔗糖、葡萄糖溶解量的水，蒸汽加热，搅拌均勻，在105115°C热溶制得糖液；5)将步骤2、步骤3中分别制得的浸膏、混合粉末加入步骤4的糖液中，搅拌、混勻后过滤，将过滤好的糖液用泵打入真空浓缩熬糖机中于155165°C加热进行真空浓缩熬糖，制成膏状物；6)将膏状物置于冷却盘中，在常温冷却至8590°C，用拉条机拉成条状，置于糖粒或型机制成片剂；7)铝塑包装，获得产品。全文摘要本发明公开了一种清咽利喉的口服制剂及其制备方法，该口服制剂是由清咽利喉有效量的活性成分和/或药学上可接受的载体组成，所述的活性成分由以下重量配比的原料制备金银花5～10份、白茅根3～10份、罗汉果5～8份和薄荷5～8份。本发明以金银花为君药，白茅根、罗汉果为臣药，薄荷为佐药，可以起到极佳的清咽利喉保健和治疗效果。文档编号A61K36/899GK101822786SQ200910113078公开日2010年9月8日申请日期2009年12月17日优先权日2009年12月17日发明者缪道福申请人:斯必利药业(厦门)有限公司