专利名称：：8-羟基喹啉化合物和其方法
技术领域：
：本申请案根据35U.S.C.119(e)主张2006年8月23日申请的美国临时申请案第60/839,568号的权利。依赖所述申请案的全部揭示内容且其以引用的方式并入本文中。本发明涉及如下所定义的8-羟基喹啉化合物；包含8-羟基喹啉化合物的组合物；和治疗或预防金属蛋白酶相关病症的包含向有需要的哺乳动物投与有效剂量的8-羟基喹啉化合物的方法。
背景技术：
：已知包括基质金属蛋白酶和聚蛋白多糖酶(aggrecanase)的金属蛋白酶在分解结缔组织方面起到作用。基质金属蛋白酶("MMP")构成遗传上相关且能够降解胞外基质和基底膜的几乎所有限制细胞运动的组成部分的蛋白水解酶超家族。聚蛋白多糖酶是蛋白质ADAMTS(具有血小板反应蛋白基元的去整合素金属蛋白酶，adisintegrinandmetalloproteinasewiththrombospondinmotifs)家族的成员。已将聚蛋白多糖酶-1和聚蛋白多糖酶-2分别命名为ADAMTS-4和ADAMTS-5(唐(Tang),生物化学细胞生物学国际杂志(/",.丄肠c/z置Ce〃.編.)11:33-44(2001))。ADAMTS家族参与裂解聚蛋白多糖(aggrecan)(—种软骨组分，也称为大聚集硫酸软骨素蛋白聚糖)(阿贝扎德(Abbaszade)等人，生物化学杂志(/.SZo/.C/ie附.)224:23443-23450(1999))、前胶原加工(考利格(Colige)等人，美国国家科学院院刊(尸roc.淑,.Aca"d.腺)24:2374-2379(1997))、血管生成和肿瘤侵袭(伐昆兹(Vazquez)等人，生物化学杂志UC/iem.)274:23349-23357(1999))、炎症(久野(Kuno)等人，生物化学杂志(/.C/ew.)272:556-562(1997))。己展示MMP也裂解聚蛋白多糖。聚蛋白多糖的流失已经牵涉关节炎疾病中关节软骨的降解，例如骨关节炎是影响至少3000万美国人的衰弱性疾病。关节软骨的降解和所导致的慢性疼痛会严重降低生活质量。骨关节炎过程的早期和重要特征是聚蛋白多糖从胞外基质流失，从而导致软骨的生物力学特征的缺陷。同样，己知MMP和聚蛋白多糖酶在许多发生胞外蛋白质降解或破坏的病症中起作用，所述病症诸如恶性赘瘤、哮喘、慢性阻塞性肺病("COPD")、动脉粥样硬化、年龄相关黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡和其它眼表面疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统疾病、异常伤口愈合、血管生成、再狭窄、肝硬化、多发性硬化、肾小球肾炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、炎症性肠疾病、休克、椎间盘退变、中风、骨质减少和牙周病。因此，对诸如mmp和聚蛋白多糖酶抑制剂等金属蛋白酶抑制剂存在需要。本发明解决这一需要。在整个本申请案中，参考各种公开案。因此，这些公开案的揭示内容全部以引用的方式并入本申请案中。本发明涉及8-羟基喹啉化合物；包含8-羟基喹啉化合物的组合物；和治疗或预防金属蛋白酶相关病症的方法，所述病症诸如关节炎病症、骨关节炎、恶性赘瘤、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、年龄相关黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡、眼表面疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统病症、异常伤口愈合、血管生成、再狭窄、肝硬化、多发性硬化、肾小球肾炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、炎症性肠疾病、休克、椎间盘退变、中风、骨质减少或牙周病，或包含向有需要的哺乳动物投与有效剂量的8-羟基喹啉化合物的方法。本发明提供式(i)化合物和其医药学上可接受的盐或水合物，其中x为-n-且y为-COR4，或y为-n-且x为-cor4;p为0或1;&和Rn各自独立地为氢、卤素、-or7、-cn、-<:1-<:6垸基、-(:2-<:6烯基、-c2-c6炔基、-n02、-NR5R6、-s02NR5R6、-COR7、-COOR7、-C5-C7环烷基或-C5-C7芳基，其
发明内容中(a)烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基任选地经卣素或-d-C3烷基取代，条件是当X为-N-时，R,3为氢且当Y为-N-时，R,为氢；R2为氢、-C广C6垸基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C5-C7芳基、-C5-do芳基垸基、-c5-c1()芳基烯基、其中至少一个环状基团为芳香族的-C7-d2双环烃、其中至少一个环状基团为芳香族的C9-C,5三环烃或-COR7，其中(a)垸基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、双环烃基或三环烃基中的至少一个碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)垸基、烯基、炔基、芳基或芳基垸基、芳基烯基、双环烃基或三环烃基任选地经至少一个羟基、卤素、氧、-c,-C6烷基、《2-(:6烯基、-<:2-<:6炔基、-c5-c7环烷基、-CrC3垸基-C5-C7环烷基、-C5-C7芳基、-<:5-<:1()芳基烷基、-C5-C1Q芳基烯基、-C5-Cio芳基炔基、-N02、-CH2NR5R6、-NR5R6、-NR5S02R6、-S02NR5R6、-S02R7、-COR7、-c广C3院基-COR7、-<:00117或《€^115116取代，其中(1)垸基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基垸基、芳基烯基或芳基炔基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(2)烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基垸基、芳基烯基或芳基炔基任选地经卤素、《1-<:3垸基或-CVC7芳基取代；R3为氢、-C,-C6垸基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C5-C7芳基、-C5-C7环烷基、-R8-C5-C7环垸基、-c5-c1()芳基烷基、其中至少一个环状基团为芳香族的-CVd2双环烃或R!rC7-C,2双环烃、-S02NR5R6、-COR7、-COOR7、-CONR5R6、COR8-B-R9或-R8陽B-R9，其中(a)烷基、烯基、炔基、环垸基、芳基、芳基垸基或双环烃基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)烷基、烯基、炔基、环垸基、芳基、芳基烷基或双环烃基任选地经至少一个(例如一至三个)卤素或任选地为支链的-d-C4烷基、-C2-CV炔基、-C5-C7芳基、-NR5R6、-C三N或-COR7取代;R4为氢、-<:1-<:6垸基、-C2-C6烯基、-<:2-<:6炔基、-so2nr5r6、-so2r7、-cor7、-coor7或-CONRsR6，其中(a)烷基、烯基或炔基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)烷基、烯基或炔基任选地经卤素或-C!-C3烷基取代；Rs和R6各自独立地为氢、-d-C6烷基、-(:2-<:6烯基、-C2-C6炔基、-cor7、-c5-c7芳基或-C5-Cu)芳基垸基，其中(a)烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基任选地经卤素、氧或-d-C3院基取代；R7为氢、-c,-C6垸基、-C2-C6烯基、-<:2-<:6炔基、-<:5-(:7芳基或-(:5-(:1()芳基烷基，其中(a)烷基、烯基、炔基、芳基或芳基垸基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)垸基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基任选地经至少一个卤素、-C广C3烷基、-C5-C7芳基或-NR5R6、-OR5取代;R8为-C广C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基，其中(a)烷基、烯基或炔基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)烷基、烯基或炔基任选地经卤素或-Q-C3烷基取代；R9为氢、-Crcv烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-<:5-(:7芳基、《5-(:10芳基垸基或其中至少一个环状基团为芳香族的—C7—d2双环烃，其中(a)烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基或双环烃基中的--个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)垸基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基或双环烃基任选地经至少一个卤素、任选地为支链的-C广C4垸基、-C5-C7芳基、B-C5-C7芳基、-NR5R6或-COR7取代，且其中一至三个碳原子各自独立地任选地经氧或氮原子置换；R2为-CH2-或-CH2CH2-;B为键、-O-、^尺7-或-3-。式(I)化合物或其医药学上可接受的盐(下文为"8-羟基喹啉化合物")适用于治疗或预防关节炎病症、骨关节炎、恶性赘瘤、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、年龄相关黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡、眼表面疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统病症、异常愈合的伤口、血管生成、再狭窄、肝硬化、多发性硬化、肾小球肾炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、炎症性肠疾病、休克、椎间盘退变、中风、骨质减少、牙周病或金属蛋白酶相关病症(下文各自个别称为或总称为"病状")。本发明还提供包含8-羟基喹啉化合物和生理学上可接受的载剂或媒剂的组合物。所述组合物适用于治疗或预防病状。本发明更提供治疗或预防病状的方法，其包含向有需要的哺乳动物投与有效剂量的8-羟基喹啉化合物。本发明的细节在下文随附具体实施方式中陈述。本发明的其它特征、目的和优点由具体实施方式和权利要求书将显而易见。本说明书中所引用的所有专利、专利申请案和公开案出于所有目的都是以引用的方式并入本文中。具体实施例方式4.1定义和縮写如本文中所使用的术语"CVC6垸基"是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃。代表性C,-C6烷基包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基和新己基。在一实施例中，d-C6烷基经一个或一个以上(例如，一至三个)下列基团取代卤素、-N3、-N02、-CN、-OR'、-SR'、-S02R'、-S02N(R')2、-N(R')2、-COR'、-C02R'、-NR'C02R'、-NR'COR'、-NR'CONR'或-CON(R')2，其中R'各自独立地经选择为氢或未经取代-d-C6烷基。如本文中所使用的术语"C2-C6烯基"是指具有2至6个碳原子且具有至少一个碳碳双键的直链或支链烃。在一实施例中，C2-C6烯基具有一或两个双键。C2-C6烯基部分可以E或Z构型存在，且本发明化合物包括这两种构型。代表性C2-C6烯基包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、l-戊烯基、2-戊烯基、异戊烯基、l-己烯基、2-己烯基、3-己烯基和异己烯基。在一实施例中，C2-C6烯基经一个或一个以上(例如，一至三个)下列基团取代卤素、-N3、-N02、-CN、-OR'、-SR'、-S02R'、-S02N(R')2、-N(R')2、-COR'、-C02R'、-NR'C02R'、-NR'COR'、-NR'CONR'或-C0N(R')2，其中R'各自独立地为氢或未经取代C,-C6垸基。术语"C,-C6杂垸基"是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃，其还包括一个或一个以上各自独立地选自硫、氮和氧的杂原子。如本文中所使用的术语"C5-C7环烷基"是指非芳香族烃环。代表性Cs-C7环烷基包括(但不限于)环戊基、环己基和环庚基。在一实施例中，C5-C7环烷基独立地经一个或一个以上下列基团取代卤素、-N3、-N02、-CN、-OR'、-SR'、-S02R'、-S02N(R')2、-N(R')2、-COR'、-C02R'、-NR'C02R'、-NR'COR'、-NR'CONR'或-CON(R')2，其中R'各自独立地为氢或未经取代C,-C6垸基。当这样规定时，C5-C7环烷基可具有一至三个各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换的环碳原子(即，"C5-C7杂环烷基")。如本文中所使用的术语"C2-C6炔基"是指具有2至6个碳原子且具有至少一个碳碳三键的直链或支链烃。代表性C2-C6炔基包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、l-戊炔基、2-戊炔基、异戊炔基、l-己炔基、2-己炔基、3-己炔基和异己炔基。在一实施例中，C2-CV炔基经一个或一个以上下列基团取代卤素、-N3、-N02、-CN、-OR'、-SR'、-S02R'、-S02N(R')2、-N(R')2、-COR'、-C02R'、-NR'C02R'、-NR'COR'、-NR'CONR'或-CON(R')2，其中R'各自独立地为氢或未经取代C广C6垸基。如本文中所使用的术语"C5-do芳基垸基"、"Cs-Cu)芳基烯基"或"C5-d()芳基炔基"是指分别经芳基取代的烷基、烯基或炔基，这些术语如本文中所定义。说明性实例包括苯甲基、苯乙基、苯乙烯基、肉桂基等。如本文中所使用的术语"投与"是指直接向动物投与化合物或化合物的医药学上可接受的盐或组合物，或向动物投与化合物或化合物的医药学上可接受的盐或组在动物体内形成等量的活性化合物的前药衍生物或类似物。如本文中所使用的术语"动物"包括(不限于)人类、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、猫、马、乳牛、猪、猴、黑猩猩、狒狒或猕猴。在一实施例中，所述动物为哺乳动物。在另一实施例中，所述动物为人类。如本文中所使用的术语"芳基"是指含有1至3个稠合或键联芳香族环的芳香族物质。在一实施例中，芳基独立地经一个或一个以上下列基团取代-V-卤素、-V-N3、-V-N02、-V-CN、-V-OR'、-V-SR'、-V-S02R'、-V-S02N(R')2、-V-N(R')2、-V-COR'、-V-C02R'、-V-NR'C02R'、-V-NR'COR'、-V-NR'CONR'或-V-CON(R';h，其中R'各自独立地为氢或未经取代d-C6烷基且其中V各自独立地为键或C,-C6垸基。因此，如本文中所使用的术语"芳基"可理解为是指经取代芳基、杂芳基或经取代杂芳基。"CVC7芳基"例如具有5至7个碳原子，其中芳基的一至三个碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换(即,"C5-C7杂芳基")。如本文中所使用的术语"可有效......的条件"是指对所属领域的技术人员来说将显而易见的合成反应条件。如本文中所使用的术语"有效量"是指化合物或化合物的医药学上可接受的盐当向动物投与时可有效预防、至少部分改善或治愈动物所罹患或怀疑将罹患的病状的量。如本文中所使用的术语"载剂"涵盖载剂、赋形剂和稀释剂。如本文中所使用的术语"前药"意思是可通过代谢方式(例如水解作用)活体内转化为式(I)化合物的化合物。如本文中所使用的术语"卤素"是指氟、氯、溴和碘。如本文中所使用的术语"分离和纯化"是指从反应混合物或天然来源的其它组分分离某种组分。在某些实施例中，分离物含有以分离物的重量计至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%或至少约98%的化合物或化合物的医药学上可接受的盐。如本文中所使用的术语"医药学上可接受的盐"是指酸与8-羟基喹啉化合物的化合物的碱性氮原子的盐。例示性盐包括(但不限于)硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、盐酸盐、溴化物、氢溴酸盐、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐(acidphosphate)、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐(acidcitrate)、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、萘磺酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、苹果酸盐、酞酸盐和双羟萘酸盐。如本文中所使用的术语"医药学上可接受的盐"也指具有诸如羧酸官能团等酸性官能团的本发明化合物与碱的盐。例示性碱包括(但不限于)包括钠、钾和锂的碱金属的氢氧化物；诸如钙和镁等碱土金属的氢氧化物；诸如铝和锌等其它金属的氢氧化物；氨；诸如未经取代或经羟基取代的单、二或三烷基胺、二环己胺、三丁胺、吡啶、N-甲胺、N-乙胺、二乙胺、三乙胺、单、双或三-(2-OH-(C,-C6)烷基胺)(诸如N,N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或三-(2-羟基乙基)胺)、N-甲基-D-葡萄糖胺、吗啉、硫代吗啉、呢啶、吡咯烷等有机胺；和诸如精氨酸、赖氨酸等氨基酸等。术语"医药学上可接受的盐"还包括8-羟基喹啉化合物的水合物和8-羟基喹啉化合物的医药学上可接受的盐的水合物。如本文中所使用的术语"苯基"是指经取代或未经取代的苯基。在一实施例中，苯基经一个或一个以上下列基团取代-V-卤素、-V-N3、-V-N02、-V-CN、-V-OR'、-V-SR'、-V-S02R'、-V-S02N(R')2、-V-N(R')2、-V-COR'、-V-C02R'、-V-NR'C02R'、-V-NR'COR'、-V-NR'CONR'或-V-CON(R')2，，其中R'各自独立地为氢或未经取代Q-G烷基且其中V各自独立地为键或Q-CV烷基。如本文中所使用的术语"实质上不含其相应的相反对映异构体"意思是所述化合物含有不超过约10重量％的其相应的相反对映异构体。在其它实施例中，实质上不含其相应的相反对映异构体的化合物含有不超过约5重量％、不超过约1重量％、不超过约0.5重量％或不超过约0.1重量％的其相应的相反对映异构体。实质上不含其相应的相反对映异构体的对映异构体包括己分离和纯化的化合物或已制备成实质上不含其相应的相反对映异构体的化合物。如本文中所使用的术语"互变异构体"是指由分子的一个原子的质子移到另一原子的现象所产生的化合物。参见杰瑞.玛奇(JerryMarch)，高级有机化学反应、机理和结丰勾(AdvtmcedC7zem/Wr)v7eacrioras，Mec/mm、msam/5YrM"wres)，第四版，纟勺翰威立父子出版社(JohnWiley&Sons)，第69-74页(1992)。关于动物的术语"治疗"是指改善动物的疾病或病症的至少一种症状。治疗可为治愈疾病或病状或改善疾病或病状。本文中使用下列縮写且这些縮写具有所指示的定义ACN或MeCN指乙腈；DIEA指二异丙基乙胺；DMF指二甲基甲酰胺；DMSO指二甲亚砜；HPLC指高效液相色谱；LC/MS指液相色谱/质谱；NMP指N-甲基-2-吡咯烷酮；THF指四氢呋喃；且t-BuOK指叔丁醇钾。4.28-羟基喹啉化合物如上所述，本发明涵盖式(I)的8-羟基喹啉化合物:和其医药学上可接受的盐或水合物，其中X为-N-且Y为-COR4，或Y为-N-且X为-COR4;p为0或1;R,和R,3各自独立地为氢、卤素、-OR7、-CN、-d-C6垸基、-C2-Q烯基、-C2-C6炔基、-N02、-NR5R6、-S02NR5R6、-COR7、-COOR7、-C5-C7环烷基或-CVC7芳基，其中(a)烷基、烯基、炔基、环垸基或芳基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)烷基、烯基、炔基、环垸基或芳基任选地经卤素或-C,-C3垸基取代，条件是当X为-N-时，Ru为氢且当Y为-N-时，R,为氢R2为氢、-<:1-<:6垸基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-<:5-<:7芳基、-cvdQ芳基烷基、-CVCu)芳基烯基、其中至少一个环状基团为芳香族的-C7-d2双环烃、其中至少一个环状基团为芳香族的C9-d5三环烃或-COR7，其中(a)烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、双环烃基或三环烃基中的至少一个碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)垸基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基、芳基烯基、双环烃基或三环烃基任选地经至少一个羟基、卤素、氧、-<:1-<:6烷基、-<:2-<:6烯基、-c2-<:6炔基、-c5-c7环烷基、-C广C3烷基-CrC7环烷基、-<:5《7芳基、-CVCu)芳基烷基、-c5-do芳基烯基、匿C5do芳基炔基、-N02、-CH2NR5R6、-NR5R6、-NR5S02R6、-S02NR5R6、-S02R7、-COR7、-<:1-<:3垸基-(:0117、-0)01^或-(:€^115116取代，其中(i)垸基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(2)垸基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基任选地经卤素、-CVC3烷基或-C5-C7芳基取代；R3为氢、-C,-C6垸基、-C2-C6烯基、-CrC6炔基、-C5-C7芳基、-C5-C7环烷基、-R8-C5-C7环垸基、-C5-C1()芳基垸基、其中至少一个环状基团为芳香族的-C7-d2双环烃或-1112-(:7-(:12双环烃、-S02NR5R6、-COR7、-COOR7、-CONR5R6、-COR8-B-R9或-Rs陽B-R9，其中(a)垸基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基或双环烃基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基垸基或双环烃基任选地经至少一个(例如一至三个)卤素或任选地为支链的-d-Ct烷基、-CVC3炔基、-C5-C7芳基、-NR5R6、-C三N或-COR7取代；R4为氢、-<:,-(:6垸基、-(:2-<:6烯基、-(:2-<:6炔基、-so2nr5r6、-so2r7、-cor7、-coor7或-CONRsR6，其中(a)垸基、烯基或炔基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)垸基、烯基或炔基任选地经卤素或-d-C3垸基取代；R5和R6各自独立地为氢、-c广C6垸基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、cor7、-c5-c7芳基或-Cs-C10芳基烷基，其中(a)烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基任选地经卤素、氧或-CVC3烷基取代；R7为氢、-(^-(:6烷基、《2-(:6烯基、-<:2-<:6炔基、-(:5-<:7芳基或-(:5-€:1()芳基烷基，其中(a)烷基、烯基、炔基、芳基或芳基垸基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)垸基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基任选地经至少一个卤素、-c广C3垸基、《5-0:7芳基或^115116、-ORs取代;Rs为-CVQ烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基，其中(a)烷基、烯基或炔基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)垸基、烯基或炔基任选地经卤素或-d-C3烷基取代；Rg为氢、-c,-C6烷基、-(:2-(:6烯基、-<:2-<:6炔基、-<:5-<:7芳基、-<:5-<:1()芳基烷基或其中至少一个环状基团为芳香族的—C7-d2双环烃，其中(a)垸基、烯基、炔基、芳基、芳基垸基或双环烃基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基或双环烃基任选地经至少一个卤素、任选地为支链的-c广C4烷基、-<:5-<:7芳基、b-C5-C7芳基、^尺5116或-(:0117取代，且其中一至三个碳原子各自独立地任选地经氧或氮原子置换；R!2为-CH2-或-CH2CH2隱；B为键、-O-、-NR7-或-S-。在式(I)化合物的一些实施例中，R,为卤素，例如氯、溴或氟。在式(I)化合物的其它实施例中，R,为-d-C6烷基，例如-CH3。在式(I)化合物的其它实施例中，R,为氢。在式(I)化合物的其它实施例中，1^为-N02。在式(I)化合物的其它实施例中，！^为-NR5R6，例如-NH2或-N(CH3)2。在其它实施例中，在式(I)化合物中，R,为-C5-C7环烷基、-C5-C7杂环烷基或-C5-C.杂芳基，例如另外，根据式(I)的化合物包括以下化合物，其中R2为-Cs-C7芳基，其任选地经一至三个羟基、卤素、-d-C6垸基、-(:2-<:6炔基、.C5-C7芳基、《5-(:10芳基垸基、-c5-c10芳基烯基、-C5-C1G芳基炔基、-N02、-C5-C7环烷基、-d-Cg垸基-C5-C7环垸基、BR9、-COR7、-01《3烷基-(:0117、-CH2NR5R6或-NR5R6取代，且其中芳基或取代基中的一至三个碳原子各自独立地任选地经例如氮、硫或氧原子置换，且取代基任选地为支链的且任选地经一至三个卤素原子或-C,-CV烷基取代。这些R2的实例包括48<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>硫或氧原子置换且芳基任选地经一个或一个以上-C5-C7芳基、-C5-Cu)芳基烷基、-C5-C10芳基烯基、-C5-Cu)芳基炔基取代，其任选地(1)具有一至三个各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换的碳原子，且(2)经卤素、任选地具有一至三个任选地独立地经氮、硫或氧原子置换的碳原子的-Q-C3烷基取代，R2例如为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>或1。还包括以下式(I)化合物，其中R2为其中至少一个环状基团为芳香族且一至三个碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换的-C7-d2双环烃或C9-d5三环烃，且烃基任选地经一个或一个以上氧原子、卣素原子或一至三个具有一至三个任选地经氧置换的碳原子的-d-C6烷基取代，R2例如为:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>在其它实施例中，R2为-C5-Cu)芳基垸基或-C5-Cu)芳基烯基，其任选地经-d-C6烷基取代，且其中烷基的一至三个碳原子任选地经氧置换，R2例如为其它式(I)化合物包括以下化合物，其中R2为-C5-C7芳基，其任选地经-CH2NR5R6、-NR5R6或-NR5S02R6取代，其中一至三个碳原子各自独立地任选地经氮或氧原子置换，R2例如为式(I)化合物的特定实施例包括其中R,和R2以组合方式如以上所鉴别的实施例中所规定的化合物。另外，式(I)化合物为以下化合物，其中R3为-CORs-B-R9或-R8-B-R9，其中Rs为-C,-C3烷基，R9为-C5-C7芳基或其中至少一个环状基团为芳香族的C7-d2双环烃'其中芳基或双环烃任选地经一至三个卤素原子、-Ci-C4垸基、-C5-C7环烷基、-<:5-(:7芳基、-B-C5-C7芳基、-NR5R6基或-COR7基取代且其中取代基中的一至三个碳原子各自独立地任选地经氧或氮原子置换，且B为键或-O-，R3例如为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>在其它实施例中，R3为-COR8-B-R9、-118-(:5-(:7环垸基或-118-8-119，其中Rs为-d陽C3烷基，R7为-C,-C3垸基或氢，R9为-CVC7芳基、-R,2-C5-C7环烷基或其中至少一个环状基团为芳香族且Ru为-CH2-的-R,2-C7-d2双环烃，其中(a)—个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮或氧原子置换，且(b)环垸基、芳基或双环烃任选地经一至三个卤素、-d-C4烷基、-C2-C3炔基、-C5-C7芳基、-NR5R6、《=\或-(:0117或其任何组合取代，且B为-NR7-，R3例如为其它化合物包括以下化合物，其中R3为-R8-CVC7环烷基或-Rs-B-R9，其中R8为-C广C3烷基，B为-NR7-，R7为-d-C3垸基或氢，R9为-Cs-C7芳基或其中至少一个环状基团为芳香族且R,2为-CH2-的-R,2-C7-C,2双环烃，其中(a)—个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮或氧原子置换，且(b)环烷基、芳基或双环烃基任选地经-CrC3垸基或-CVC7芳基取代，R3例如为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>或或者，式(I)化合物包括以下化合物，其中R3为其中R7为-CVC6烷基'-C5-C7芳基或-C5-do芳基烷基的-COR7，R3例如为。或还包括以下式(I)化合物，其中R3为-C5-Cu)芳基垸基且碳原子任选地经氧原子置换，R3例如为，或根据式(I)的化合物还包括其中R3为任选地经卤素取代的-CVCe烷基的化合物,R3例如为62式(I)化合物的特定实施例包括其中R,、R2和R3以组合方式如以上所鉴别的实施例中所规定的化合物。另外，根据式(I)的化合物包括其中R4为-d烷基的化合物。另外，根据式(I)的化合物包括其中R4为氢的化合物。或者，根据式(I)的化合物还包括其中R4为-S02R7的化合物。式(I)化合物的特定实施例包括其中R"R2、R3和R4以组合方式如以上所鉴别的实施例中所规定的化合物。本发明的8-羟基喹啉化合物可含有一个或一个以上不对称中心且因此可产生光学异构体和非对映异构体。虽然不考虑本发明化合物或本发明化合物的医药学上可接受的盐的立体化学加以描绘，但本发明包括这些光学异构体和非对映异构体以及外消旋和拆分的对映异构纯R和S立体异构体以及R和S立体异构体和其医药学上可接受的盐的其它混合物。当提供立体异构体时，在一些实施例中，其可以实质上不含其相应的相反对映异构体的方式提供。另外，本发明化合物和本发明化合物的医药学上可接受的盐可以互变异构体形式存在。这些互变异构体可为瞬时的或可分离为稳定产物。这些互变异构体在本发明的范围内。下列化合物为式(I)化合物的实例N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吡啶-3-基氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[3-(二甲基氨基傳氧基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-氯-3-甲基苯氧基)乙酰胺2-[4-(乙酰基氨基)苯氧基]-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-[3-(二甲基氨基)苯氧基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-氯-3-甲基苯氧基)乙酰胺2-(4-叔丁基苯氧基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰胺2-[4-(乙酰基氨基)苯氧基]-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-S-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-(吡啶-3-基氧基)乙酰胺2-(4-乙酰基苯氧基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-(4-氯-3-甲基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-2-(吡啶-3-基氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-2-[3-(二甲基氨基)苯氧基]乙酰胺2-(4-叔丁基苯氧基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]乙酰胺2-[4-(乙酰基氨基傳氧基]-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]乙酰胺Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-N2-吡啶-3-基甘氨酰胺Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-N2-(4-氯-3-甲基苯基)甘氨酰胺N2-(4-叔丁基苯基)-Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]甘氨酰胺N1-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-N2-(3,5-二氯苯基)甘氨酰胺Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N2-吡啶-3-基甘氨酰胺Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N2-(4-氰基苯基)甘氨酰胺N2-(4-乙酰基苯基)-Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]甘氨酰胺Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N2-[3-(二甲基氨基)苯基]甘氨酰胺Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N2-(4-氯-3-甲基苯基)甘氨酰胺N2-(4-叔丁基苯基)-Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]甘氨酰胺Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-N2-吡啶-3-基甘氨酰胺N2-(4-乙酰基苯基)-N1-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]甘氨酰胺Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-N2-(4-氯-3-甲基苯基)甘氨酰胺N2-[4-(乙酰基氨基)苯基卜Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]甘氨酰胺Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-N2-吡啶-3-基甘氨酰胺N1-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-N2-(4-氯-3-甲基苯基)甘氨酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氟苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氰基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2，4-二甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2,5-二甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N—[(2-氯-4-羟基苯基)(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(2-氯-6-氟苯基)(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(2-氯-4-氟苯基)(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-K5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-苯氧基乙酰胺N陽[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2，4-二氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯-5-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(2-氯苯基)(8-羟基-5-甲基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(8-羟基-5-甲基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(8-羟基-5-甲基喹啉-7-基)(2-甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N墨[(5-溴-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-溴-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-溴-8-羟基喹啉-7-基)(2-甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-N2-甲基-N2-苯基甘氨酰胺N2-苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-N2-甲基甘氨酰胺N2-苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]甘氨酰胺Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-N2-甲基-N2-苯基甘氨酰胺N2-苯甲基-N1-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-N2-甲基甘氨酰胺N2-苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]甘氨酰胺2-(苯甲基氧基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]乙酰胺Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N2-甲基-N2-苯基甘氨酰胺N2-苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N2-甲基甘氨酰胺N2-苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]甘氨酰胺2-(苯甲基氧基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]乙酰胺Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-N2-甲基-N2-苯基甘氨酰胺N2-苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-N2-甲基甘氨酰胺N2-苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]甘氨酰胺N-[(8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]苯甲酰胺N-[(8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]乙酰胺N—[(5—氯—8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(吡啶-3-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-噻吩基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3，5-二甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N_[(5—氯—8-羟基喹啉—7-基)(3，4-二氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基苯氧基)乙酰胺N-[(8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺N-[(8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰胺N-[(8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-甲基苯氧基)乙酰胺N-[(8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺N-[(8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-甲基苯氧基)乙酰胺N-[(8-羟基喹啉-7-基)(4-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰胺N-[(8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(2-氯苯基)(8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(4-氯苯基)(8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(3-氟苯基)(8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[[4-(二甲基氨基)苯基](8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(3-氯-4-氟苯基)(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2，6-二氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(吡啶-3-基氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(3-甲氧基苯氧基)乙酰胺2-(4-叔丁基苯氧基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]乙酰胺N-[(2-氯苯基)(8-羟基-5-硝基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(8-羟基-5-硝基喹啉-7-基)(2-甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(8-羟基-5-硝基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氟-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基卜2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-甲基苯基)甲基]-4-苯基丁酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-4-苯基丁酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-4-苯基丁酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-4-苯基丁酰胺N-[(5-氯-8-甲氧基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-甲氧基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(S)-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(R)-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(R)-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(S)-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-吗啉-4-基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-羟基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2-{(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基}苯甲酸N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺(3-{(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基}苯基)乙酸乙酯N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]甲基卜2-苯氧基乙酰胺N-K5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[3-(4-氯苯氧基)苯基]甲基)-2-苯氧基乙酰胺N-K5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[3-(4-甲基苯氧基)苯基]甲基}-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-苯氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[[3-(苯甲基氧基)苯基](5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N一[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-氟苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-K5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[4-(二甲基氨基)苯基]甲基)-2-苯氧基乙酰胺N-{(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[4-(二乙基氨基)苯基]甲基}-2-苯氧基乙酰胺N-K5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[4-(二丁基氨基)苯基]甲基)-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-异丙基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[[4-(烯丙基氧基)苯基](5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(4-丁氧基苯基)(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-己-l-炔-l-基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[4-(苯基乙炔基)苯基]甲基}-2-苯氧基乙酰胺N-[[4-(苯甲基氧基)苯基](5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[联苯-4-基(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-批啶-4-基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-K5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[4-(lH-吡唑-l-基沐基]甲基}-2-苯氧基乙酰胺N-[[4-(4-叔丁基-l，3-噻唑-2-基傳基](5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-K5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]甲基}-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3，4-二甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[[3-(苯甲基氧基)-4-甲氧基苯基](5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-呋喃基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-呋喃基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(5-苯基-2-呋喃基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-甲基-2-噻吩基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(lH-吲哚-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(lH-B引哚-4-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(l-甲基-lH-吲哚-3-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[l，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(喹啉-8-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(喹啉-4-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(喹啉-5-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基-l-萘基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(9-菲基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(6-甲氧基-2-萘基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2,3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(喹啉-3-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[l-苯并呋喃-2-基(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(1-甲基-lH-吲哚-2-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2，3-二氢-l-苯并呋喃-5-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-氧代-4H-色烯-3-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(6-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4H-吡唑并[l，5-c][l,3]噻唑-2-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(6-氯-l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(l-甲基-lH-l，2，3-苯并三唑-5-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，l-c][l，4]噁嗪-2-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(5，6-二氢-4H-吡咯并[l,2-b]吡唑-2-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-3-苯基丙酰胺氨基甲酸苯甲酯氨基甲酸苯甲酯氨基甲酸苯甲酯氨基甲酸苯甲酯N-[l-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)丙-2-烯-l-基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(2E)-l-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)丁-2-烯-l-基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(2E)-l-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)己-2-烯-l-基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(环己-l-烯-l-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(2E)-l-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-3-苯基丙-2-烯-l-基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(2Z)-l-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-2-甲氧基-3-苯基丙-2-烯-l-基]-2-苯氧基乙酰胺氨基甲酸苯甲酯N-[l-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-3-苯基丙基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯基乙酰胺6N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-氟苯基)甲基]-2-苯基乙酰胺N-[[3-(苯甲基氧基)-4-甲氧基苯基](5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯基乙酰胺N-[(2EH-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-3-苯基丙-2-烯-1-基]-2-苯基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-甲基-2-噻吩基)甲基]-2-苯基乙酰胺N-[(5-溴-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-溴-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-氯乙酰胺N-[(4-氯-l-羟基-2-萘基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(3-氨基苯基)(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺甲垸磺酸5-氯-7-{{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基}喹啉-8-基酯N-[[3-(乙酰基氨基)苯基](5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2-氯-N-(3-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基)苯基)乙酰胺N-(3-K5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基)苯基)-N2,N2-二甲基甘氨酰胺N-(3-K5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基)苯基)-N2-甲基甘氨酰胺(3-{(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基}苯基)乙酸2-(4-溴苯氧基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(3，4,5-三甲氧基苯氧基)乙酰胺2-(联苯-4-基氧基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(3，5-二甲氧基苯氧基)乙酰胺N一[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-戊基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-丙基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-异丙基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-环戊基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(3-乙基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(3，5-二甲氧基苯氧基)乙酰胺2-(联苯—4-基氧基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉—7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰胺2-(4-溴苯氧基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰胺2-(l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氧基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰N-[(5-溴-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N2-(l-萘基甲基)甘氨酰胺70N2-苯甲基-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]甘氨酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N2-(l-萘基甲基)甘氨酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-苯基哌啶-1-基)乙酰胺N2-(l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]甘氨酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N2-(吡啶-2-基甲基)甘氨酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N2-(吡啶-3-基甲基)甘氨酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N2-(吡啶-4-基甲基)甘氨酰胺N2-(联苯-4-基甲基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]甘氨酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-N2-(l-萘基甲基)甘氨酰胺N2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]甘氨酰胺N-[(5-氨基-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[[5-(二甲基氨基)-8-羟基喹啉-7-基](苯基)甲基卜2-苯氧基乙酰胺N-[[8-羟基-5-(lH-吡咯-l-基)喹啉-7-基](苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(8-羟基-5-吡咯烷-l-基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[2-(8-羟基喹啉-7-基)-l-苯基乙基]-2-苯氧基乙酰胺N-[l-(l，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)乙基]-2-苯氧基乙酰胺2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙胺2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙胺N"2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-l-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙基)联苯-4-甲酰胺N-(2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]乙基}联苯-4-甲酰胺N-(2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙基}联苯-4-甲酰胺N-(2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-H3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]乙基l联苯-4-甲酰胺N-(2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基l联苯-4-甲酰胺N-口-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-l-[3-(吡咯垸-l-基甲基)苯基]乙基卜2-苯氧基乙酰胺N-(2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-H3-(吡咯垸-l-基甲基)苯基]乙基)-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺N-(2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基卜2-苯氧基乙酰胺712-(苯甲基氧基)-N-(2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基)乙酰胺N-(2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基)-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺2-(4-叔丁基苯氧基)-N-(2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基}乙酰胺2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}乙胺N-(2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}乙基)-2-苯氧基乙酰胺N-[2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}乙基]-2-苯氧基乙酰胺N-[2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-l-(5-二甲基氨基甲基-呋喃-2-基)-乙基]-异丁酰胺N-[2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-l-(5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基l乙基]-2-甲基丙酰胺苯氧基乙酸2-{[(苯氧基乙酰基)氨基](苯基)甲基}喹啉-8-基酯N-[(8-羟基喹啉-2-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2-[氨基(苯基)甲基]喹啉-8-醇和其医药学上可接受的盐。4.3制备8-羟基喹啉化合物的方法下列方法可得到立体异构体的混合物或分离的立体异构体。任何以混合物形式制得的立体异构体如果需要分离都可明显地分离。因此，任何立体异构体的混合物和任何分离的立体异构体都涵盖在本发明的范围内。第一种用于制备8.羟基喹啉化合物的一般合成流程其中X为-N-,Y为-COR4，R^为氢且p-0的式(I)化合物可通过下列合成流程制备R3碱性条件，极性非质子溶剂其中Z为氯、溴或碘，且R"R2、R3和R4如以上所定义。在某些实施例中，第一步可在100-200。C之间或者120-180。C之间且优选140-160°C之间的温度下操作。另外，在某些实施例中，第二步可在0-100'C之间或者25-75'C之间且优选40-6(TC之间的温度下操作。在某些实施例中，在第二步期间，使用诸如DIEA或K2C03等弱碱产生碱性条件。在一些实施例中，极性非质子溶剂可为DMF、DMSO、NMP、MeCN或THF。在一实施例中，在第一种一般合成流程中，R3为-COR7且R7如以上所定义。第二种用于制备8-羟基喹啉化合物的一般合成流程或者，其中X为-N-,Y为-COR4，Rn为氢且p勻的式(I)化合物可通过这第二种合成流程制备其中Hal为卤素，Z为氯、溴或碘，A为-OR7、^115116或-OR8-B-R9，R5、R6、R7和R9各自独立地为如以上所定义的-Cs-C7芳基或-C5-do芳基烷基，且Ri、R2、R4和Rs如以上所定义。在某些实施例中，第一步可在100-200。C之间或者120-18(TC之间且优选140-160°C之间的温度下操作。当第二步在极性非质子溶剂中用强碱操作时，温度可在-15'C与2(TC之间，优选在-5。C与l(TC之间。在一些实施例中，使用诸如NaH、KH或t-BuOK等强碱产生碱性条件。在一些实施例中，AH为且所制得的化合物具有下式:其中Ru)为氢、卤素或-d-C3烷基，且R,、R2和R4如先前所定义。当第二步在极性非质子溶剂中用弱碱操作时，温度可在IO'C与3(TC之间，优选15°C与25'C之间。在一些实施例中，使用诸如DIEA或K2C03等弱碱产生碱性条件。在一些实施例中，AH为且所制得的化合物具有下式:其中Ru)为氢、卤素或-d-C3垸基，且Ri、R2、R3和R4如先前所定义。在使用第二种一般合成流程的一些实施例中，极性非质子溶剂可为DMF、DMSO、画P、MeCN或THF。在某些实施例中，第三步可在0-100。C之间或者25-75。C之间且优选40-6(TC之间的温度下操作。在一实施例中，使用流程l制备8-羟基喹啉化合物。流程l其中Ri和R7如先前所定义，且Rn可为氢、卤素或d-C3垸基。8-羟基喹啉目标分子IV可以类似于默勒(Mohrle,H)等人，德国化学学报(C&肌紐)1974，707,2675、皮瑞欧恩(Pirrone,F.)，意大利化学会志(C/u'm/faZ.)1936,66，518和皮瑞欧恩(Pi誦e，R),意大利化学会志(Gazz,C/nm層.)1937，67,529(所有三篇参考文献以引用的方式完全并入本文中)中可见的程序，根据流程l，通过使8-羟基喹啉I与芳基或杂芳基酸II和乙酰胺III在150'C下反应来制备。8-羟基喹啉I可购得或借助于标准有机化学方案以合成法制备。(两个实例包括沈(Shen)，梁(Liang)等人，四面体快报(7Wra/^陋Z^胁s)2004，45,3961和布德肖(Bradshaw),杰拉德(JeraldS.)等人，超分子化学"M戸mo/織Za/"C&m—)2001,"，499。两者以引用的方式完全并入本文中。)芳基或杂芳基醛II可购得或借助于标准有机化学方案以合成法制备。乙酰胺III可购得或借助于标准有机化学方案以合成法制备。在另一实施例中，使用流程2制备8-羟基喹啉化合物。流程2其中R^R3、R4、Ru)和Rn如先前所定义。8-羟基喹啉目标分子VII可以类似于默勒(Mohrle,H)等人，德国化学学报(C/iem.1974，707,2675、皮瑞欧恩(Pirrone,F,)，意大利化学会志(Gazz.C/u'm/mO1936，66，518和皮瑞欧恩(Pirrone，F.),意大利化学会志(Gazz.Ou'm/toZ.)1937，67，529中可见的程序，根据流程2，通过使8-羟基喹啉I与芳基或杂芳基醛II和氯乙酰胺V在15CTC下反应来制备。在诸如DMF、DMSO、NMP、MeCN或THF等极性非质子溶剂中，在存在诸如NaH、KH或t-BuOK等强碱的情况下用购得或可容易地获得的酚置换所得化合物VI的氯得到VII。在又一实施例中，使用流程3制备8-羟基喹啉化合物。流程3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>其中R,、R,o和Rn如先前所定义。8-羟基喹啉目标分子VIII可以类似于默勒(Mohrle，H)等人，德国化学学报(C&m.1974，707，2675、皮瑞欧恩(Pirrone,F.)，意大利化学会志(Gazz.C/z!>n/to/.)1936,66，518和皮瑞欧恩(Pirrone，F.)，意大利化学会志(Gaz:C/u'm/toZ.)1937，67,529中可见的程序，根据流程3，通过使8-羟基喹啉I与芳基或杂芳基醛II和氯乙酰胺V在15(TC下反应来制备。在诸如DMF、DMSO、NMP、MeCN或THF等极性非质子溶剂中，在存在诸如DIEA或K2C03等弱碱的情况下用购得或可容易地获得的苯胺、苯胺杂芳基衍生物、芳基胺、杂芳基胺或苯甲基胺置换所得化合物VI的氯得到VIII。流程4丙酮纯MW180扁200。C,定量、《BnBr.K;CC6,丙酮'、C^Q,NMO、^s^丙酮ZH20NalOt,THF/H2。，定量R2MgBrTHF,-75-(-80)。C—rt选择li.)DPPA,DBU,DMFPhCH3,-5-5°C—60-70°Cil.)H2，10°/。PtfC,MeQj_iiQ苯氧基乙醉氯，T&,THF,-75-7-80)C(三歩)选择2i.)苯氧基乙腈H2S04,管15。C~>rt.H2Oii.)3NHCLMeOH50-60°C,2h(两步)其中R,为氢或卤素，条件是当Ri为卤素，R2为-CVC7芳基、-C5-do芳基烷基、-C5-C10芳基烯基、其中至少一个环状基团为芳香族的-C7-d2双环烃或其中至少一个环状基团为芳香族的C9-d5三环烃时，使用选择l。8-羟基喹啉目标分子IX和X可根据流程4通过在丙酮中使用烯丙基卤和诸如碳酸钾等适当碱在5-位置处使未经取代或经取代8-羟基喹啉O-烯丙基化'接着通过常规加热或在微波反应器中对纯物质或于高沸点溶剂中的溶液进行克莱森重排(Claisenrearrangement)来制备。然后在丙酮中用苯甲基溴和诸如碳酸钾等适当碱对产物进行0-苯甲基保护，接着在水/丙酮中使用诸如四氧化锇/4-甲基吗啉N-氧化物系统等合适氧化剂使双键二羟基化。然后，在水和可与水混溶的诸如四氢呋喃等极性非质子溶剂中使用偏高碘酸钠使二醇经历氧化裂解以得到在室温下稳定的醛。在无水四氢呋喃或乙醚中在低温下向醛中添加芳基格林纳试剂(Grignardreagent)得到醇。在高温下用二苯基磷酰基叠氮化物和诸如1,8-二氮二环[5.4.0]十一-7-烯等适当碱使醇转化为叠氮化物，在标准条件下使用诸如10%钯/碳等适当金属催化剂氢化且在四氢呋喃中用诸如苯氧基乙酰氯等酰氯和诸如三乙胺等适当碱进行N-酰化(选择1得到化合物IX)，或用诸如苯氧基乙腈等腈和诸如硫酸等强酸使其经受里特反应(Ritterreaction),接着在诸如甲醇等极性质子溶剂中用3NHC1去保护(选择2得到化合物X)。流程5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>其中R为卤素；R2为任选地经至少一个以下基团取代的-C5-C7芳基-d-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C5-C7环垸基、-d-C3垸基-C5-C7环烷基、-C5-C7芳基、-C5-do芳基烷基、-C5-C10芳基烯基、-C5-Cu)芳基炔基，其中(1)烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基中的至少一个碳原子任选地经一至三个氮、硫或氧原子置换，且(2)烷基、烯基、炔基、环垸基、芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基任选地经卣素、-d-C3垸基或-C5-C7芳基取代或任选地为支链的；R3为-COR或-COR8-B-R9，R7为-CrC6烷基、-C2-C6烯基、-c2-C6炔基、-<:5-(:7芳基或-(:5-<:1。芳基烷基，其中(a)烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基中的至少一个碳原子任选地经一至三个氮、硫或氧原子置换，且(b)烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基任选地经至少一个-d-C3垸基或-CVC7芳基取代或任选地为支链的；且Rs、R9和B如以上所定义。在流程5中，在无水四氢呋喃或乙醚中在低温下用芳基格林纳试剂或在无水四氢呋喃或乙醚中在低温下用已经历锂-卤素交换的芳基卤处理经苯甲基保护的醛(其合成描述于流程4中)以得到醇，然后在高温下使用二苯基磷酰基叠氮化物和诸如1,8-二氮二环[5.4.0]十一-7-烯等适当碱使醇转化为叠氮化物。使用三苯基膦在四氢呋喃水溶液中使叠氮化物经受施陶丁格还原(Staudingerreduction),接着用酰氯和诸如三乙胺等适当碱在四氢呋喃中进行N-酰化。在高温下在乙腈中使用碘化钠和氯三甲基硅烷用就地产生的碘三甲基硅烷进行最后的O-苯甲基去保护以得到最终产物XI。当R2含有噻吩时，使用奈瓦尔(Nevar,N.)等人，合成(Synthesis)，2000,1259中可见的程序，通过在存在氯化锌的情况下与丙酮缩合而由3-溴苯甲酰甲基溴合成芳基溴。然后在高温下在存在劳氏试剂(Lawesson'sreagent)的情况下环化所得1，4-二酮以得到所需噻吩。4.4治疗性/预防性投药8-羟基喹啉化合物由于其活性而有利地适用于兽医学和人类医学。如上所述，8-羟基喹啉化合物适用于治疗或预防有需要的哺乳动物的病状。当向哺乳动物投与时，8-羟基喹啉化合物可作为包含生理学上可接受的载剂或媒剂的组合物的组分投与。包含8-羟基喹啉化合物的本发明组合物可经口投与。8-羟基喹啉化合物也可由任何其它方便的途径投与，例如通过输注或推注、通过经上皮或粘膜皮肤内壁(例如，口、直肠或肠粘膜)吸收、通过气管内投药或通过吸入，且可与另一生物活性剂一起投与。投药可为全身性的或局部的。可使用各种已知的递送系统，包括囊封于脂质体、微粒、微胶囊和胶囊中。投药方法包括(但不限于)真皮内、气管内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、经口、舌下、脑内、阴道内、经皮、直肠、吸入或局部，尤其经耳、鼻、眼睛或皮肤。在一些情况下，投药使得8-羟基喹啉化合物释放于血流中。投药模式可留给医师判断。在一实施例中，8-羟基喹啉化合物经口投与。在另一实施例中，8-羟基喹啉化合物静脉内投与。在另一实施例中，8-羟基喹啉化合物局部投与。在又一实施例中，8-羟基喹啉化合物借助于吸入投与。在其它实施例中，可能希望局部投与8-羟基喹啉化合物。这可例如(但不限于)通过手术期间的局部输注、例如与手术后伤口包敷结合的局部施用、通过注射、借助于导管、通过插管法、借助于栓剂或灌肠剂或借助于植入物来实现，所述植入物为多孔、无孔或凝胶状材料，包括诸如硅橡胶膜等膜或纤维。在某些实施例中，可能希望通过任何合适途径将8-羟基喹啉化合物引入中枢神经系统、循环系统或胃肠道中，所述途径包括心室内、鞘内注射、椎旁注射、硬膜外注射、灌肠和通过在周围神经附近注射。心室内注射可通过例如与诸如奥玛耶储液囊(Ommayareservoir)等储液囊连接的心室内导管变得便捷。也可使用肺部投药，例如通过使用喷雾器的吸入器、通过插管法和与气雾化剂(aerosolizingagent)调配或借助于在氟碳化合物或合成肺表面活性剂中灌注。在某些实施例中，8-羟基喹啉化合物可与诸如甘油三酸酯等传统粘合剂和赋形剂调配为栓剂。在另一实施例中，8-羟基喹啉化合物可在小泡(尤其脂质体)中递送(参见朗格(Langer)，科学(Sc!'e"ce)249:1527-1533(19卯)和洛佩兹伯莱斯汀(Lopez-Berestein)等人，传染病和癌症疗法中的月旨质体(Zi/7cmmesAe7Tzera/7yo//ra/ecriowsZ)"eawC匿er)，317-327和353-365(1989))。在又一实施例中，8-羟基喹啉化合物可以控释系统或缓释系统递送(参见例如古德森(Goodson)，控释的医学应用(MedicalApplicationsofControlledRelease),同上，第2巻，第115-138页(1984))。可使用朗格(Langer)，科学(Sc/e"")249:1527-1533(1990)的综述中所论述的其它控释或缓释系统。在一实施例中，可使用泵(朗格(Langer),科学(Scie"ce)242:1527-1533(1990);塞夫通(Sefton),生物医药工程中的重要综述(CWCCr/,.財S/纖W.14:201(1987);布赫瓦尔德(Buchwald)等人，外科学(SwgeoO巡:507(1980);和沙德克(Saudek)等人，新英格兰医学杂志(M/.A/".)321:574(1989))。在另一实施例中，可使用聚合材料(参见控释的医学应用(Me&raZApp"ca"ow。/CoWra〃erf/eZraw)(朗格(Langer)和威斯(Wise)编，1974);控制药物生物利用度，Z>wg5/oava"aW"ty，Z)r"gZ)es7'gnawdPe/"/brma"ce)(斯摩伦(Smolen)和保尔(Ball)编，1984);莱格(Ranger)和派帕斯(Peppas)，大分子科学杂志-大分子化学综述(/.Macramo/Zev.AfacrawCCTrem.)2:61(1983);莱维(Levy)等人，科学(Sc!'e"ce)2^:190(1935);杜林(During)等人，神经学年报7Vewra/.)H:351(1989);和霍华德(Howard)等人，神经外科杂志(/.Wewro^rg.)21:105(1989))。在又一实施例中，控释或缓释系统可放置在8-羟基喹啉化合物的目标附近，例如，脊柱、脑、结肠、皮肤、心脏、肺、气管或胃肠道，从而仅需要全身性剂量的一部分。本发明组合物可任选地包含合适量的生理学上可接受的赋形剂。这些生理学上可接受的赋形剂可为诸如水和油类等液体，所述油类包括诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等石油起源、动物起源、植物起源或合成起源的油类。生理学上可接受的赋形剂可为生理食盐水、阿拉伯树胶(gumacacia)、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶状二氧化硅、脲等。另外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一实施例中，生理学上可接受的赋形剂当向哺乳动物投与时为无菌的。当8-羟基喹啉化合物静脉内投与时，水可为尤其有效的赋形剂。尤其对可注射溶液来说，也可使用生理食盐水溶液和葡聚糖水溶液和甘油溶液作为液体赋形剂。合适的生理学上可接受的赋形剂也包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。本发明组合物必要时也可含有少量润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。本发明组合物可采用溶液、悬浮液、片剂、丸剂、小球、胶囊、含液体胶囊、粉剂、缓释调配物、栓剂、乳液、气溶胶、喷雾剂或适合使用的任何其它形式的形式。在一实施例中，组合物呈胶囊形式。合适的生理学上可接受的赋形剂的其它实例描述于雷明顿医药科学(^em/"gto"'sP/iarmacew!'ca/Sc!'e"ces)(第21版，2005)中，其以引用的方式并入本文中。在一实施例中，根据常规程序将8-羟基喹啉化合物调配为适于经口向人类投与的组合物。用于口服递送的组合物可例如呈片剂、含片、水性或油性悬浮液、颗粒剂、粉剂、乳液、胶囊、糖浆或酏剂形式。经口投与的组合物可含有一种或一种以上试剂以提供医药学上可口的制剂，例如，诸如果糖、阿斯巴甜(aspartame)或糖精等甜味剂；诸如胡椒薄荷、冬青油或樱桃等调味剂；着色剂；和防腐剂。此外，当呈片剂或丸剂形式时，可涂布组合物以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供延长时间内的持续作用。环绕驱动8-羟基喹啉化合物的渗透活性平台的选择性可透膜也适合于经口投与的组合物。在82这些后一种平台中，来自环绕胶囊的环境的流体可被驱动化合物吸收，所述驱动化合物膨胀以经由小孔置换试剂或试剂组合物。这些递送平台可提供与立即释放调配物的峰形曲线相反的基本上零级的递送曲线。也可使用诸如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯等延时物质。口服组合物可包括诸如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁等标准赋形剂。在一实施例中，赋形剂为医药级。在另一实施例中，可调配8-羟基喹啉化合物用于静脉内投药。用于静脉内投药的组合物通常包含无菌等渗水性缓冲液。组合物必要时也可包括增溶剂。用于静脉内投药的组合物可任选地包括诸如利诺卡因(lignocaine)等局部麻醉剂以减轻注射部位处的疼痛。组合物的组分可个别提供或混合在一起呈单位剂型，例如呈于诸如指示8-羟基喹啉化合物数量的安瓿或药囊等密闭容器中的无水冻干粉剂或无水浓縮物形式。当8-羟基喹啉化合物欲通过输注投与时，其可例如用含无菌医药级水或生理食盐水的输液瓶分配。当8-羟基喹啉化合物通过注射投与时，可提供无菌注射用水或生理食盐水的安瓿以使成分可在投药之前混合。8-羟基喹啉化合物可通过控释或缓释方式投与或通过所属领域的技术人员众所周知的递送装置投与。使用例如羟基丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可透膜、渗透系统、多层涂层、微粒、脂质体、微球体或其组合，可使用这些剂型提供一种或一种以上活性成分的控释或缓释，从而提供各种比例的所需释放曲线。所属领域的技术人员已知的合适控释或缓释调配物(包括本文中所述的调配物)可容易地加以选择以供本发明的活性成分使用。因此，本发明涵盖适于经口投与的单一单位剂型，诸如(但不限于)适于控释或缓释的片剂、胶囊、粒状胶囊和囊片。在一实施例中，控释或缓释组合物包含在最短时间内治疗或预防病状的最小量的8-羟基喹啉化合物。控释或缓释组合物的优点包括药物活性延长、给药频率减小和患者顺应性增加。另外，控释或缓释组合物可有利地影响作用开始的时间或诸如8-羟基喹啉化合物的血液含量等其它特性，且因此可降低不良副作用的出现率。控释或缓释组合物最初可释放即时产生所需治疗性或预防性效应的一定量的8-羟基喹啉化合物且逐步和不断释放在延长时间内维持这一治疗性或预防性效应水平的其它量的8-羟基喹啉化合物。为在体内维持8-羟基喹啉化合物的恒定含量，可以将代替从体内代谢和分泌的8-羟基喹啉化合物的量的速率从剂型释放8-羟基喹啉化合物。活性成分的控释或缓释可受各种条件刺激，包括(但不限于)pH值的变化、温度变化、酶浓度或利用度、水浓度或利用度或其它生理条件。可有效治疗或预防病状的8-羟基喹啉化合物的量可由标准临床技术确定。另外，可任选使用活体外或活体内检定来帮助鉴别最佳剂量范围。欲使用的精确剂量也可视投药途径和所治疗的病状的严重程度而定，且可根据健康护理医师的判断决定。然而，虽然剂量通常为每4小时约500毫克或500毫克以下，但合适的有效剂量可在约每4小时约IO微克至约5克的范围内。有效剂量的实例包括每4小时约0.01mg、0.5mg、约1mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1g、约1.2g、约1.4g、约1.6g、约1.8g、约2.0g、约2.2g、约2.4g、约2.6g、约2.8g、约3.0g、约3.2g、约3.4g、约3.6g、约3.8g、约4.0g、约4.2g、约4.4g、约4.6g、约4.8g和约5.0g。等效剂量可在各种时期内投与，包括(但不限于)约每2小时、约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时、约每48小时、约每72小时、约每周、约每两周、约每三周、约每月和约每两月。对应于完整疗法过程的给药次数和频率可根据健康护理医师的判断确定。本文中所述的有效剂量是指所投与的总量；也就是，如果投与超过一种8-羟基喹啉化合物，那么有效剂量对应于所投与的总量。可有效治疗或预防病状的8-羟基喹啉化合物的量通常在每天每千克体重约0.01mg至约100mg范围内，在一实施例中为每天每千克体重约0.1mg至约50mg，且在另一实施例中为每天每千克体重约1mg至约20mg。当8-羟基喹啉化合物是适用于离体维持器官生活力的溶液的组分时，可有效维持器官生活力的8-羟基喹啉化合物于溶液中的浓度介于约1nM至约1mM之间。可在用于人类之前活体外或活体内检定8-羟基喹啉化合物的所需治疗性或预防性活性。可使用动物模型系统证明安全性和功效。用于治疗或预防病状的本发明方法可进一步包含向投与8-羟基喹啉化合物的哺乳动物投与另一治疗剂。在一实施例中，投与有效剂量的另一治疗剂。其它治疗剂的有效剂量为所属领域的技术人员所众所周知。然而，确定其它治疗剂的最佳有效剂量范围完全在所属领域的技术人员的能力内。在本发明的一实施例中，当向哺乳动物投与另一治疗剂时，8-羟基喹啉化合物的有效剂量小于其在不投与另一治疗剂时的有效剂量。在这种情况下，在不受理论限制的情况下，认为8-羟基喹啉化合物和另一治疗剂协同作用。在一实施例中，另一治疗剂为消炎剂。适用消炎剂的实例包括(但不限于)肾上腺皮质类固醇，诸如皮质醇(cortisol)、皮质酮(cortisone)、氟皮质酮(fluorocortisone)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、6a-甲基泼尼松龙(6a-methylprednisolone)、曲安西龙(triamcinolone)、倍他米松(betamethasone)禾口地塞米松(dexamethasone);和非类固醇消炎剂(NSAID)，诸如阿司匹林(aspirin)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、双氯芬酸(diclofenac)、酮洛酸(ketorolac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、噁丙嗪(oxaprozin)、甲芬那酸(mefenamicacid)、甲氯芬那酸(meclofenamicacid)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛西康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、罗非昔布(rofecoxib)、塞来昔布(celecoxib)，依托度酸(etodolac)和尼美舒利(nimesulide)。在另一实施例中，另一治疗剂为抗心血管疾病药剂。适用的抗心血管疾病药剂的实例包括(但不限于)肉碱(carnitine);硫胺(thiamine);利多卡因(lidocaine);胺碘酮(amiodarone);普鲁卡因月安(procainamide);美西律(mexiletine);托西溴节铵(bretyliumtosylate);普萘洛尔(propanolol);索他洛尔(sotalol);和诸如阿托品(atropine)、莨菪胺(scopolamine)、后马托品(homatropine)、托吡卡胺(tropicamide)、哌仑西平(pirenzipine)、异丙托铵(ipratropium)、噻托铵(tiotropium)和托特罗定(tolterodine)等毒蕈碱受体拮抗剂。8-羟基喹啉化合物和另一治疗剂可叠加作用，或在一实施例中协同作用。在一实施例中，8-羟基喹啉化合物与另一治疗剂同时投与。在另一实施例中，本发明组合物可进一步包含另一治疗剂。在另一实施例中，可投与包含有效剂量的8-羟基喹啉化合物和有效剂量的另一治疗剂的组合物。或者，可同时投与包含有效剂量的8-羟基喹啉化合物的组合物和包含有效剂量的另一治疗剂的不同组合物。在另一实施例中，有效剂量的8-羟基喹啉化合物可在投与有效剂量的另一治疗剂之前或之后投与。在这一实施例中，当另一治疗剂发挥其治疗性效应时，投与8-羟基喹啉化合物，或当8-羟基喹啉化合物发挥其治疗或预防病状的预防性或治疗性效应时，投与另一治疗剂。本发明组合物可使用包含混合8-羟基喹啉化合物与生理学上可接受的载剂或赋形剂的方法制备。混合可使用用于混合化合物(或盐)与生理学上可接受的载剂或赋形剂的众所周知的方法实现。4.58-羟基喹啉化合物的治疗性或预防性用途在一实施例中，本发明的8-羟基喹啉化合物和其组合物适用作金属蛋白酶调节剂。在另一实施例中，本发明的8-羟基喹啉化合物和其组合物适用于治疗病状。在一实施例中，本发明提供一种治疗金属蛋白酶相关病症的方法，所述方法包含向有需要的哺乳动物投与有效剂量的8-羟基喹啉化合物或其组合物。8-羟基喹啉化合物和其组合物适用于治疗或预防下列病症关节炎病症、骨关节炎、恶性赘瘤、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、年龄相关黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡、眼表面疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统病症、异常伤口愈合、血管生成、再狭窄、肝硬化、多发性硬化、肾小球肾炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、炎症性肠疾病、休克、椎间盘退变、中风、骨质减少或牙周病。在一实施例中，病症为骨关节炎。在一实施例中，本发明提供一种治疗有需要的哺乳动物的病症的方法，所述方法包含投与有效剂量的8-羟基喹啉化合物或其医药学上可接受的盐或水合物，其中所述病症为关节炎病症、骨关节炎、恶性赘瘤、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、年龄相关黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡、眼表面疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统病症、异常伤口愈合、血管生成、再狭窄、肝硬化、多发性硬化、肾小球肾炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、炎症性肠疾病、休克、椎间盘退变、中风、骨质减少或牙周病。4.6试剂盒本发明涵盖可简化向哺乳动物投与本发明的8-羟基喹啉化合物或组合物的试剂盒。本发明的典型试剂盒包含8-羟基喹啉化合物的单位剂量。在一实施例中，单位剂型位于可为无菌的且含有有效剂量的8-羟基喹啉化合物和生理学上可接受的媒剂的容器中。在另一实施例中，单位剂型位于含有有效剂量的呈冻干物或医药学上可接受的盐形式的8-羟基喹啉化合物的容器中。在这种情况下，试剂盒可更包含含有适用于复原冻干物或溶解盐的溶液的另一容器。试剂盒也可包含关于8-羟基喹啉化合物的使用的标签或打印说明书。在另一实施例中，试剂盒包含本发明组合物的单位剂型。本发明试剂盒可更包含一个或一个以上适用于投与本发明的8-羟基喹啉化合物或组合物的单位剂型的装置。这些装置的实例包括(但不限于)任选地含有单位剂型的注射器、点滴袋、贴片或灌肠剂。本发明在范围上不欲受打算说明本发明的几个方面的实例中所揭示的特定实施例限制，且任何功能上等效的实施例都在本发明的范围内。5.实例实例1-121实例1-121由以下陈述的下列程序(程序A、B和C)中的一种来制备。制备8-羟基-喹啉-7-基的一般实验(程序A)向所需乙酰胺(0.45mmo1,0.9eq)和所需8-羟基喹啉(0.5mmol,1叫)中添加所需芳香族/杂芳香族醛(l.OmmoI，2叫)。在18(TC下搅拌所得悬浮液180分钟，添加5mLMeOH，且使反应冷却到室温，之后固体通常沉淀。过滤悬浮液且使固体在借助于制备型HPLC纯化后再结晶。如果无固体形成，那么在Speed-Vac中蒸发粗混合物。如果必需借助于制备型HPLC纯化，那么利用下列条件。将吉尔森(Gilson)粗物质溶解于1.5mlDMSO:0.5mlMeCN中，经0.45pmGMF过滤，且使用菲罗门(Phenomenex)LUNAds柱(60mmx21.20mmI,D.，5inm粒径)和ACN/水(含0.2%TFA或Et3N)梯度洗脱经吉尔森(Gilson)HPLC纯化。如下文所述通过LC/MS分析适当的洗脱份。合并纯洗脱份并在Speed-Vac中蒸发溶剂以分离标题化合物。制备8-羟基-喹啉-7-基的一般实验(程序B)向所需氯乙酰胺(15.6mmol，0.9eq)和所需8-羟基喹啉(17.3mmol，1eq)中添加所需芳香族/杂芳香族醛(87mmo1，5eq)。在150'C下搅拌所得悬浮液120分钟，将其倒入100mLMeOH中，且使反应冷却到室温，之后固体沉淀。过滤悬浮液且用MeOH使固体再结晶。在一些情况下，产物留在滤液中，且使之经受再结晶。然后将所得氯化合物用于下列步骤中。向冷却到(TC的于DMF(lmL)中的所需苯酚(0.14mmo1,1eq)中添加NaH(60%悬浮液，0.28mmol，2eq)。然后在0。C下搅拌所得悬浮液15分钟，之后添加于DMF(lmL)中的所需氯化合物(0.14mmo1，l叫)。将悬浮液搅拌12小时。在Speed-Vac中蒸发粗混合物且在下列条件下借助于制备型HPLC纯化。将吉尔森(Gilson)粗物质溶解于1.5mlDMSO:0.5mlMeCN中,经0.45拜GMF过滤，且使用菲罗门(Phenomenex)LUNAC化柱(60mmx21.20mmI.D.，5pm粒径)和ACN/水(含0.2呢TFA或Et3N)梯度洗脱经吉尔森(Gilson)HPLC纯化。如下文所述通过LC/MS分析适当的洗脱份。合并纯洗脱份并在Speed-Vac中蒸发溶剂以分离标题化合物，然后在150'C下0分钟时，倒在100mLMeOH上，且使反应冷却到室温，之后固体沉淀。过滤悬浮液且用MeOH使固体再结晶。如果必需借助于制备型HPLC纯化，那么利用下列条件。将吉尔森(Gilson)粗物质溶解于1,5mlDMSO:0.5mlMeCN中，经0.45GMF过滤，且使用菲罗门(Phenomenex)LUNAC18柱(60mmx21.20mmI.D.，5nm粒径)和ACN/水(含0.2%TFA或Et3N)梯度洗脱经吉尔森(Gilson)HPLC纯化。如下文所述通过LC/MS分析适当的洗脱份。合并纯洗脱份并在Speed-Vac中蒸发溶剂以分离标题化合物。制备8-羟基-喹啉-7-基的一般实验(程序C)向所需氯乙酰胺(15.6mmol，0.9叫)和所需8-羟基喹啉(17.3mmol，1eq)中添87加所需芳香族/杂芳香族醛(87mmol，5eq)。在15CTC下搅拌所得悬浮液120分钟，倒在100mLMeOH上，且使反应冷却到室温，之后固体沉淀。过滤悬浮液且用MeOH使固体再结晶。在一些情况下，产物留在滤液中，且使之经受再结晶。然后将所得氯化合物用于下列步骤中。向于DMF(lmL)中的所需苯胺(0.18mmol，1.3eq)和氯化合物(0.14mmol，1eq)中添加DIEA(0.18mmol，1.3eq)。将反应混合物加热到9(TC且搅拌12小时。在Speed-Vac中蒸发粗混合物且在下列条件下借助于制备型HPLC纯化。将吉尔森(Gilson)粗物质溶解于1.5mlDMSO:0.5mlMeCN中，经0.45pmGMF过滤，且使用菲罗门(Phenomenex)LUNAC!s柱(60mmx21.20mmI.D.，5pm粒径)和ACN/水(含0.29bTFA或Et3N)梯度洗脱经吉尔森(Gilson)HPLC纯化。如下文所述通过LC/MS分析适当的洗脱份。合并纯洗脱份并在Speed-Vac中蒸发溶剂以分离标题化合物，然后在15(TC下0分钟时，倒在100mLMeOH上，且使反应冷却到室温，之后固体沉淀。过滤悬浮液且用MeOH使固体再结晶。如果必需借助于制备型HPLC纯化，那么利用下列条件。将吉尔森(Gilson)粗物质溶解于1.5mlDMSO:0.5mlMeCN中'经0.45pmGMF过滤，且使用菲罗门(Phenomenex)LUNAC18柱(60mmx21.20mmI.D.，5nm粒径)和ACW水(含0.2%TFA或Et3N)梯度洗脱经吉尔森(Gilson)HPLC纯化。如下文所述通过LC/MS分析适当的洗脱份。合并纯洗脱份并在Speed-Vac中蒸发溶剂以分离标题化合物。根据上述程序制备下列化合物并在下列条件下分析aHPLC条件:仪器-安捷伦(Agilent)1100色谱柱赛默阿夸西(ThermoAquasil)C18，50x2.1mm'5pm流动相A:于水中的0.1%甲酸B:于ACN中的0.1%甲酸流速0.800mL/min柱温40°C注射量5mLUV:在215、230、254、280和300nm下监测除非另有说明，否则纯度在254nm下记录梯度表时间(min)%B052,5954.0954.15bMS条件:仪器安捷伦(Agilent)MSD;电离模式API-ES;气体温度350°C;干燥气体ll.OL/min;喷雾器压力55psig;极性50%阳性，50%阴性;VCap:3000V(正)，2500V(负);碎裂电压(Fragmentor):80(正)，120(负);质量范围100-1000m/z;阈值150;步长0.15;增益1;峰宽0.15mitl。<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>实例122-201制备羟基喹啉化合物的一般实验羟基喹啉是借助于三组分偶合反应[曼尼希反应(Mannichreaction)的芳香族变体]单步制备将5-氯-8-羟基喹啉(1-1.1eq)、酰胺组分(leq)和醛组分(2.5-4eq)的混合物在无其它物质的情况下在145-150'C下加热3-6小时。通常通过用己烷和异丙醚多次湿磨来分离羟基喹啉，接着从乙醇再结晶，从而以14-80%的产率得到产物。下面的88个实例遵循上述程序<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>实例202使N-[(3-硝基苯基)(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺(2g，4.31mmol)和10%Pd/C(250mg，兰卡斯特(Lancaster))于THF中的混合物在40psi下氢化20小时。滤出催化剂，且在真空下移除溶剂。用乙醚湿磨残余物，过滤并用乙醚洗涤滤饼以得到1.1g呈灰白色固体的N-[(3-氨基苯基)(5-氯-8，羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺。N-[(3-氨基苯基)(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺MS(ESI)m/z434.1;MS(ESI)m/z238.1。实例203将N-[(3-氨基苯基)(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺(120mg，0.28mmol)、甲烷磺酰氯(39.90mg，0.28mmol)于吡啶(7.5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中添加水，且过滤并干燥固体。通过柱色谱(洗脱剂乙酸乙酯/DCM1:3)纯化棕色固体(100mg)以得到42mg(29%)呈白色固体的甲烷磺酸5-氯-7-{{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基}喹啉-8-基酯。甲烷磺酸5-氯-7-{{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基}喹啉-8-基酯MS(ESI)m/z588.2;MS(ESI)m/z1177.4。实例204向N-[(3-氨基苯基)(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺(150mg，0.35mmol)于二氯甲烷(4ml)中的冷却到0°C的悬浮液中添加DIEA(50mg，0.38mmol)，接着添加乙酰氯(32.4mg，0.42mmol)。通过快速色谱(洗脱剂30呢丙酮/DCM)纯化得到96mg(57%)呈白色固体的N-[[3-(乙酰基氨基)苯基](5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺。N-[[3-(乙酰基氨基)苯基](5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺MS(ESI)m/z476.2;MS(ESI)m/z951.4。实例205向N-[(3-氨基苯基)(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺(800mg，1,84mmol)于二氯甲烷(30ml)中的冷却到(TC的悬浮液中添加DIEA(300mg，2.32mmol)，接着添加氯乙酰氯(300mg，2.65mmol)。通过快速色谱(洗脱剂30免丙酮/DCM)纯化得到500mg(53%)呈灰白色固体的2-氯-N-(3-K5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基)苯基)乙酰胺。2-氯-N-(3-K5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基i苯基)乙酰胺MS(ESI)m/z509.8。实例206将2-氯-N-(3-K5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基)苯基)乙酰胺(100mg,0.20mmo1)和二甲胺(2M/THF，10eq)的溶液在45。C下加热18小时。在真空下移除溶剂，将残余物溶解于二氯甲烷中并用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层并真空浓縮以得到48mg(46%)呈米色固体的N-(3-K5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基l苯基)-N2,N2-二甲基甘氨酰胺。N-(3-K5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基l苯基)-N2,N2-二甲基甘氨酰胺MS(ESI)m/z519.3;MS(ESI)m/z260.1;HRMS:C28H27ClN404+H+的计算值:519.17936;实验值(ESI-FTMS，[M+H]l+):519.1812。实例207将2-氯-N-(3-{(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基}苯基)乙酰胺(100mg，0.20mmo1)和甲胺(33%于乙醇中，10eq)于THF中的溶液在室温下搅拌4小时。在真空下移除溶剂，将残余物溶解于二氯甲垸中并用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层并真空浓縮以得到47mg(47%)呈米色固体的N-(3-((5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基1苯基)-N2-甲基甘氨酰胺。N-(3-K5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基)苯基)-N2-甲基甘氨酰胺MS(ESI)m/z505.3;HRMS:C27H25C1N404十H+的计算值505,16371;实验值(ESI-FTMS,[M+H〗l+):505.16483。实例208-212将100mg(3-{(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基}苯基)乙酸乙酯于THF中的溶液和氢氧化钠(水溶液，5eq)在室温下搅拌48小时。用2N盐酸水溶液酸化反应混合物至pH3，然后浓縮。用二氯甲垸稀释残余物，用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。用乙醚湿磨固体并过滤以得到40mg(43%)呈白色固体的(3-{(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基}苯基)乙酸。(3-U5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基)苯基)乙酸MS(ESI)m/z477,1。使2-氯-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]乙酰胺与一系列芳香族酚在乙腈/DMPU溶液中反应。下面的四个实例遵循上述程序<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>实例231和232向2-氯-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰胺(0.632mmol)中添加CH3CN(lmL)，接着添加DMPU(lmL)。添加胺(1.55mmol)且在室温下搅拌反应4小时。在减压下移除乙腈，且将剩余物质溶解于DMSO中并用吉尔森(Gilson)HPLC纯化。得到偶合产物(40-60%)。下面的两个实例遵循上述程序<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>实例233使于70mlTHF中的N-[(8-羟基-5-硝基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺(4.0g，9.31mmol)、10%Pd/C(420mg)在42psi下氢化20小时。经硅藻土545(Celite545)过滤反应混合物，经硫酸钠干燥并浓縮以得到2.3g呈棕色泡沫体的N-[(5-氨基-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺。N-[(5-氨基-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺MS(ESI)m/z400.3。实例234将N-[(5-氨基-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺(150mg，0.37mmol)、1M氰基硼氢化钠/THF(0.9ml'2,5叫)和37%甲酵水溶液(0.2ml)于1.5ml甲醇中在室温下搅拌2小时。浓縮反应混合物，用水稀释残余物且用1M盐酸水溶液使pH值达到3。搅拌20分钟后，用碳酸氢钠水溶液中和反应混合物并过滤。将固体溶解于乙醚中，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓縮以得到呈黄色固体的N-[[5-(二甲基氨基)-8-羟基喹啉-7-基](苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺。N-[[5-(二甲基氨基)-8-羟基喹啉-7-基](苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺MS(ESI)m/z428.3;MS卿)m/z486.4。实例235将N-[(5-氨基-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺(150mg，0.37mmol)、2,5-二甲氧基二氢呋喃(50mg，0.37mmo1)于乙酸(lml)中在65。C下加热40分钟。浓縮反应混合物，将其溶解于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液洗涤并经硫酸钠干燥。在真空下移除溶剂以得到呈棕褐色固体的N-[[8-羟基-5-(lH-吡咯-l-基)喹啉-7-基](苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺。N-[[8-羟基-5-(lH-吡咯-l-基)喹啉-7-基](苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺。实例236将N-[(5-氨基-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺(200mg，0.5mmo1)、二溴丁烷(0.1ml)、TEA(0.2ml)于异丙醇中在回流下加热16小时。真空浓縮反应混合物，将残余物溶解于二氯甲烷中，用盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层并过滤。向滤液中添加lMHCl/乙醚，过滤固体，用乙醚洗涤以得到呈紫色固体的N-[(8-羟基-5-吡咯烷-1-基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺。N-[(8-羟基-5-吡咯烷-1-基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺MS(ESI)m/z454.4;MS(ESI)m/z538.4。实例237-278实例237-278是使用市售无水溶剂获得。除非另有说明，否则反应在惰性氮气气氛下进行。所有试剂都购自阿尔德里奇(AIdrich)(密尔沃基，威斯康星州(Milwaukee,WI)、西格玛(Sigma)(圣路易斯，密苏里州(St.Louis,MO))、阿克罗斯(Acros)(匹兹堡，宾夕法尼亚州(Pittsburgh,PA))或阿法埃莎(AlfaAesar)(瓦得希尔，马萨诸塞州(WardHill,MA))。微波反应是使用百奥替吉(Biotage)(个人化学(PersonalChemistry))艾姆里斯(Emrys)优化器微波反应器进行。对溶解于DMSO中的粗物质进行制备规模HPLC分离并经由吉尔森(Gilson)HPLC使用菲罗门(Phenomenex)捷米尼(Gemini)C18柱(100x30mm,5微米粒径)经0.45GMF过滤器过滤，其中梯度洗脱为溶剂A=于H20中的0.02%TFA和溶剂B-于CH3CN中的0.02%TFA。大部分产物利用方法I，而含有联苯基官能团的极性较小的产物利用方法II。HPLC方法<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>分离中洗脱份的纯度由分析型HPLC使用下列条件测定aHPLC条件A:用于除N-(2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基}联苯-4-甲酰胺以外的所有化合物仪器-安捷伦(Agilent)1100色谱柱浦洛迪吉(Prodigy)ODS3，0,46x15cm，3,um粒径流动相A:于H20中的0.02%TFAB:于CH3CN中的0.02%TFA流速l.OmL/min柱温40°C注射量3.5UV:PDA,纯度在215nm下记录梯度表时间(min)%B010209525953010bHPLC条件B:用于N-U-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基l联苯-4-甲酰胺仪器安捷伦(Agilent)1946B色谱柱浦洛迪吉(Prodigy)ODS3，0.46x15cm，3粒径流动相A:于H2O中的0.1呢甲酸B:于乙醇中的0.1%NH4TFA流速1.0mL/min柱温40°C注射量1.0UV:PDA,纯度在215nm下记录梯度表时间(min)0207595将安莱尔科技(Analtech)的微孔板(uniplate)F254预涂布250pM玻璃背衬板用于薄层色谱(TLC)分析。对于柱色谱，使用ISCO康比快速伴侣(Combi-FlashCompanion)系统。利用含有平均大小为35-60微米且粒径为230-400目的正相硅胶的雷迪赛普(Redi-Sep)色谱柱，其中在254nm下监测洗脱份的收集。对于120g色谱柱，流速设定为85mL/min;对于40g色谱柱，流速设定为40mL/min。通过包括HPLC和质谱的TLC(单点)和光谱法分析各产物。流程A:合成>1-『2.(8-羟基瞎啉-7-基)-1-苯基乙某1-2-苯氣基乙酰胺丙酮，A64%纯，WBnBr，K2CO38-羟基喹啉8-(烯丙基氧基)喹啉OBn、i.)Nal04'THF/H20ii.)P,Br,7HF,-78。C—rt34°/。(两步)3-[8-(苯甲基氧基)喹啉2-[S-(苯甲基氧基)喹啉-7-基]丙-1，2-二醇-7-基]-l-苯基乙醇200。C,效—-」丙酮，A,72%t^S^-^丙酮/H20,84%7-烯丙基喹啉-8-酵7-烯丙基-8-(苯甲基氧基)喹啉'.)苯氧基乙腈'""'H2SO4,-15°C~>rt,H20,3NHCI,MeOH55。C,2h,12%(两步)N-[2-(8-羟基唼啉-7-基)-1-苯基乙基]-2-苯氧基乙酰胺流程B:合成^[1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5.基)-2-(5-氯-8.羟基喹啉.7.基)乙基1-2-苯氧基乙酰胺<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>得到均匀液体。然后将小瓶放置在微波中并在20(TC下照射60分钟。冷却到室温后，打开小瓶且刮出纯产物。实例239:7-烯丙基喹啉-8-醇使用上述一般程序自8-(烯丙基氧基)喹啉(40.77mmol)制备。获得呈棕色固体的粗产物(40.77mmol，定量)且其不需要进一步纯化。MS(ESI)m/z184.1;HRMS:C12HllNO+H+的计算值186.09134;实验值(ESI-FTMS,[M+H]l+):186.09112。实例240:7-烯丙基-5-氯喹啉-8-醇使用上述一般程序自8-(烯丙基氧基)-5-氯喹啉(17.16mmol)制备。获得呈淡棕色固体的粗产物(17.16mmol，定量)且其不需要进一步纯化。MS(ESI)m/z220.1;HRMS:C12H10ClNO+H+的计算值:220.05237;实验值(ESI，[M+H]+观察值)220,0523。实例241:7-烯丙基-8-(苯甲基氧基)喹啉向于配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中的7-烯丙基喹啉-8-醇(14.56mmol,1叫)于丙酮(50mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(151.94mmol，10.44eq)，接着添加苯甲基溴(17.47mmol，1.2eq)，且搅拌所得溶液并加热到回流达20小时。再添加碳酸钾(151.94mmol，10.44eq)，接着再添加苯甲基溴(29.12mmol，2eq)，且在回流下加热所得混合物并搅拌2小时。然后冷却反应混合物到室温并用50mL乙醚稀释。过滤所得悬浮液，且将滤液浓縮为黄色油状物，通过使用10%丙酮/二氯甲垸的柱色谱纯化以得到呈浅黄色油状物的产物(10.48mmol，72%)。MS(ESI)m/z276.2;HRMS:C19H17NO+H+的计算值276.13829;实验值(ESI-FTMS,[M+H]l+):276,13828。实例242:7-烯丙基-8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉向于配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中的7-烯丙基-5-氯喹啉-8-醇(17.16mmo1，1叫)于丙酮(60mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(179.08mmol，10.44eq)，接着添加苯甲基溴(18.02mmol,1.05叫)，且搅拌所得溶液并加热到回流达4小时。然后冷却反应混合物到室温并用60mL乙醚稀释。过滤所得悬浮液，且将滤液浓縮为黄色油状物，通过使用30%乙酸乙酯/己烷的柱色谱纯化以得到呈淡琥珀色油状物的产物(16.08mmol，94%>)。MS(ESI)m/z310.2;HRMS:C19H16C1NO+H+的计算值310.09932;实验值(ESI，[M+H]+的观察值)310.0993。烯丙基化O-苯甲基-羟基喹啉的二羟基化的一般程序向于圆底烧瓶中的适当烯丙基化O-苯甲基-羟基喹啉(10.13mmol，1eq)于丙酮(100mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中添加4-甲基吗啉-N-氧化物(15.20mmol,1.5叫)，接着添加四氧化锇于叔丁醇中(O.lOmmol，0.01eq)的2.5重量％溶液，且搅拌所得溶液20小时。添加偏亚硫酸氢钠饱和水溶液(1.5mL)，且搅拌溶液5分钟，且通过旋转蒸发移除丙酮。通过水性处理，接着通过柱色谱或再结晶完成纯化。实例243:3-『8-(苯甲基氧基)喹啉-7-基l丙-l,2-二醇根据上述一般程序自7-烯丙基-8-(苯甲基氧基)喹啉(10.13mmol)制备。向移除丙酮后所获得的残余物中添加水(20mL)，且用二氯甲烷(3x15mL)萃取所得溶液。干燥(MgS04)有机份，过滤并浓縮为粗产物，通过使用5%甲醇/二氯甲烷的柱色谱纯化以得到呈深黄色浆液的产物(8.42mmol，84%)。MS(ESI)m/z310.3;HRMS:C19H19N03十H+的计算值310.14377;实验值(ESI-FTMS,[M+H]l+):310.14426。实例244:3-「8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基l丙-l,2-二醇根据上述一般程序自7-烯丙基-8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉(72.53mmol)制备。向移除丙酮后所获得的残余物中添加己烷/乙醚的90/10混合物(50mL),从而产生固体沉淀，然后通过旋转蒸发移除所有溶剂。从含有痕量乙醚和甲醇(用于最初溶解固体粗产物)的二氯甲烷/己烷再结晶所获得的固体以得到呈白色固体的产物(62.59mmol，86%)。MS(ESI)m/z344.2;HRMS:C19H18C1N03+H+的计算值344.10480;实验值(ESI，[M+H]+观察值):344.1048。实例245:8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基l乙醛向于圆底烧瓶中的3-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]丙-1,2-二醇(2.95mmo1)于四氢呋喃(21mL)和水(7mL)中的搅拌溶液中一次性添加(偏)高碘酸钠(sodium(meta)periodate)(14.73mmol，5.0eq)，且搅拌所得溶液5分钟。然后在室温下通过旋转蒸发移除四氢呋喃(高温将使得产物分解)，且用水(30mL)稀释所得不均匀混合物并用乙醚(2x30mL)洗涤。合并有机层，干燥(MgS04),过滤并浓縮(在室温下)以得到呈淡棕色固体的产物(2.95mmol,定量)，所述固体为分析纯的且直接用于后续步骤中。(皿化合物在存在硅胶的情况下在大于25'C的温度下快速分解，且如果在存在粗反应混合物中所存在的高碘酸盐的情况下使之干燥则可能分解。)MS(ESI)m/z312.1。实例246:2-「8-(苯甲基氧基)喹啉-7-基1小苯基乙醇向于圆底烧瓶中的3-[8-(苯甲基氧基)喹啉-7-基]丙-1，2-二醇(8.08mmol)于四氢呋喃(60mL)和水(20mL)中的搅拌溶液中一次性添加(偏)高碘酸钠(8,08mmol，l.Oeq)，且搅拌所得溶液30分钟。然后在室温下通过旋转蒸发移除四氢呋喃(高温将使得产物分解)，且用水(40mL)稀释所得不均匀混合物并用乙醚(2x50mL)洗涤。合并有机层，干燥(MgS04)，过滤并浓縮(在室温下)以得到呈浅黄色油状物的产物，所述油状物为分析纯的且直接用于后续步骤中。(皿化合物在存在硅胶的情况下在大于25r的温度下快速分解，且如果在存在粗反应混合物中所存在的高碘酸盐的情况下使之干燥则可能分解。)在-78。C下向起始步骤的(8-苯甲基氧基-喹啉-7-基)-乙醛(8.08mmo1，1.0eq)于四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加苯基溴化镁于THF(8.08mmol，l.O叫)中的1M溶液。添加完成后，将反应混合物在-78'C下搅拌1小时，然后升温到室温并搅拌30分钟。然后通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)使反应中止并搅拌5分钟。用水(50mL)稀释所得溶液并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并有机层，干燥(MgS04)，过滤并浓縮以得到深黄色浆液，通过使用20%乙酸乙酯/己垸的柱色谱纯化深黄色浆液以得到呈浅黄色固体的最终产物(2.72，两步为34%)。MS(ESI)m/z356.3;HRMS:C24H21N02+H+的计算值356.16451;实验值(ESI-FTMS，[M+H]l+):356.16552。实例247:N-『2-(8-羟基喹啉-7-基)-l-苯基乙基l-2-苯氧基乙酰胺在-10。C下向2-[8-(苯甲基氧基)喹啉-7-基]-l-苯基乙醇(0.302mmol)于苯氧基乙腈(9.05醒ol,30eq)中的搅拌溶液中逐滴添加浓硫酸(L51mmo1，5,0叫)。添加完成后，使反应混合物升温到室温并搅拌16小时。然后用允许熔融的冰稀释反应，然后搅拌2小时。接着通过添加饱和碳酸氢钠水溶液使混合物达到pH二7，然后用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。合并有机层，干燥(MgSCU)，过滤并浓縮以得到呈黄色油状物的硫酸单{7-[2-(2-苯氧基-乙酰基氨基)-2-苯基-乙基]-喹啉-8-基}酯，通过使用20%甲醇/二氯甲烷的柱色谱纯化所述酯。向起始步骤的硫酸单{7-[2-(2-苯氧基-乙酰基氨基)-2-苯基-乙基]-喹啉-8-基}酯(0.089mmol，1.0eq)于甲醇(9mL)中的搅拌悬浮液中添力n3NHC1(18mL)，且将所得悬浮液加热到55。C并搅拌2小时。然后冷却反应混合物到室温，且通过旋转蒸发移除有机溶剂从而得到沉淀物，过滤沉淀物得到呈黄色固体的纯产物(0.059mmol，两步为12%)。HRMS:C25H22N203+H+的计算值399.17032;实验值(ESI-FTMS,[M+H]l+):399.17059。实例248:1-(1.3-苯并二氧杂环戊烯.5-基)-2-『8-(苯甲基氧某)-5-氯喹啉-7-基1乙醇在-78。C下向[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]乙醛(0.380mmol)于四氢呋喃(4mL)中的搅拌溶液中逐滴添加3,4-(亚甲二氧基)苯基溴化镁于1:1甲苯/四氢呋喃(0.380mmol，1.0eq)中的1M溶液并在-78。C下继续搅拌10分钟。然后使反应混合物升温到室温并搅拌l小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)中止。搅拌15分钟后，用乙酸乙酯(3x5mL)萃取反应混合物，且干燥所合并的有机层(MgS04)，过滤并浓縮以得到棕色油状物，通过使用30%乙酸乙酯/己烷的柱色谱纯化以得到呈白色泡沫体的最终产物(0.126mmol，33%)。MS(ESI)m/z434.2;HRMS:C25H20C1NO4+H+的计算值434.11536;实验值(ESI,[M+H]+观察值):434.1150。实例249:N-『l-(l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基).2-(5-氯-8-羟基喹啉.7.某)乙基l-2-苯氧基乙酰胺在0'C下向1-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]乙醇(0.893mmol)于甲苯(4.5mL)和二甲基甲酰胺(0.9mL)中的搅拌溶液中添加二苯基磷酰基叠氮化物(1.34mmo1，1,5eq)，接着逐滴添加1,8-二氮二环[5.4.0]H"^—-7-烯(1.34mmol，1.5eq)。然后使反应混合物升温到65'C并搅拌4小时，然后冷却到室温。接着用饱和溴化锂水溶液(5mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。干燥所合并的有机层(MgS04)，过滤并浓縮为淡棕色油状物，通过使用20%乙酸乙酯/己烷的柱色谱纯化以得到7-(2-叠氮基-2-苯并[l，3]二氧杂环戊烯-5-基-乙基)-8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉，其直接用于下一步骤中。向含有起始步骤的7-(2-叠氮基-2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-乙基)-8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉(0.530mmol，1.0eq)的圆底烧瓶中添加10%钯/碳(0.053mmol，0.1叫)，接着添加甲醇(5mL)和乙酸乙酯(0.3mL)。用氢吹拂反应容器，然后用充氢气球封好，且搅拌混合物20小时。然后在用甲醇洗脱然后用少量二甲基甲酰胺洗脱的情况下经硅藻土垫过滤反应混合物。然后将滤液浓縮为黄色泡沫体，用少量乙醚处理泡沫体，乙醚最初溶解泡沫体然后产生沉淀物，过滤沉淀物。将滤液浓縮为黄色泡沫体，且添加乙醚产生第二批沉淀物，过滤沉淀物并与第一批沉淀物合并。所合并的黄色固体不经进一步纯化直接用于后续步骤中。在-78'C下向含有先前步骤的7-(2-氨基-2-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-乙基)-5-氯-喹啉-8-醇(0.297mmol，1.0eq)的圆底烧瓶中添加苯氧基乙酰氯(0.609mmol，2.05eq)和三乙胺(0.609mmol，2.05eq)于四氢呋喃(3mL)中的溶液，此溶液在添加之前预混合且搅拌5分钟。升温到室温后，搅拌所得溶液1小时并用水(10mL)稀释且用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。干燥所合并的有机层(MgSO"，过滤并浓縮为黄色泡沫体，由制备规模HPLC纯化以得到呈非常淡的黄色固体的最终产物(0.048mmol，三步为5%)。MS(ESI)m/z477.3;HRMS:C26H21ClN205+H+的计算值477.12118;实验值(ESI,[M+H〗+观察值)477.1215。流程C:合成N42-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-l-「4-(吗啉-4-基甲基)苯基l乙基诚苯-4-甲酰胺、N42-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-l-『3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基l乙基l-2-苯氧基乙酰胺、N42-(5-氯-8-羟基喹啉.7-基)-l-『3.(吡咯烷.l-基甲基)苯基l乙基K2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺、N-。"5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-l-r3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基l乙基愤苯-4-甲酰胺、N42-(5-氯皿8-羟基喹啉-7-基)-l-r3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基l乙基K2-苯氧基乙酰胺、1102-(苯甲基氧基)-N-f2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基M-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基l乙基l乙酰胺、N-(2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-l-f3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基l乙基l-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺、2-(4-叔丁基苯氧基)-N-l2-(5-氯-8.羟基喹啉-7-基)-l-『3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基l乙基l乙酰胺和N-(2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-l-r3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基l乙基)联苯-4-甲酰胺[s-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]乙醛R芳基Mfr,THF-78X:或0。C4『12-51。/。一或nBuU,RfsBrTHF,-78。C—rt46。/02-7-基]-DPPA,DBU,DMF，PhCH30。C~>rt或65。C或80°C,「'山s,56%-定量'乙醇R汚r2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙醇PPh3.TXF.H2。,70°C.88-92%7-{2-叠氮基-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙基}-8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉7-{2-叠氮基-2-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基}-8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉义,TEA'THF'78。C或OX~>rtNal,TMSCI,CH3Cr|-25h31--70。C,5--85%2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-l-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙胺2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙胺N-{2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙基}联苯基-4-甲酰胺-1-[3-』=ZnCI2,PhH.HNB—2■BuOH.丙酮，rt53%劳氏试剂PhCH3.回流3-溴苯甲酰甲基溴1-(3-溴-苯基)-戊-1,4-二酮2-(3」溴-苯基)-5-甲基-噻吩N-{2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基}联苯基-4-甲酰胺R芳,N-{2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基](吡咯烷-卜基甲基)苯基]乙基}联苯基-4-甲酰胺N-{2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙基}联苯基-4-甲酰胺』=^txx°R=+ooN-i2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-l-[3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]乙基}-2-苯氧基乙酰胺N-{2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-1-[3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]乙基)-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺r一"cror=^a。N-{2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-1-[3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]乙基}联苯基-4-甲酰胺N-{2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基)-2-苯氧基乙酰胺R芳p^P-Crr=a》2-(苯甲基氧基〉-N-{2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基l乙酰胺R，'=P^rr》"N-(2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-l-[3-(5-甲基-2-噻盼基)苯基]乙基)-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺2-(4-叔丁基苯氧基)-N-(2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-2-噻盼基)苯基]乙基l乙酰胺实例250:2-「8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基1-1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基1乙醇在0'C下向[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]乙醛(12.50mmol)于四氢呋喃(100mL)中的搅拌溶液中逐滴添加[4-(4-吗啉基甲基)苯基]溴化镁于四氢呋喃(12.50mmol，1.0eq)中的0.25M溶液，并在0'C下继续搅拌30分钟。然后使反应混合物升温到室温并搅拌20分钟，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中止。搅拌5分钟后，用乙酸乙酯(3x75mL)萃取反应混合物，且干燥所合并的有机层(MgS04)，过滤并浓縮以得到深棕色浆液，通过使用30%丙酮/二氯甲烷的柱色谱纯化以得到呈白色固体的最终产物(1.50mmol，12%)。MS(ESI)m/z489.3;HRMS:C29H29C1N203+H+的计算值489,19395;实验值(ESI,[M+H]+观察值):489.1941。实例251:l-(3-溴-苯基)-戊-1.4-二酮在真空下加热含有氯化锌的圆底烧瓶(71.95mmol，2.0叫)直到固体熔融(约30(TC)且将熔融固体保持在真空下达5分钟。然后使熔融固体冷却到室温，引起固化。然后用氮气填充烧瓶，且添加苯(36mL)，接着添加二乙胺(53.97mmol，1.5eq)和叔丁醇(53.97mmol，1.5eq)。搅拌这一混合物直到固体氯化锌溶解，然后添加3-溴苯甲酰甲基溴(35.98mmol，1.0eq)，接着添加丙酮(53.97mmol,1.5eq)。搅拌所得溶液4天并通过添加0.1NHCI(100mL)中止，并用盐水溶液(25mL)稀释并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。干燥(MgS04)所合并的有机层，过滤并浓縮以得到橙色油状物，通过使用5%丙酮/二氯甲烷的柱色谱纯化以得到呈橙色固体的最终产物(18.93mmol，53%)。HRMS:CllHllBr02+H+的计算值255.00152;实验值(ESI，[M+H]+观察值)255.0020。实例252:2-(3-溴-苯基)-5-甲基-噻吩向1-(3-溴-苯基)-戊-1,4-二酮(18.32mmol)于甲苯(90mL)中的搅拌溶液中添加劳氏试剂(Lawesson'sReagent)(19.24mmol，1.05eq)，且加热混合物直到回流达20分钟。然后冷却反应混合物到室温，并用1:1己烷/乙醚(90mL)稀释，从而产生沉淀物。经小硅藻土垫过滤混合物，且将滤液浓缩为淡黄色固体，通过再结晶自己垸纯化固体以得到呈白色固体的最终产物(12.17mmol，66%)。MS(ESI)m/z254.3。实例253:2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基l-l.[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基l乙醇在-78t:下，向2-(3-溴-苯基)-5-甲基-噻吩(0.395mmol)于四氢呋喃(4mL)中的搅拌溶液中缓慢添加正丁基锂于环己垸(0.435mmol，1.1叫)中的2M溶液。在-78。C下搅拌所得溶液30分钟，且添加固体[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]乙醛(0.395mmol)。在-78'C下继续搅拌10分钟，且使反应升温到室温并搅拌1小时。然后用饱和氯化铵水溶液UOmL)中止反应混合物并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。干燥(MgS04)所合并的有机层，过滤并浓縮以得到黄色油状物，通过使用20%乙酸乙酯/己烷的柱色谱纯化以得到呈淡黄色固体的最终产物(0.18mmol,46%)。MS(ESI)m/z486.4。使醇转化为叠氮化物的一般程序在O'C下向适当醇(0,347mmol，1.0叫)于甲苯(1.8mL)和二甲基甲酰胺(0.35mL)113中的搅拌溶液中添加二苯基磷酰基叠氮化物(0.866mmol，2.5叫)，接着逐滴添加1，8-二氮二环[5.4.0]H^—-7-烯(0.866mmol，2.5eq)。然后使反应混合物升温到室温并搅拌16小时。接着用饱和溴化锂水溶液(5mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。干燥(MgS04)所合并的有机层，过滤并浓缩为粗产物，其可呈粗形式或由柱色谱纯化。实例254:742-叠氮基-2-『4-(吗啉-4-基甲基)苯基1乙基1-8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉根据上述一般程序由2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙醇(0.347mmol)制备。所获得的粗产物为琥珀色浆液，通过使用20%丙酮/二氯甲烷的柱色谱纯化以得到呈透明油状物的最终产物(0.347mmol，定量)。MS(ESI)m/z514.3;HRMS:C29H28C1N502+H+的计算值:514.20043;实验值(ESI,[M+H]+观察值)514.2006。实例255:7-{2-叠氮基-2-『3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基1乙基1-8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉根据上述一般程序由2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基卜1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙醇(4.151mmo1)制备。在室温下搅拌反应16小时后，添加二甲基甲酰胺UOmL)，且加热所得溶液到80'C达1.5小时，此后，冷却反应到室温并如上所述处理。所获得的粗产物为琥珀色浆液，通过使用20%乙酸乙酯/己烷的柱色谱纯化以得到呈透明浆液的最终产物(3.16mmol，76%)。MS(ESI)m/z511.4。叠氮化物的施陶丁格还原的一般程序向于配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中的适当叠氮化物(0.970mmol，1.0eq)于四氢呋喃(3.13mL)和水(lmL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(1.067mmol，1.1叫)(ffi簠气体急剧逸出，不密封反应容器)，然后使所得混合物升温到7(TC并搅拌3小时。然后使反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释并用1NHC1(3x25mL)洗涤。合并水层，用乙酸乙酯(25mL)反萃取，然后通过添加5NNaOH调节到pH:^12，从而产生沉淀物。用乙酸乙酯(3x50mL)萃取水溶液，且合并有机层，干燥(MgS04),过滤并浓縮为产物，其可为纯产物或呈粗形式。实例256:2-r8-(苯甲基氧基)-S-氯喹啉-7-基l-l-r4-(吗啉-4-基甲基)苯基l乙胺根据上述一般程序由7-{2-叠氮基-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙基}-8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉(0.970mmol)制备。由酸/碱萃取获得呈白色固体的纯产物(0.890mmol，92%)。MS(ESI)m/z488.4;HRMS:C29H30C1N3O2+H+的计算值488.20993;实验值(ESI,[M+H]+观察值):488.2106。实例257:2-『8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基1-1-「3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基1乙胺根据上述一般程序由7-{2-叠氮基-2-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基}-8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉(3.001mmol)制备。使用2NHC1代替1NHC1进行产物于水层中的萃取。由酸/碱萃取获得呈淡棕褐色固体的纯产物i(2.65mmol，88%)。MS(ESI)m/z485.3;HRMS:C29H25C1N20S+H+的计算值485.14489;实验值(ESI，[M+H]+观察值):485.1455。N-酰化的一般程序在-78'C下向含有适当胺(0.45mmol，1.0eq)的圆底烧瓶中添加4-联苯基甲酰氯(4-biphenylcarbonylchloride)(0.50mmol'1.1叫)和三乙胺(0.50mmo1，1.1eq)于四氢呋喃(5mL)中的溶液，所述溶液在添加之前预混合并搅拌5分钟。升温到室温后，搅拌所得溶液15分钟并用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)中止。通过旋转蒸发移除四氢呋喃，且用二氯甲垸(2x5mL)萃取所得水溶液。干燥(MgS04)所合并的有机层，过滤并浓縮为粗产物，由柱色谱或再结晶纯化粗产物。实例258:N-(2-r8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基l-:K4-(吗啉-4-基甲基)苯基l乙基愤苯-4-甲酰胺根据上述一般程序由2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-l-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙胺(0.45mmol)制备。所获得的粗产物为白色固体，通过使用10%甲醇/二氯甲垸的柱色谱纯化，接着从二氯甲垸/己垸再结晶以得到呈白色固体的产物(0.344mmol，77%)。MS(ESI)m/z668.4;HRMS:C42H38C1N303+H+的计算值668.26745;实验值(ESI，[M+H]+观察值)668.2675。实例259:N-f2-『8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基l-l-[3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基l乙基l联苯-4-甲酰胺在-78r下向[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]乙醛(10.54mmol)于四氢呋喃(75mL)中的搅拌溶液中缓慢添加[3-(l-吡咯垸基甲基)苯基]溴化镁于四氢呋喃(12.50mmol，1.2eq)中的0.25M溶液并在-78'C下继续搅拌20分钟。然后用饱和氯化铵水溶液U0mL)中止反应混合物并使其升温到室温。然后用饱和氯化铵水溶液(65mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(2x75mL)萃取。干燥所合并的有机层(MgS04)，过滤并浓缩以得到呈黄色油状物的2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-l-(3-吡咯烷-l-基甲基-苯基)-乙醇，通过使用70/29/1二氯甲烷/丙酮/二异丙基乙基胺的柱色谱将其纯化。使2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-l-(3-批咯烷-l-基甲基-苯基)-乙醇经受以上关于使醇转化为叠氮化物所述的一般条件以得到7-[2-叠氮基-2-(3-吡咯垸-l-基甲基-苯基)-乙基]-8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉。使7-[2-叠氮基-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉(5.34mmol)经受以上关于叠氮化物的施陶丁格还原所述的一般条件以得到琥珀色油状物2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-l-(3-吡咯垸-l-基甲基-苯基)-乙胺，且其直接用于后续步骤中。使2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-l-(3-吡咯烷-l-基甲基-苯基)-乙胺(0.675mmol)经受以上关于用4-联苯基甲酰氯进行N-酰化所述的一般条件以得到灰白色固体，通过从二氯甲烷/己烷两次再结晶将其纯化以得到呈白色固体的标题化合物(0.311mmol，四步为18%)。MS(ESI)m/z652.5;HRMS:C42H38C1N302+H+的计算值:652.27253;实验值(ESI，[M+H]+观察值):652.2730。实例260:N-。-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-l-『4-(吗啉-4-基甲基)苯基l乙基l联苯-4-甲酰膣向N-(2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-l-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙基i联苯-4-甲酰胺(0.315mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌悬浮液中添加碘化钠(1.57mmo1，5.0eq),接着添加氯三甲基硅烷(1.57mmol，5.0eq)，且加热所得溶液到50°C，封好并搅拌1小时。再添加乙腈(5mL)，且在5(TC下将反应再搅拌4小时。然后冷却反应混合物到室温并通过旋转蒸发浓縮为棕色固体，由制备规模HPLC纯化以得到呈淡棕色固体的最终产物的三氟乙酸盐(0.175mmol，56%)。MS(ESI)m/z578.4;HRMS:C35H32C1N303十H+的计算值578.22050;实验值(ESI，[M+H]+观察值)578.2210。实例261:^{2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-1-『3-(吡咯垸-1-基甲基)苯基1乙基}联苯-4-甲酰胺向1SH2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-l-[3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]乙基}联苯-4-甲酰胺(0.303mmol)于乙腈(7.5mL)中的搅拌悬浮液中添加碘化钠(1.513mmol，5.0eq)，接着添加氯三甲基硅烷(1.513mmol，5.0eq)，且加热所得溶液到5(TC，封好并搅拌5小时。然后冷却反应混合物到室温，且再添加碘化钠(1.513mmol，5.0叫)和氯三甲基硅垸(1.513mmol，5.0eq)，接着重新加热到5(TC达16小时。然后冷却反应混合物到室温并通过旋转蒸发浓縮为棕色固体，向棕色固体中添加pH=7.4的磷酸盐缓冲液(10mL)。用19:1的氯仿/甲醇的溶液萃取这一混合物，且干燥(MgS04)所合并的有机层，过滤并浓縮为棕色固体，由制备规模HPLC纯化，接着浓縮为固体，用水(2x3mL)洗涤，接着用己垸(4x3mL)洗涤以得到呈淡棕褐色固体的最终产物的三氟乙酸盐(0,101mmol,33%)。MS(ESI)m/z562.5;HRMS:C35H32C1N302+H+的计算值562.22558;实验值(ESI,[M+H]+观察值)562.2259。N-酰化的替代性一般程序在0'C下向含有适当胺(0.701mmol,1.0eq)的圆底烧瓶中添加酰氯(0.771mmol，1.1eq)和三乙胺(0.771mmol,1.1eq)于四氢呋喃(7mL)中的溶液，所述溶液在添加之前预混合并搅拌5分钟。升温到室温后，搅拌所得溶液15分钟并用饱和碳酸氢钠水溶液(7mL)中止。通过旋转蒸发移除四氢呋喃，且用二氯甲烷(2x7mL)萃取所得水溶液。干燥(MgS04)所合并的有机层，过滤并浓縮为粗产物，其被再结晶或以粗形式用于后续反应中。实例262:N42-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基KK3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基l乙基l联苯-4-甲雌使2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙胺(0.412mmo1)和4-联苯基甲酰氯(0.453mmol，1.1eq)经受上述条件(N-酰化的替代性一般程序)。所获得的粗N-(2-(8-苯曱基氧基-5-氯-喹琳-7-基)-l-[3-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-乙基}-2-(联苯-4-基氧基)-乙酰胺为棕褐色固体，其直接用于后续反应中。向N-(2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-乙基}-2-(联苯-4-基氧基)-乙酰胺(0.226mmol)于乙腈(3.5mL)禾fl1，2-二氯乙烷(7mL)中的搅拌悬浮液中添加碘化钠(2.258mmol，10.0eq)，接着添加氯三甲基硅烷(2.258mmol，10.0eq)，且加热所得溶液到70'C，封好并搅拌2小时。然后冷却反应混合物到室温并通过旋转蒸发浓縮以移除绝大多数溶剂。添加水(5mL)，且搅拌所得悬浮液1小时并通过旋转蒸发浓縮为棕色固体。添加水(5mL)且超声处理所得混合物5分钟，然后过滤，并再用水洗涤固体。将固体重新放回到圆底烧瓶中，添加甲苯(5mL)，接着通过旋转蒸发移除溶剂。然后将固体溶解于19:1氯仿/甲醇的温溶液(10mL)中，且用硫代硫酸钠的10%水溶液洗涤这一溶液。干燥有机层(MgS04),过滤并浓縮为淡绿色固体，从二氯甲垸再结晶淡绿色固体以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.191mmol，两步为37%)。HRMS:C35H27C1N202S十H+的计算值575.15545;实验值(ESI,[M+H]+观察值)575,1555。TMSI介导的O-苯甲基去保护的一般程序向含有适当的经O-苯甲基保护的羟基喹啉(0.285mmol,1.0eq)的圆底烧瓶中添加碘化钠(1.423mmol，5.0叫),接着添加乙腈(4.5mL)，最后添加氯三甲基硅垸(1.423mmol，5.0eq)。升温到70'C后，封好溶液并搅拌16小时，然后冷却到室温，并通过添加pH=7.4的磷酸盐缓冲液(0.5mL)中止并搅拌5分钟。然后通过旋转蒸发移除乙腈，且用pH=7.4的磷酸盐缓冲液(10mL)和盐水(2mL)稀释所得溶液并用19:1氯仿/甲醇(3x8mL)溶液萃取。干燥(MgS04)有机层，过滤并浓缩为深棕色固体。向这一固体中添加甲苯(10mL)和甲醇(约5滴)，且通过旋转蒸发移除有机溶剂，重复这一过程3次，从而得到粗产物，由制备规模HPLC或柱色谱纯化粗产物。实例263:N42-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-l-f3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基l乙基卜2-苯氧基乙酰胺在-78'C下向[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]乙醛(10.54mmol)于四氢呋喃(75mL)中的搅拌溶液中缓慢添加[3-(l-吡咯烷基甲基)苯基]溴化镁于四氢呋喃(12.50mmol，1.2叫)中的0.25M溶液并在-78t:下继续搅拌20分钟。然后用饱和氯化铵水溶液(10mL)中止反应混合物并使其升温到室温。然后用饱和氯化铵水溶液(65mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(2x75mL)萃取。干燥(MgS04)所合并的有机层，过滤并浓縮以得到黄色油状物，通过使用70/29/1二氯甲垸/丙酮/二异丙基乙基胺的柱色谱纯化以得到呈白色固体的2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基H-(3-吡咯垸-l-基甲基-苯基)-乙醇，其直接用于下一步骤中。使2-(S-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-l-(3-吡咯垸--基甲基-苯基)-乙醇(5.34mmol)经受以上关于使醇转化为叠氮化物所述的一般条件以得到呈琥珀色油状物的7-[2-叠氮基-2-(3-吡咯垸-l-基甲基-苯基)-乙基]-8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉，其直接用于后续步骤中。使7-[2-叠氮基-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉(5.34mmol)经受以上关于叠氮化物的施陶丁格还原所述的一般条件以得到呈琥珀色油状物的2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-l-(3-批咯烷-l-基甲基-苯基)-乙胺，其直接用于后续步骤中。使2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-1-(3-吡咯烷-l-基甲基-苯基)-乙胺(0.701mmol)和苯氧基乙酰氯(0.771mmol，1.1eq)经受上述一般程序(N-酰化的替代性一般程序)以得到呈灰白色固体的所获得的粗产物，通过从二氯甲烷/乙醚再结晶纯化粗产物以得到呈淡棕褐色固体的N-[2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-1-(3-吡咯垸-1-基甲基-苯基)-乙基]-2-苯氧基-乙酰胺。使N-[2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-l-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-2-苯氧基-乙酰胺经受以上关于TMSI介导的O-苯甲基去保护所述的一般程序。在70。C下搅拌16小时后，添加1，2-二氯乙垸(2mL)'且在7(TC下搅拌反应5小时，此后，使反应中止并如上所述处理。所获得的粗产物为棕色油状物，由制备规模HPLC纯化以得到呈黄色固体的标题化合物的三氟乙酸盐(0.109mmol，五步为9%)。MS(ESI)m/z516.2052;HRMS:C30H30C1N3O3+H+的计算值:516.20485;实验值(ESI，[M+H]+观察值):516.2052。实例264:N42-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-l-[3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基l乙基l-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺在-78。C下向[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]乙醛(10.54mmol)于四氢呋喃(75mL)中的搅拌溶液中缓慢添加[3-(l-吡咯烷基甲基)苯基]溴化镁于四氢呋喃(12.50mmol，1.2eq)中的0.25M溶液并在-7S'C下继续搅拌20分钟。然后用饱和氯化铵水溶液(10mL)中止反应混合物并使其升温到室温。然后用饱和氯化铵水溶液(65mL)稀释混合物并118用乙酸乙酯(2x75mL)萃取。干燥(MgS04)所合并的有机层，过滤并浓縮以得到黄色油状物，通过使用70/29/1二氯甲垸/丙酮/二异丙基乙基胺的柱色谱纯化以得到呈白色固体的2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-l-(3-吡咯烷小基甲基-苯基)-乙醇，其直接用于后续步骤中。使2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-1-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙醇(5.34mmol)经受以上关于使醇转化为叠氮化物所述的一般条件以得到呈琥珀色油状物的7-[2-叠氮基-2-(3-吡咯烷-l-基甲基-苯基)-乙基]-8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉，其直接用于后续步骤中。使7-[2-叠氮基-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙基]-8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉(5.34mmol)经受以上关于叠氮化物的施陶丁格还原所述的一般条件以得到呈琥珀色油状物的2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-l-(3-吡咯烷-l-基甲基-苯基)-乙胺，其直接用于后续步骤中。使2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-1-(3-吡咯烷-l-基甲基-苯基)-乙胺(0.701mmol)禾卩2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰氯(0,771mmol，1.1eq)经受上述一般条件(N-酰化的替代性一般程序)以得到呈棕褐色固体的N-[2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)小(3-吡咯烷-l-基甲基-苯基)-乙基]-2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺，通过从二氯甲垸/乙醚再结晶纯化所述固体。使N-[2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基H-(3-吡咯垸-l-基甲基-苯基)-乙基]-2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺(0.237mmol)经受以上关于TMSI介导的O-苯甲基去保护所述的一般程序。在70。C下搅拌16小时后，添加1,2-二氯乙垸(2mL)，且在70。C下搅拌反应5小时，此后，使反应中止并如上所述处理。所获得的粗产物为棕色固体，由制备规模HPLC纯化粗产物以得到呈黄色固体的标题化合物的三氟乙酸盐(0,074mmol，五步为6%)。MS(ESI)m/z578.1971;HRMS:C32H33C12N303+H+的计算值578.19717;实验值(ESI，[M+H]+观察值)578.1971。实例265:N-f2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-l-f3.(5-甲基-2-噻吩某)苯基l乙基l-2-苯氧基乙酰胺根据上述一般程序(N-酰化的替代性一般程序)由2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]小[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙胺(0.404mmol)和苯氧基乙酰氯(0.445mmol，1.1eq)制备N-《2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-乙基}-2-苯氧基-乙酰胺。在处理程序中使用乙酸乙酯代替二氯甲烷。所获得的粗产物为白色泡沫体，使其经受以上关于TMSI介导的O-苯甲基去保护所述的条件。在7(TC下搅拌16小时后，添加1,2-二氯乙烷(5.6mL)，且在70。C下搅拌反应3小时，此后，使反应中止并如上所述处理。所获得的粗产物为棕色油状物，通过使用10%丙酮/二氯甲垸的柱色谱纯化，接着浓縮并用乙醚(3x5mL)洗涤固体以得到呈棕褐色固体的标题化合物(0.171mmol，两步为42%)。MS(ESI)m/z529.4。实例266:2-(苯甲基氧某)-N42-(5-氯-8-羟基喹啉-7-某M-r3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基l乙基l乙酰胺根据上述一般程序(N-酰化的替代性一般程序)由2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙胺(0.411mmol)和苯甲基氧基乙酰氯(0.452mmol，1.1叫)制备2-苯甲基氧基-N-口-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺。在室温下搅拌15分钟后，再添加苯甲基氧基乙酰氯(0.206mmol，0.5eq)和三乙胺(0.206mmol,0.5eq)。在室温下继续搅拌2分钟，且如一般程序中所述处理反应。在处理程序中使用乙酸乙酯代替二氯甲烷。所获得的粗产物为白色泡沫体，使其经受以上关于TMSI介导的O-苯甲基去保护所述的条件。所获得的粗产物为棕色固体，通过使用10%丙酮/二氯甲垸的柱色谱纯化以得到呈棕褐色固体的标题化合物(0.118mmol，两步为29%)。MS(ESI)m/z543.4。实例267:N42-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-l-『3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基l乙基卜2-(4-氯苯氧某)-2-甲基丙酰胺根据上述一般程序(N-酰化的替代性一般程序)由2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙胺(0,409mmol)和2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰氯(0.450mmol，1.1eq)制备N-(2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-乙基}-2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺。在处理程序中使用乙酸乙酯代替二氯甲烷。所获得的粗产物为棕褐色固体，使其经受以上关于TMSI介导的O-苯甲基去保护所述的条件。来自去保护的粗产物为棕色固体，通过使用5%甲醇/二氯甲烷的柱色谱纯化以得到呈白色固体的标题化合物(0.270mmo1,两步为66%)。MS(ESI)m/z591.4。实例268:2.(4-叔丁基苯氧基)-N-(2-(5-氯-8.羟基喹啉-7.基).l-『3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基l乙基l乙酰胺根据上述一般程序(N-酰化的替代性一般程序)由2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙胺(0.414mmol)和4-叔丁基-苯氧基乙酰氯(0.455mmol,1.1eq)制备N-(2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-乙基卜2-(4-叔丁基-苯氧基)-乙酰胺。在处理程序中使用乙酸乙酯代替二氯甲烷。所获得的粗产物为白色固体，使其经受以上关于TMSI介导的O-苯甲基去保护所述的条件。所获得的粗产物为棕色固体，通过使用5%甲醇/二氯甲烷的柱色谱纯化以得到呈白色固体的标题化合物(0.262mmol，两步为64%)。MS(ESI)m/z585.4。流程D:合成N-f2-(5-氯-8.羟基喹啉-7-基)-W5.K二甲基氨某伸某l-2-呋喃基l乙基l-2-苯氧基乙酰胺和N-r2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-145-r(二甲某氨某)甲某l-2-呋喃基l120乙基l-2-甲基丙酰胺DPPA，DBU，PhCMF0。C—rt76%2-[8-(苯甲基氧基〉-5-氯喹啉-7-基]-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]乙醇H2NTEA,THF0°C-26%2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]乙胺PPh3.THF/H2O,7trcH2N,l-(5-{1-叠氮基-2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]乙基}-2-呋喃基)-N,N-二甲基甲胺Nal,TMSCI一N、2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]乙胺CH3CN,70°C14%N-(2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]乙基)-2-苯氧基乙酰胺N-[2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]乙基]-2-苯氧基乙酰胺H2MNal,TMSCIfcCH3CN,7tTC42%2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-(5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]乙胺N-[2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-1-(5-二甲基氨基甲基-呋喃-2-基)-乙基]-异丁酰胺N-[2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-1-(5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]乙基]-2-甲基丙酰胺实例269:1-(541-叠氮基-2-『8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基1乙基卜2-呋喃基)-!^,^二甲基甲胺在0'C下向2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}乙醇(2.18mmo1)于甲苯(13.5mL)和二甲基甲酰胺(2.7mL)中的搅拌溶液中添加二苯基磷酰基叠氮化物(5.46mmol，2.5eq)，接着逐滴添加1，8-二氮二环[5.4.0]H^—-7-烯(5.46mmol，2.5eq)。在O'C下搅拌反应混合物5分钟，然后升温到室温并搅拌16小时。接着用饱和溴化锂水溶液(25mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。干燥(MgS04)所合并的有机层，过滤并浓縮为深棕色浆液，通过使用30%丙酮/二氯甲烷的柱色谱纯化以得到呈棕色浆液的产物(1.65mmol，76%)。MS(ESI)m/z462.4;HRMS:C25H24ClN502+H+的计算值462.16913;:实验值(ESI，[M+H]+观察值)462.1693。实例270:2-『8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基l-145-f(二甲基氨基)甲基l-2-呋喃基l乙膣121向于配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中的1-(5-{1-叠氮基-2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]乙基卜2-呋喃基)-N,N-二甲基乙胺(0丄451mmo1)于四氢呋喃(5mL)和水(1.5mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(1.596mmol，1.1叫)气体急剧逸出，不密封反应容器)，然后使所得混合物升温到70'C并搅拌2小时。然后使反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释并用1NHC1(3x25mL)洗涤。合并水层，用乙酸乙酯(25mL)反萃取，然后通过添加SNNaOH调节到pH-12，从而产生沉淀物。用乙酸乙酯(3x50mL)萃取水溶液，且合并有机层，干燥(MgS04)，过滤并浓縮为黄色油状物，其直接用于后续步骤中。MS(ESI)m/z436.4;HRMS:C25H26C1N302+H+的计算值436.17863;实验值(ESI，[M+H]+观察值)436.1788。实例271:N-(2-r8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基l-145-K二甲基氨基)甲基l-2-呋喃基l乙基)-2-苯氧基乙酰胺在(TC下向2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}乙胺(0.431mmol)和三乙胺(0.474mmo1，1.1eq)于四氢呋喃(4mL)中的搅拌溶液中添加苯氧基乙酰氯(0.474mmol。1.1eq)，且在0。C下搅拌所得溶液5分钟，然后升温到室温并搅拌15分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)中止反应，且用乙酸乙酯(3x10mL)萃取所得水溶液。干燥(MgS04)所合并的有机层，过滤并浓缩为白色泡沫体，通过使用10%甲醇/二氯甲垸的柱色谱纯化以得到呈透明油状物的最终产物(0.113mmol，26%)。MS(ESI)m/z570.3;HRMS:C33H32C1N304+H+的计算值570.21541;实验值(ESI,[M+H]+观察值):570.2155。实例272:4-[2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-1-(5-『(二甲基氨基)甲基1-2-呋喃基}乙基1-2-苯氧基乙酰胺向N-(2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}乙基)-2-苯氧基乙酰胺(0.113mmol)于乙腈(3mL)中的搅拌溶液中添加碘化钠(0.565mmol，5.0叫)，接着添加氯三甲基硅烷(0.565mmol，5.0eq)。升温到70'C后，将溶液封好并搅拌1.5小时，然后冷却到室温，且通过添加10%硫代硫酸钠(0.25mL)中止，且通过旋转蒸发移除乙腈。用0.1NNaOH(10mL)稀释所得溶液并用二氯甲烷(3x8mL)萃取。干燥(MgS04)所合并的有机层，过滤并浓缩为黄色固体，由制备规模HPLC纯化以得到呈黄色固体的最终产物的三氟乙酸盐(0.016mmol，14%)。MS(ESI)m/z480.2。实例273:N-r2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-l-(5-二甲基氨基甲基-呋喃-2-基)-乙基l-异丁Bt胺在(TC下向含有2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}乙胺(0.710mmol)的圆底烧瓶中添加异丁酰氯(0.852mmol,1.2eq)和三乙胺(0.852mmol，1.2eq)于四氢呋喃(5mL)中的溶液，所述溶液在添加之前预混合并搅拌5分钟。升温到室温后，搅拌所得溶液2小时并用饱和碳酸氢钠水溶液(lmL)中止并搅拌5分钟。用0.1NNaOH(15mL)稀释反应并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。干燥(MgS04)所合并的有机层，过滤并浓縮为黄色浆液，由柱色谱纯化浆液以得到呈白色固体的最终产物(0.344mmol，两步为47%)。HRMS:C29H32C1N303+H+的计算值506.22049;实验值(ESI，[M+H]+观察值)506.2208。实例274:N-『2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基).145-K二甲基氨基)甲基l-2-呋喃基l乙基l-2.甲基丙酰胺向N-[2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-l-(5-二甲基氨基甲基-呋喃-2-基)-乙基]-异丁酰胺(0.266mmol)于乙腈(3mL)和l，2-二氯乙烷(lmL)中的搅拌溶液中添加碘化钠(1.33mmo1,5.0eq)，接着添加氯三甲基硅烷(1.33mmo1，5.0eq)。升温到70。C后，将溶液封好并搅拌4小时，然后冷却到室温并通过添加10%硫代硫酸钠(2mL)中止。用pH=7.4的磷酸盐缓冲液U5mL)稀释所得溶液并用二氯甲垸(3x10mL)萃取。干燥(MgS04)所合并的有机层，过滤并浓縮为棕色油状物，由制备规模HPLC纯化以得到呈黄色固体的最终产物的三氟乙酸盐(0.111mmol，42%)。MS(ESI)m/z416.3。实例275-277如下所概述制备2-[氨基(苯基)甲基]喹啉-8-醇、N-[(8-羟基喹啉-2-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺和苯氧基乙酸2-{[(苯氧基乙酰基)氨基](苯基)甲基}喹啉-8-基酯。流程l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>2-[氨基(苯基)甲基]喹啉-8-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>Et3N,DMAPCH2C12,-780C-RTN-[(8-羟基喹啉-2-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺苯氧基乙酸2-([(苯氧基乙酰基)氨基](苯基)甲基}喹啉-8-基酯实验呈示于下文中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>2-[氨基(苯基)甲基]喹啉-8-醇在-7『C下向8-羟基喹啉-2-甲腈(416mg，2.45mmo1)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加苯基锂溶液(1.8M于nBu20中)(2.72mL，4.9mmo1)。使烧瓶经2小时升温到室温。重新冷却到-78。C后，逐滴添加乙醇(7mL),接着添加硼氢化钠(110mg，2.9mmol)。还原完成后，添加1NHC1直到氢析出停止。用饱和碳酸氢钠水溶液处理混合物，然后用氯仿反萃取。经硫酸钠干燥所合并的有机层，过滤并縮减体积到干燥。硅胶快速色谱(二氯甲烷，甲醇)得到306mg橙色固体(产率50%)。2-虔基(苯基)甲基]喹啉-8-醇MS(ESI)m/z251.2向2-[氨基(苯基)甲基]喹啉-8-醇于二氯甲垸(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.098ml，0.7mmol)和5mg4-(二甲基氨基)妣啶。冷却到-78。C后，逐滴添加苯氧基乙酰氯(0.085mL，0.617mmol)且在室温下搅拌所得溶液12小时。将反应在乙醚与水之间分溶。经硫酸钠干燥有机层，过滤并縮减体积到干燥。使所得残余物经受硅胶快速色谱(己烷/乙酸乙酯30:1-2:1)，且洗脱两种产物。首先洗脱的是95mg白色固体(产率40%)。N-[(8-羟基喹啉-2-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺MS(ESI)m/z385.2其次洗脱的是77mg黄色固体(产率24%)。125oS苯氧基乙酸2-{[(苯氧基乙酰基)氨基](苯基)甲基}喹啉-8-基酯苯氧基乙酸2-{[(苯氧基乙酰基腐基](苯基)甲基}喹啉-8-基酯MS(ESI)m/z519.2N-[(8-羟基喹啉-2-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺和苯氧基乙酸2-{[(苯氧基乙酰基)氨基](苯基)甲基}喹啉-8-基酯的Agg-l/Agg-2FRET数据呈示于下表1中。表lN-[(8-羟基喹啉-2-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺HNO'FRETIC50(,Agg-lAgg-215在200uM下抑制32WO^^、4.0在200y11下抑制52%■0o苯氧基乙酸2-{[(苯氧基乙酰基)氨基](苯基)甲基}喹啉-8-基酯实例278126<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>向la(0.12mmol)和碳酸钾(0.13mmol)于DMF:丙酮(2mLl:l混合物)中的混合物中添加烷基碘(0.13mmol)。加热反应到50'C并搅拌18小时。浓縮反应混合物，且借助于制备型HPLC纯化得到IIa。流程描绘式(I)化合物的合成其中X为N，Y为-COR4，R,3为H且p为0。可使用类似反应通过用具有羟基的适当起始化合物代替流程中标记为"la"的化合物来制备其中X为N，Y为-COR4，R13为H且p为1的式(I)化合物；其中X为-COR4，Y为N，&为H且p为0的式(I)化合物；和其中X为-COR4，Y为N，R,为H且p为1的式(I)化合物。实例279聚蛋白多糖酶2活体外酶检定使用连续检定，其中底物为含有荧光基团(邻氨基苯甲基，Abz)的合成肽，所述荧光基团通过能量转移猝灭成2，4-二硝基苯基(Dnp)。本检定中使用的缓冲液为50mMHEPES(pH7,5)、100mMNaCl、5mMCaCl2、0,1%CHAPS、5%甘油。酶源是经纯化的重组人类聚蛋白多糖酶-2Agg2-Phe628(MW=41,737)。它是表达于CHO细胞中并经纯化的全长人类聚蛋白多糖酶-2的截断形式。Agg2-Phee28的最终浓度是0.5pg/ml。检定中的底物由安肽生技公司(AnaSpec，Inc.)合成且基于HPLC分析纯度>95%。其是模仿序列Abz-TESESRGAIY-Dap(Dnp)-KK-NH2(质量=1740)的短蛋白聚糖(brevican)(聚蛋白多糖酶-2的天然存在的底物之一)的一部分设计的合成肽。使用在354nm下为18,172M—、m—'的消光系数以分光光度法测定这一底物储备液的浓度。测定到这种酶/底物反应的Vmax和Km对高达至少10%(V/V)的DMSO不敏感。检定中底物的最终浓度为25pM。于100%DMSO中连续稀释测试化合物(一式两份)，从2mM到0.01^M。总反应体积为100nl。首先添加缓冲液和酶，接着添加来自稀释板的10x抑制剂。包括仅含酶和缓冲液的样品以获得底物裂解的最大速率。使反应在30'C下静置15分钟。然后添加底物，混合，且在30。C下使用340nm的人ex和420nm的人加以动力学模式监测反应40分钟(捷米尼XS(GeminiXS)，分子仪器公司(MolecularDevices))。化合物A，即Agg2IC5Q为36+/-4nM的异羟肟酸，具有下式化合物A作为检定的阳性对照，在各板上在下列浓度下操作化合物A(—式两份)200nM、20nM和10nM，分别对应于Agg2-Phe628活性的100%、60%和40%抑制。实例280聚蛋白多糖酶2醵荧光偏振检定a)介绍使用荧光偏振检定测定酶-抑制剂复合物的解离常数(Ki)和可逆抑制剂的结合交互作用模式(竞争性、非竞争性或无竞争)。荧光偏振检定监测荧光配体的转动。在游离状态时，荧光配体具有对应于低偏振值(polarizationvalue)的高转动'且当与蛋白质完全结合时，荧光配体具有对应于较高偏振值的较低转动。比较结合酶的荧光配体的转动匿i一ll128与在存在递增浓度的抑制剂的情况下的荧光配体的转动以评定小分子的效能。b)材料和方法酶源是经纯化的重组人类聚蛋白多糖酶-2Agg2-Phe628(41737Da)。它是经纯化的全长人类聚蛋白多糖酶-2的截断形式。将这种酶的等分试样于50mMHEPES-NaOH(pH7.4)、100mMNaCl、5mMCaCl2、20%甘油中保存在-80。C下。由化合物B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>化合物B和俄勒冈绿(OregonGreen)488羧酸、琥珀酰亚胺酯(分子探针公司(MolecularProbes)，尤金，俄勒冈州(Eugene,Oregon))构建荧光配体。荧光配体化合物C具有815.8的质量，基于HPLC分析纯度>95%且具有如下结构化合物C于100%DMSO中制备荧光配体的储备溶液且将等分试样保存在-8(TC下。通过比较对照化合物峰下的面积(TSP;三甲基硅烷基丙酸钠盐)与清晰的样品峰下的面积的NMR比率法确定储备浓度。为测定聚蛋白多糖酶-2与化合物C之间的解离常数，在检定缓冲液(50mMHEPES-NaOH(pH7.4)、100mMNaCl、5mMCaCl2、0.005%Brij-35)中通过向恒定浓度的化合物C(2nM)中添加各种浓度的聚蛋白多糖酶进行饱和实验。如下文数据分析部分中所述，计算各向异性值且使之转化为结合比例值(fractionboundvalue)。将结合FP配体的比例相对于化合物浓度的曲线拟合成二次方程(假定单位点结合模型)，其中FB=结合荧光配体的比例，Kd=荧光配体解离常数，Eo=测定解离常数的总酶浓度且L0=测定解离常数的总配体浓度。测定平衡解离常数为60+/-2.9nM。F(L。+&+ig0)-("++￡0)2-(4L0g0))0.52L。荧光偏振检定缓冲液含有50mMHEPES-NaOH(pH7.4)、100mMNaCl、5mMCaCl2、0.005%Brij-35。黑色聚苯乙烯384孔板的各孔含有70pi由检定缓冲液、聚蛋白多糖酶-2(最终浓度为165nM;Kd的2.75倍)、荧光配体化合物C(最终浓度为2nM)和不同浓度的抑制剂(通过在96孔圆底聚丙烯板中连续稀释于DMSO中来制备)组成的反应物。对于各化合物，一式两份进行样品和对照(减去酶)的12点滴定。通过向上和向下吸液混合反应物，且使其在室温下经30分钟达到平衡。添加所述化合物的情况下的最终DMSO浓度为10%-7.14%，而添加化合物C的情况下的最终DMSO浓度为2.86%。使用具有485士20nm激发滤波片和530±25nm发射滤波片的阿那里斯特(Analyst)AD荧光计(LJL生物系统公司(LJLBiosystemsInc.)，森尼韦尔，加利福尼亚州(Sunnyvale:CA))测定偏振值。设定仪器以便使用以1/10msec的灵敏度计数的快速读取(SmartRead)检测器，在输出位置有衰减器。c)阳性对照作为检定的阳性对照，一式两份操作针对rAgg-2具有37+/-2nM的既定1<:5()值和39+/-0.7nM的Ki值的宽谱MMP抑制剂化合物B。d)数据分析使用以下等式由平行和垂直测量值计算各向异性值各向异性-[Ivv-GIVH]/[IVV+2GIVH]，其中Ivv-垂直激发且垂直发射的光的强度，IVH:垂直激发但水平发射的光的强度，且0=0因子=1.05。使用以下等式由平行和垂直测量值计算总强度值总强度[Ivv+2GIVH],其中Ivv二垂直激发且垂直发射的光的强度，1罚=垂直激发但水平发射的光的强度，且G=G因子=1.05。使用如下等式使各向异性值转化为结合FP配体的比例结合比例-(r-r)/(r-r)+R(r结合-r)，其中r=各向异性，r游离=在不存在酶的情况下荧光配体的各向异性，r结合=在存在饱和量的酶的情况下荧光配体的各向异性，R-游离荧光配体与结合荧光配体的强度的比率-0.92。将化合物浓度相对于结合比例的曲线拟合成竞争性抑制等式的精确解以确定Ki值(假定竞争性单一结合位点)，其中Io=总抑制剂浓度，Ki=抑制剂解离常数，Kd:荧光配体解离常数，fB-结合荧光配体比例，EQ-总酶浓度且Lo=总配体浓度。实例281某于聚蛋白多糖酶2细胞的检定从幼小(1-2周大)动物获得牛腕关节，用10%韦斯科丁(Wescodyne)(斯坦里斯公司(SterisCorporation),圣路易斯，密苏里州(St,Louis,MO))消毒，接着用70%乙醇消毒。使用打孔器收集全深度关节软骨塞，然后切片以产生大约宽6mm和厚lmm的个别关节软骨盘。将这些软骨盘(外植体)用于外植体检定。将软骨外植体在37'C下在于空气中的5%C02的加湿气氛中在软骨外植体培养基中培养5天。用培养基洗涤外植体，且在具有0.2ml培养基的96孔培养皿的每孔中放置1个经称重的外植体且每种处理中存在6-8份复本，且在存在或不存在重组人类IL-1(rhIL-l，5ng/ml，西格玛(Sigma)，圣路易斯，密苏里州(St.Louis，MO)的情况下且在存在或不存在测试化合物的情况下培养3天。每天更换培养基。每天通过使用硫酸软骨素C作为标样的二甲基亚甲基蓝(DimethylmetheleneBlue,DMMB)检定来测量培养基中的聚蛋白多糖含量。所测量的聚蛋白多糖以占软骨的重量比表示。检定数据化合物Agg-2FRET中值IC50(nM)Agg-2FRET中值抑制百分比(％)N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1218N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺350N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺488N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺953N-[(2-氯苯基)(8-羟基-5-硝基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺938N-[(8-羟基-5-硝基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1351N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氟苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1215N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1207N-[(S)-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1345N-[(R)-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)P-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1224N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2000N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1550N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-呋喃)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2426氨基甲酸苯甲酯46氨基甲酸苯甲酯56氨基甲酸33132<table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table>N-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N-2-(卩比啶-3-基甲基)甘氨酰胺32N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N-2-(吡啶-4-基甲基)甘氨酰胺29N-[(2Z)-l-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-2-甲氧基-3-苯基丙-2-烯-l-基]-2-苯氧基乙酰胺50N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-异丙基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺45^[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-戊基苯氧基)乙酰胺50N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-丙基苯氧基)乙酰胺47N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(l-甲基-lH-吲哚-2-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺57N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(1-甲基-lH-吲哚-3-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺53N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(喹啉-4-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺45N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(喹啉-5-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺3518N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2339N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1844N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氟苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2201N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-羟基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺62N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-氧代-4H-色烯-3-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺72N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[3-(4-氯苯氧基)苯基]甲基]-2-苯氧基乙酰胺52N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-吡啶-4-基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺48N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4H-吡唑并[l，5-c][1,3]噻唑-2—基)—甲基]-2-苯氧基乙酰胺40N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-吗啉-4-基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺43N-[(2E)-1-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)己-2-烯-l-基]-2-苯氧基乙酰胺47N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(环己-l-烯-l-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺42N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(lH-吲哚-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺69N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(lH-吲哚-4-基)甲基]-2-2076134N<table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table>N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺457N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-呋喃基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺3900N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1062化合物Agg-2FRET中值IC50(nM)Agg-2FRET中值抑制百分比(％)N-[(8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺24751^-[(8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺3012N-[(8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺4414N-[(2-氯苯基)(8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺24%N-[(4-氯苯基)(8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺3380N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1218N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺759N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1117N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺350N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺829N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺488N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-硝基苯萄甲基]-2-苯氧基乙酰胺953N-[(8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基苯氧基)乙酰胺2830N-[(8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺3342N-[(8-羟基喹啉-7-基)(甲氧基苯基)甲基]-2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰胺3221N-[(8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-甲基苯氧基)乙酰胺2469N-[(8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺4511N-[(8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-苯氧基苯908136<table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table>N-l-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N-2-[3-(二甲基氨基)苯萄甘氨酰胺1926N-l-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N-2-(4-氯-3-甲基苯基)甘氨酰胺1575N-2-(4-叔丁基苯基)-N-l-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]甘氨酰胺57N-l-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-N-2-吡啶-3-基甘氨酰胺1559N-2-(4-乙酰基苯基)-N-l-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]甘氨酰胺1068N-l-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-N-2-(4-氯-3-甲基苯基)甘氨酰胺1194N-2-(4-乙酰基氨基)-N-1-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]甘氨酰胺2766N-l-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-N-2-吡啶-3-基甘氨酰胺15112N-l-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-N-2-(4-氯-3-甲基苯基)甘氨酰胺1432N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氟苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1215N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氰基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2322N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2，4-二甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺60Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2,5-二甲基苯基)甲基]—2-苯氧基乙酰胺1493^[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1207N-[(2-氯-4-羟基苯基)(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1937N-[(2-氯-4-氟苯基)(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺画N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[2-(三氟甲基傳基]甲基)-2-苯氧基乙酰胺831N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2，4-二氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺57N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯-5-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺523N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-甲基苯基)甲基]-4-苯基丁酰胺49N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-4-苯基丁酰胺48^[-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-4-苯基丁酰胺41N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-4-1150139<table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table>N-[(S)-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1345N-[(RH5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1224N-[(8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]苯甲酰胺4696N-[(8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]乙酰胺50N陽[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]苯甲酰胺1312N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]乙酰胺19718N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2000N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1550N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1226N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1222N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-萄(2-氟苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2201N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺58N-[(RH5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺970N-[(S)-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺876N-[(8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]苯甲酰胺5470N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺780N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺457N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺1000化合物AgglIC50(nM)Agg2IC50(nM)N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺〉220002000N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺>220001550N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在667000nM下抑制48%2300N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氟苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在22200nM下抑制46%2201N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-吗啉-4-基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在22000nM下抑制59%在1200nM下抑制43%N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-羟基苯基)甲基]-2-11000+/-3000在2500nM下抑制141<table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table>N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-吡啶-4-基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺4700+/-500在800nM下抑制48%N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-lH-吡唑-l-基)苯基]甲基]-2-苯氧基乙酰胺5,1200N-[[4-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)苯基](5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在66700nM下抑制42%在11000nM下抑制49%N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[4-(l,2,3-噻二唑-4-基)苯基]甲基]-2-苯氧基乙酰胺46801072N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3,4-二甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺66000-2000001500N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺>15005289N-[[3-(苯甲基氧基)-4-甲氧基苯基](5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在7500nM下抑制54%1040N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-呋喃基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在67000nM下抑制51%2426N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺>220002324N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-呋喃基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺〉220003459N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(5-苯基-2-呋喃基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺>22000>5000N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-甲基-2-噻吩基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在33000nM下抑制33%1367N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(lH-吲哚-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在7400nM下抑制48%在1900nM下抑制69%N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(1H-吲哚-4-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺41%在800nM下抑制2100N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(l-甲基-lH-吲哚-3-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在11000nM下抑制46%在2500nM下抑制53%N-[l，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在7400nM下抑制54%1400N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(喹啉-8-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在22000nM下抑制55%2200N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(喹啉-4-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在11000nM下抑制34%在2800nM下抑制45%N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(喹啉-5-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在22000nM下抑制46%3500^[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基-l-萘基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在22000nM下抑制62%800N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(9-菲基)甲塞]-2-苯氧基乙酰胺在33000nM下抑制54%在11000nM下抑制51%N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(6-甲氧基-2-萘基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺在22200nM下抑制50%2300N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2,3-二氢-l，4-苯并二氧在7400nM下抑制850143<table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table>甲基]苯基)乙酸37%2-(4-溴苯氧基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]乙酰胺在2500nM下抑制44%18000N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(3，4,5-三甲氧基苯氧基)乙酰胺在7500nM下抑制54%18002-(联苯-4-基氧基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]乙酰胺7400-200002000N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(3,5-二甲氧基苯氧基)乙酰胺66-200约600-1800nM下抑制50%N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-戊基苯氧基)乙酰胺在33000nM下抑制44%在22000nM下抑制50%N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-丙基苯氧基)乙酰胺在1100nM下抑制44%在2500nM下抑制47%^[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-异丙基苯氧基)乙酰胺在50000nM下抑制56%1400N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-环戊基苯氧基)乙酰胺〉20,00024001^[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(3-乙基苯氧基)乙酰胺在10000nM下抑制48%1280N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(3,5-二甲氧基苯氧基)乙酰胺约2200010002-(联苯-4-基氧基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰胺66000-20000033002-(4-溴苯氧基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰胺22000-6700024002-(l，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氧基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰胺7400-200001000N-[(5-溴-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N-2-(l-萘基甲基)甘氨酰胺7400-200001200-3700N-2-苯甲基-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]甘氨酰胺〉200003749N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N-2-(l-萘基甲基)甘氨酰胺17500+/-66001564N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-苯基哌啶-l-基)乙酰胺约11000约3700N-2-(l，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]甘氨酰胺>110002746N-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N-2-(吡啶-2-基甲基)甘氨酰胺>500003870N-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N-2-(吡啶-3-基甲基)甘氨酰胺〉67000>1謂0N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N-2-(吡啶-4-基甲基)甘氨酰胺>67000>11000N-2-(联苯-4-基甲基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]甘氨酰胺>200001290146<table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table>N-{2_(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-1-[3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]乙基}联苯基_4-甲酰胺2-(苯甲基氧基)-N-{2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基}乙酰胺5.9+/-1.33.4+/-0.4在66.7uM下抑制48y。在22uM下抑制56呢N-{2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基}-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺*7UM下抑制4796在22uM下抑制5196N-{2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基}_2-苯氧基乙酰胺在66.7uM下抑制42y。在22UM下抑制58劣在22uM下抑制4696在200uM下抑制56y。2-(4-叔丁基苯氧基)-N-{2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基}乙酰胺N-{2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-1_[3-(吡咯垸-l-基甲基)苯基]乙基}-2-苯氧基乙酰胺在200liM下抑制569d20.0+/-3.4N-{2-(5_氯-8-羟基喹啉-7-基)-1_[3-(吡，烷-￡-基甲基)苯基]乙基}-2_(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺在667yM下抑制5oy。在22uM下抑制4gyoN-{2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]在200uM下抑制549b在50iiM下抑制50y。乙基}联苯基_4-甲酰胺N-[2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-1-(5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}_乙基]-2-苯氧基乙酰胺16.8+/-2.8在加0uM下抑制e跳一N\N-[2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}在200uM下抑制5696在200nM下抑制499()乙基]-2-甲基丙酰胺当本文中针对诸如分子量等物理性质或诸如化学式等化学性质使用范围时，其中的特定实施例的范围的所有组合和子组合都打算包括在内。因此，本文献中所引用或描述的各专利、专利申请案和公开案的揭示内容全部以引用的方式并入本文中。所属领域的技术人员将了解，可对本发明的优选实施例进行许多变化和修改，且可在不脱离本发明的精神的情况下进行这些变化和修改。因此，预期附加权利要求书涵盖所有这些等效变化，就如同其属于本发明的真正精神和范围内一样。权利要求1.一种式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，其中X为-N-且Y为-COR4，或Y为-N-且X为-COR4；p为0或1；R1和R13各自独立地为氢、卤素、-OR7、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-NO2、-NR5R6、-SO2NR5R6、-COR7、-COOR7、-C5-C7环烷基或-C5-C7芳基，其中(a)所述烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)所述烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基任选地经卤素或-C1-C3烷基取代，条件是当X为-N-时，R13为氢且当Y为-N-时，R1为氢；R2为氢、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C5-C7芳基、-C5-C10芳基烷基、-C5-C10芳基烯基、其中至少一个环状基团为芳香族的-C7-C12双环烃、其中至少一个环状基团为芳香族的C9-C15三环烃或-COR7，其中(a)所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、双环烃基或三环烃基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)所述烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基、芳基烯基、双环烃基或三环烃基任选地经一个或一个以上羟基、卤素、氧、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C5-C7环烷基、-C1-C3烷基-C5-C7环烷基、-C5-C7芳基、-C5-C10芳基烷基、-C5-C10芳基烯基、-C5-C10芳基炔基、-NO2、-CH2NR5R6、-NR5R6、-NR5SO2R6、-SO2NR5R6、-SO2R7、-COR7、-C1-C3烷基-COR7、-COOR7或-CONR5R6取代，其中(1)所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(2)所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基任选地经卤素、-C1-C3烷基或-C5-C7芳基取代；R3为氢、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C5-C7芳基、-C5-C7环烷基、-R8-C5-C7环烷基、-C5-C10芳基烷基、其中至少一个环状基团为芳香族的-C7-C12双环烃或-R12-C7-C12双环烃、-SO2NR5R6、-COR7、-COOR7、-CONR5R6、-COR8-B-R9或-R8-B-R9，其中(a)所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基或双环烃基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基或双环烃基任选地经一至三个独立地选自卤素、-C1-C4烷基、-C2-C3炔基、-C5-C7芳基、-NR5R6、-C≡N和-COR7的取代基取代；R4为氢、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-SO2NR5R6、-SO2R7、-COR7、-COOR7或-CONR5R6，其中(a)所述烷基、烯基或炔基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)所述烷基、烯基或炔基任选地经卤素或-C1-C3烷基取代；R5和R6各自独立地为氢、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-COR7、-C5-C7芳基或-C5-C10芳基烷基，其中(a)所述烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)所述烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基任选地经卤素、氧或-C1-C3烷基取代；R7为氢、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C5-C7芳基或-C5-C10芳基烷基，其中(a)所述烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)所述烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基任选地经一至三个独立地选自卤素、-C1-C3烷基、-C5-C7芳基和-NR5R6、-OR5的取代基取代；R8为-C1-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基，其中(a)所述烷基、烯基或炔基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)所述烷基、烯基或炔基任选地经卤素或-C1-C3烷基取代；R9为氢、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C5-C7芳基、-C5-C10芳基烷基或其中至少一个环状基团为芳香族的-C7-C12双环烃，其中(a)所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基或双环烃基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基或双环烃基任选地经一至三个独立地选自卤素、-C1-C4支链烷基、-C5-C7芳基、B-C5-C7芳基、-NR5R6和-COR7的取代基取代，且其中一至三个碳原子各自独立地任选地经氧或氮原子置换；R12为-CH2-或-CH2CH2-；B为键、-O-、-NR7-或-S-。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中]^为氯、溴或氟。3.根据权利要求l所述的式(I)化合物，其中Ri为-CH3。4.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中Ri为氢。5,根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中Ri为-N02。6.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R！为-NR5Re。7.根据权利要求6所述的式(I)化合物，其中R,为-NH2或-N(CH3)2。8.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R,为-C5-C7环烷基或-C5-C7芳基。9.根据权利要求8所述的式(I)化合物，其中Ri为10.根据权利要求1-9中任一权利要求所述的式(I)化合物，其中R2为-Cs-C7芳基。11.根据权利要求IO所述的式(I)化合物，其中R2为-C5-C7芳基，其任选地经一至三个独立地选自以下的取代基取代羟基、卤素、-cvc6垸基、-<:2《6炔基、-c5-c7芳基、-(:5-<:1()芳基烷基、《5-(:1()芳基烯基、-cvcn)芳基炔基、-no2、-(:5-<:7环烷基、陽C广C3烷基-C5-C7环烷基、-BR9、-COR7、-d-C3垸基-COR7、-CH2NR5R6和-NR5R6，且其中所述芳基或所述取代基的一至三个碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且所述取代基任选地经一至三个卤素原子或任选地具有一至三个各自独立地经氮、硫或氧原子置换的碳原子的-CVC3垸基取代。12.根据权利要求ll所述的式(I)化合物，其中R2为13.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>14.根据权利要求1-9中任一权利要求所述的式(I)化合物，其中R2为-C7-d2双环烃或-C9-d5三环烃。15.根据权利要求14所述的式(I)化合物，其中R2为其中至少一个环状基团为芳香族且一至三个碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换的-C7-d2双环烃或C9-C,5三环烃，且所述烃基任选地经氧、卤素或一至三个具有一至三个各自独立地任选地经氧原子置换的碳原子的-Q-C6烷基取代。16.根据权利要求15所述的式(I)化合物，其中R2为17.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>18.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>19.根据权利要求1-9中任一权利要求所述的式(I)化合物，其中R2为-C5-C,o芳基垸基或-CVCH)芳基烯基。20.根据权利要求19所述的化合物，其中R2为-C5-do芳基垸基或-C5-Cu)芳基烯基，其任选地经-CVC6垸基取代且其中所述垸基的一至三个碳原子各自独立地任选地经氧原子置换。21.根据权利要求20所述的式(I)化合物，其中R2为22.根据权利要求1-9中任一权利要求所述的式(I)化合物，其中R2为-Cs-C7芳基。23.根据权利要求22所述的式(I)化合物，其中R2为-C5-C7芳基，其任选地经-CH2NR5R6、-NR5R6或-NR5S02R6取代，且其中一至三个碳原子各自独立地任选地经氮或氧原子置换。24.根据权利要求23所述的式(I)化合物，其中R2为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>25.根据权利要求1-24中任一权利要求所述的式(I)化合物，其中R3为-COR8-B-R9或陽Rs-B-R9。26.根据权利要求25所述的式(I)化合物，其中113为-COR8-B-R9或-Rs-B-R9，其中R8为-C广C3垸基，R9为-C5-C7芳基或其中至少一个环状基团为芳香族的C7-C,2双环烃，其中所述芳基或双环烃各自独立地任选地经一至三个卤素原子、-CrC4垸基、-Cs-C7环烷基、-C5-C7芳基、-8-<:5-(:7芳基、-NR5Rb基团或-COR7基团取代且一至三个碳原子各自独立地任选地经氧或氮原子置换，且B为-O-。27.根据权利要求26所述的式(I)化合物，其中R3为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>28.根据权利要求1-24中任一权利要求所述的式(I)化合物，其中R3为-COR8-B-R9、-R8-C5-C7环垸基或-R8-B-R9。29.根据权利要求28所述的式(I)化合物，其中R3为-COR8-B-R9、-118-(:5-(:7环垸基或-Rs-B-R9，其中R8为-d-C3烷基，R7为-C,-C3烷基或氢，R9为-<:5-<:7芳基、-R12-C5-C7环烷基或其中至少一个环状基团为芳香族的-Ru-C7-d2双环烃，且R12为-CH2-，其中(a)—个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮或氧原子置换，且(b)所述环烷基、芳基或双环烃基任选地经一至三个卤素、-CVC4烷基、-C2-C3炔基、-C5-C7芳基、-NR5R6或-COR7取代，且B为-NR7-。30.根据权利要求29.所述的式(I)化合物，其中R3为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>或31.根据权利要求l-24中任一权利要求所述的式(I)化合物，其中R3为-COR7。32.根据权利要求31所述的式(I)化合物，其中R3为-COR7，且R7为-d-C6烷基、-C5-C7芳基或-C5-d()芳基垸基。33.根据权利要求32所述的式(I)化合物，其中R3为34.根据权利要求1-24中任一权利要求所述的式(I)化合物，其中R3为碳原子任选地经氧原子置换的-C5-Cu)芳基烷基。35.根据权利要求34所述的式(I)化合物，其中R3为36.根据权利要求1-24中任一权利要求所述的式(I)化合物，其中R3为-CVC6烷基。37.根据权利要求36所述的式(I)化合物，其中R3为任选地经卤素取代的-d-C6垸基,38.根据权利要求37所述的式(I)化合物，其中R3为39.根据权利要求1-38中任一权利要求所述的式(I)化合物，其中R4为氢。40.根据权利要求1-38中任一权利要求所述的式(I)化合物，其中R4为甲基。41.根据权利要求1-38中任一权利要求所述的式(I)化合物，其中R4为-S02R7。42.—种化合物或其医药上可接受的盐，其中所述化合物为N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基卜2-(吡啶-3-基氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[3-(二甲基氨基)苯氧基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-氯-3-甲基苯氧基)乙酰胺2-[4-(乙酰基氨基)苯氧基]-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-[3-(二甲基氨基沐氧基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-氯-3-甲基苯氧基)乙酰胺2-(4-叔丁基苯氧基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰胺2-[4-(乙酰基氨基)苯氧基]-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-(吡啶-3-基氧基)乙酰胺2-(4-乙酰基苯氧基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-(4-氯-3-甲基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-(3，5-二氯苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-2-(吡啶-3-基氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-2-[3-(二甲基氨基)苯氧基]乙酰胺2-(4-叔丁基苯氧基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]乙酰胺2-[4-(乙酰基氨基)苯氧基]-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]乙酰胺Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-N2-吡啶-3-基甘氨酰胺N1-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基卜N2-(4-氯-3-甲基苯基)甘氨酰胺N2-(4-叔丁基苯基)-Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]甘氨酰胺Nl-[(5-氯-8-轻基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-N2-(3，5-二氯苯基)甘氨酰胺Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N2-吡啶-3-基甘氨酰胺Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N2-(4-氰基苯基)甘氨酰胺N2-(4-乙酰基苯基)-Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]甘氨酰胺NH(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N2-[3-(二甲基氨基)苯基]甘氨酰胺胺Nl-N2-Nl-N2-Nl-N2-Nl-Nl-N-[N-[N-[N-[N-[N-[N-['N-['N-{N-[N-[N-[N-[N-[N-[N-[N-[Nl-N2-N2-(5-氯-8-羟基喹琳-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N2-(4-氯-3-甲基苯基)甘氨酰胺:4-叔丁基苯基)-Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]甘氨酰胺:(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-N2-吡啶-3-基甘氨酰胺:4-乙酰基苯基)-Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]甘氨酰胺(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基卜N2-(4-氯-3-甲基苯基)甘氨酰胺:4-(乙酰基氨基)苯基]-Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]甘氨酰(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-N2-吡啶-3-基甘氨酰胺(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-N2-(4-氯-3-甲基苯基)甘氨酰胺5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氟苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氰基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2,4-二甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2，5-二甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2-氯-4-轻基苯基)(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2-氯-6-氟苯基)(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2-氯-4-氟苯基)(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺-氯-8-羟基喹啉-7-基)[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-苯氧基乙酰胺5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2,4-二氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯-5-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2-氯苯基)(8-羟基-5-甲基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺8-羟基-5-甲基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺8-羟基-5-甲基喹啉-7-基)(2-甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺5-溴-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺5-溴-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺5-溴-8-羟基喹啉-7-基)(2-甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-N2-甲基-N2-苯基甘氨酰胺苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-N2-甲基甘氨酰胺苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]甘氨酰胺Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-N2-甲基-N2-苯基甘氨酰胺N2-苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-N2-甲基甘氨酰胺N2-苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]甘氨酰胺2-(苯甲基氧基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]乙酰胺NH(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N2-甲基-N2-苯基甘氨酰胺N2-苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-N2-甲基甘氨酰胺N2-苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]甘氮酰胺2-(苯甲基氧基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]乙酰胺Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-N2-甲基-N2-苯基甘氨酰胺N2-苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-N2-甲基甘氨酰胺N2-苯甲基-Nl-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]甘氨酰胺N-[(8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]苯甲酰胺N-[(8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(吡啶-3-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-噻吩基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3，5-二甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3,4-二氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基苯氧基)乙酰胺N-[(8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺N-[(8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰胺N-[(8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-甲基苯氧基)乙酰胺N-[(8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺N-[(8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-甲基苯氧基)乙酰胺N-[(8-羟基喹啉-7-基)(4-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-苯氧基苯氧基)乙酰胺:8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺:8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺:2-氯苯基)(8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺:4-氯苯基)(8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺:5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺.氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺:5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺:5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-硝基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺3-氟苯基)(8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺4-(二甲基氨基)苯基](8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-氟苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺:3-氯-4-氟苯基)(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺氯-8-羟基喹啉-7-基)(2,6-二氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺:5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(吡啶-3-基氧基)乙酰胺氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(3-甲氧基苯氧基)乙酰胺-叔丁基苯氧基)-\-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基苯基)甲基]乙酰胺:2-氯苯基)(8-羟基-5-硝基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺8-羟基-5-硝基喹啉-7-基)(2-甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺.羟基-5-硝基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺.氟-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-甲基苯基)甲基]-4-苯基丁酰胺-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-4-苯基丁酰胺.氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲基苯基)甲基]-4-苯基丁酰胺-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-硝基苯基)甲基]-4-苯基丁酰胺.氯-8-甲氧基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺氯-8-甲氧基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(S)-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(R)-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(R)-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(S)-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯S-羟基喹.啉7基)(2吗啉4-基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-羟基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2-{(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基}苯甲酸N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺(3-{(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基}苯基)乙酸乙酯N-K5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]甲基}-2-苯氧基乙酰胺N-K5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[3-(4-氯苯氧基)苯基]甲基)-2-苯氧基乙酰胺N-{(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[3-(4-甲基苯氧基)苯基]甲基}-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-苯氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[[3-(苯甲基氧基)苯基](5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-氟苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-"5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[4-(二甲基氨基)苯基]甲基)-2-苯氧基乙酰胺N-K5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[4-(二乙基氨基)苯基]甲基卜2-苯氧基乙酰胺N-K5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[4-(二丁基氨基)苯基]甲基卜2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-异丙基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[[4-(烯丙基氧基)苯基](5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(4-丁氧基苯基)(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-己-l-炔-l-基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-K5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[4-(苯基乙炔基沐基]甲基)-2-苯氧基乙酰胺N-[[4-(苯甲基氧基)苯基](5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[联苯-4-基(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-吡啶-4-基苯基)甲基卜2-苯氧基乙酰胺N-"5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[4-(lH-吡唑-l-基)苯基]甲基卜2-苯氧基乙酰胺N-[[4-(4-叔丁基-l,3-噻唑-2-基)苯基](5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-K5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[4-(l,2,3-噻二唑-4-基)苯基]甲基l-2-苯氧基乙酰胺N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-乙酰N-N-N-N-N-酰胺N-N-N-胺氯-8-羟基喹啉-7-基)(3,4-二甲基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺.氯-8-羟基喹啉-7-基)(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺:3-(苯甲基氧基)-4-甲氧基苯基](5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-呋喃基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺氯-8-羟基喹啉-7-基)(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺:5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-呋喃基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺i-氯-8-羟基喹啉-7-基)(5-苯基-2-呋喃基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺i-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-甲基-2-噻吩基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺;-氯-8-羟基喹啉-7-基)(lH-吲哚-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺;-氯-8-羟基喹啉-7-基)(lH-吲哚-4-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺;-氯-8-羟基喹啉-7-基)(l-甲基-lH-吲哚-3-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺;-氯-8-羟基喹啉-7-基)(喹啉-8-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺;-氯-8-羟基喹啉-7-基)(喹啉-4-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺;-氯-8-羟基喹啉-7-基)(喹啉-5-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺:5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-甲氧基-l-萘基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺氯-8-羟基喹啉-7-基)(9-菲基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺:5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(6-甲氧基-2-萘基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺;-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2,3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)甲基]-2-苯氧基i-氯-8-羟基喹啉-7-基)(喹啉-3-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺-苯并呋喃-2-基(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺;-氯-8-羟基喹啉-7-基)(l-甲基-lH-吲哚-2-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺;-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2，3-二氢-l-苯并呋喃-5-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺;-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)甲基]-2-苯氧基乙;-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-氧代-4H-色烯-3-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺;-氯-8-羟基喹啉-7-基)(6-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺;-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4H-吡唑并[l，5-c][l，3]噻唑-2-基)甲基]-2-苯氧基乙酰N-[l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(6-氯-l，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(l-甲基-lH-l，2，3-苯并三唑-5-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(5,6-二氢-8H-咪唑并[2,l-c][l，4]噁嗪-2-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(5,6-二氢-4H-吡咯并[l,2-b]吡唑-2-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-3-苯基丙酰胺[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基腐基甲酸苯甲酯[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]氨基甲酸苯甲酯[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸苯甲酯[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-呋喃基)甲基腐基甲酸苯甲酯[1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基腐基甲酸苯甲酯N-[l-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)丙-2-烯-l-基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(2E)-l-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)丁-2-烯-l-基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(2E)-l-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)己-2-烯-l-基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(环己-l-烯-l-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(2E)-l-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-3-苯基丙-2-烯-l-基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(2Z)-H5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-2-甲氧基-3-苯基丙-2-烯-l-基]-2-苯氧基乙酰胺[W5-氣l羟基喹啉-7-基)-2-苯基乙基腐基甲酸苯甲酯N-[l-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-3-苯基丙基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-苯基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(4-氟苯基)甲基]-2-苯基乙酰胺N-[[3-(苯甲基氧基)-4-甲氧基苯基](5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯基乙酰胺N-[(2E)-l-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-3-苯基丙-2-烯-l-基]-2-苯基乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(3-甲基-2-噻吩基)甲基]-2-苯基乙酰胺N-[(5-溴-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(5-溴-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-氯乙酰胺N-[(4-氯-l-羟基-2-萘基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(3-氨基苯基)(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺甲烷磺酸5-氯-7-{{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基}喹啉-S-基酯N-[[3-(乙酰基氨基)苯基](5-氯-8-羟基喹啉-7-基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺2-氯-N-(3-K5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基}苯基)乙酰胺N-(3-{(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基}苯基)-N2，N2-二甲基甘氨酰胺N-(3-K5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基)苯基)-N2-甲基甘氨酰胺(3-{(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)[(苯氧基乙酰基)氨基]甲基}苯基)乙酸2-(4-溴苯氧基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基X苯基)甲基]-2-(3,4，5-三甲氧基苯氧基)乙酰胺2-(联苯-4-基氧基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(3，5-二甲氧基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-戊基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-丙基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-异丙基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(4-环戊基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(3-乙基苯氧基)乙酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-2-(3，5-二甲氧基苯氧基)乙酰胺2-(联苯-4-基氧基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰胺2-(4-溴苯氧基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰胺2-(l，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氧基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]乙酰胺N-[(5-溴-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N2-(l-萘基甲基)甘氨酰胺N2-苯甲基-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]甘氨酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N2-(l-萘基甲基)甘氨酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-(4-苯基哌啶-l-基)乙酰胺N2-(l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]甘氨酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N2-(吡啶-2-基甲基)甘氨酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N2-(吡啶-3-基甲基)甘氨酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-N2-(吡啶-4-基甲基)甘氨酰胺N2-(联苯-4-基甲基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]甘氨酰胺N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]-N2-(l-萘基甲基)甘氨酰胺N2-(l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N-[(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)(2-氯苯基)甲基]甘氨酰胺N-[(5-氨基-8-羟基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[[5-(二甲基氨基)-8-羟基喹啉-7-基](苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[[8-羟基-5-(lH-吡咯-l-基赠啉-7-基](苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[(8-羟基-5-吡咯垸-l-基喹啉-7-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺N-[2-(8-羟基喹啉-7-基)-1-苯基乙基]-2-苯氧基乙酰胺N-[l-(l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)乙基]-2-苯氧基乙酰胺2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基卜l-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙胺2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙胺N-{2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙基}联苯-4-甲酰胺N-(2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]乙基}联苯-4-甲酰胺N-(2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙基}联苯-4-甲酰胺N-(2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-l-[3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]乙基l联苯-4-甲酰胺N-(2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基}联苯-4-甲酰胺N-(2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-H3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]乙基)-2-苯氧基乙酰胺N-(2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-1-[3-(吡咯垸-1-基甲基)苯基]乙基}-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺N-(2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-l-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基卜2-苯氧基乙酰胺2-(苯甲基氧基)-N-(2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基}乙酰胺N-{2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基}-2-(4陽氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺2-(4-叔丁基苯氧基)-N-(2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]乙基}乙酰胺2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基)乙胺N-(2-[8-(苯甲基氧基)-5-氯喹啉-7-基]-l-(5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基)乙基)-2-苯氧基乙酰胺N-[2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}乙基]-2-苯氧基N-[2-(8-苯甲基氧基-5-氯-喹啉-7-基)-1-(5-二甲基氨基甲基-呋喃-2-基)-乙基]-异N-[2-(5-氯-8-羟基喹啉-7-基)-l-(5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基)乙基]-2-甲基丙2-[氨基(苯基)甲基]喹啉-8-醇。43.—种医药组合物，其包含至少一种根据权利要求1所述的化合物和其医药学上可接受的载剂。44.一种制备根据权利要求1所述的式(I)化合物的方法'其中所述方法包含用式(III)化合物乙酰胺丁酰胺苯氧基乙酸2-{[(苯氧基乙酰基)氨基](苯基)甲基}喹啉-8-基酯N-[(8-羟基喹啉-2-基)(苯基)甲基]-2-苯氧基乙酰胺禾口H2NR:处理式(II)化合物:接着在可有效产生式(I)化合物的条件下用R4Z处理，(CH2),其中Z为氯、溴或碘，X为N,Y为COR4，R!3为氢，p-0且R!、R2、113和114如权利要求1中所定义。45.根据权利要求44所述的方法，其中R3为-COR7，且R7如权利要求1中所定义。46.—种制备根据权利要求l所述的化合物的方法，其中所述方法包含(a)在可有效产生式(V)化合物的条件下，用式(III)醛和至少一种式(IV)乙酰胺其中Hal为卤素，处理式(II)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(b)首先在碱性条件下用式AH化合物处理所述式(V)化合物，接着用R4Z处理以产生式(Ia)化合物(Ia)其中A为-OR7、NR5R6或-OR8-B-R9，Z为氯、溴或碘，X为N，Y为COR4，R,3为氢，p=0;RhR2、R3、R4和R8如权利要求1中所定义，且R5、R6、R7和R9各自独立地为如权利要求1中所定义的-C5-C7芳基或-C5-do芳基烷基。47.根据权利要求46所述的制备化合物的方法，其中AH为具有下式的化合物且所产生的化合物具有下式:O其中Ruj为氢、卤素或-C广C3烷基，X为N，Y为C0R4，Rn为氢，p=0，且Ri、R2和R4如权利要求46中所定义。48.根据权利要求47所述的制备化合物的方法，其中所述碱性条件包含在约-5。C至约l(TC的温度下于极性非质子溶剂中的强碱。49.根据权利要求48所述的制备化合物的方法，其中所述强碱为NaH、KH或t-BuOK。50.根据权利要求48所述的制备化合物的方法，其中所述极性非质子溶剂为DMF、DMSO、NMP、MeCN或THF。51.根据权利要求50所述的制备化合物的方法，其中所述温度为约O'C。52.根据权利要求46所述的制备化合物的方法，其中AH为具有下式的化合物且所产生的化合物具有下式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中Rut为氢、卤素或-d-C3垸基，X为N，Y为COR4，Ru为氢，p二0且R!、R2和R4如权利要求46中所定义。53.根据权利要求52所述的制备化合物的方法，其中所述碱性条件包含在约l(TC至约30'C的温度下在极性非质子溶剂中存在弱碱。54.根据权利要求53所述的制备化合物的方法，其中所述弱碱为DIEA或K2C03。55.根据权利要求53所述的制备化合物的方法，其中所述极性非质子溶剂为DMF、DMSO、画P、MeCN或THF。56.根据权利要求55所述的制备化合物的方法，其中所述温度为约2(TC。57.—种式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，其由包含以下步骤的方法制备:用式(m)化合物和H2NR3处理式(II)化合物:接着在可有效产生式(I)化合物的条件下用FUZ处理，其中X为-N-，Y为-COR4，Ru为氢，p=0;Ri为氢、卤素、-OR7、-CN、-d-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-N02、-NR5R6、-S02NR5R6、-COR7、-COOR7、-C5-C7环烷基或-<:5-(:7芳基，其中(a)所述烷基、烯基、炔基、环垸基或芳基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)所述烷基、烯基、炔基、环院基或芳基任选地经卤素或-d-C3烷基取代；R2为氢、-d-C6垸基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CVC7芳基、-C5-C1()芳基烷基、-C5-do芳基烯基、其中至少一个环状基团为芳香族的-C7-Cu)双环烃、其中至少一个环状基团为芳香族的CVC^三环烃或-C0R7,其中(a)所述垸基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、双环烃基或三环烃基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)所述烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基、芳基烯基、双环烃基或三环烃基任选地经一个或一个以上羟基、齒素、氧、-Ct-C6垸基、-<:2-<:6烯基、-C2-C6炔基、《5-(:7环烷基、-<^-(:3垸基-(:5-(:7环烷基、-c5-c7芳基、-c5-c1()芳基垸基、-c5-c1Q芳基烯基、-c5-C1()芳基炔基、-N02、CH2NR5R6、-NR5R6、-NR5S02R6、-S02NR5R6、-S02R7、-COR7、墨C!-C3垸基陽COR7、-COOR7或-CONR5R6取代，其中(1)所述垸基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(2)所述垸基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基垸基、芳基烯基或芳基炔基任选地经卤素、-C,-C3垸基或-C5-C7芳基取代R3为氢、-d-C6垸基、《2-<:6烯基、-<:2-<:6炔基、-Cs-C7芳基、-<:5-(:7环烷基、-Rs-C5-C7环烷基、-Cs-Cw芳基垸基、其中至少一个环状基团为芳香族的-Crd2双环烃或-Ri2-C7-d2双环烃、-S02NR5R6、-COR7、-COOR7、-CONR5R6、-COR8-B-R9或-Rs-B-R9，其中(a)所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基或双环烃基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)所述烷基、烯基、炔基、环垸基、芳基、芳基烷基或双环烃基任选地经一至三个独立地选自卤素、-Q-Q垸基、-C2-C3炔基、-C5-C7芳基、-NR5R6、-C三Nff-COR7的取代基取代；R4为氢、-d-C6垸基、-<:2-<:6烯基、-C2-C6炔基、-S02NR5R6、-S02R7、-COR7、-COOR7或-CONR5R6，其中(a)所述烷基、烯基或炔基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)所述垸基、烯基或炔基任选地经卤素或-d-C3烷基取代；Rs和R6各自独立地为氢、-Ci-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-COR7、-C5-C758.芳基或-C5-do芳基垸基，其中(a)所述烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)所述烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基任选地经卤素、氧或-d-C3垸基取代；R为氢、-C广CV烷基、-C2-Q烯基、-C2-CV块基、-C5-C7芳基或-C5-do芳基烷基，其中(a)所述烷基、烯基、炔基、芳基或芳基垸基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)所述垸基、烯基、炔基、芳基或芳基垸基任选地经一至三个独立地选自卤素、-CrC3垸基、-C5-C7芳基和-NR5R6、-ORs的取代基取代；R8为-C,-C6烷基、-C2-C6烯基或-CrC6炔基，其中(a)所述烷基、烯基或炔基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)所述烷基、烯基或炔基任选地经卤素或-CrC3烷基取代；R9为氢、-d-Ce垸基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C5-C7芳基、-C5-do芳基烷基或其中至少一个环状基团为芳香族的-C7-d2双环烃，其中(a)所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基或双环烃基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)所述垸基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基或双环烃基任选地经一至三个独立地选自卤素、-d-C4支链烷基、《5-(:7芳基、B-C5-C芳基、-NR5Re和-COR7的取代基取代，且其中一至三个碳原子各自独立地任选地经氧或氮原子置换；R!2为-CH2-或-CH2CH2-;Z为氯、溴或碘；且B为键、-O-、-NR7-或-S-。58.—种式(Ia)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(Ia)或其医药学上可接受的盐，其由包含以下步骤的方法制备(a)在可有效产生式(V)化合物的条件下用式(III)醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>和至少一种式(IV)乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中Hal为卤素，处理式(II)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(b)首先在碱性条件下用式AH化合物处理所述式(V)化合物，接着用R4Z处理以产生式(la)化合物，其中A为-OR7、-NR5R6或-OR8-B-R9;为氢、卤素、-OR7、-CN、-Q-C6烷基、-CVC6烯基、-C2-CV炔基、-N02、-NR5R6、-S02NR5R6、-COR7、-COOR7、-C5-C7环烷基或-<:5-(:7芳基，其中(a)所述烷基、烯基、炔基、环垸基或芳基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)所述烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基任选地经卣素或-d-C3烷基取代；R2为氢、-d-C6烷基、-C2-C6烯基、-CVCV炔基、-CVC7芳基、-CVCK)芳基烷基、-C5-do芳基烯基、其中至少一个环状基团为芳香族的-C7-d2双环烃、其中至少一个环状基团为芳香族的CVd5三环烃或-COR7，其中(a)所述烷基、烯基、块基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、双环烃基或三环烃基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)所述烷基、烯基、炔基、芳基或芳基垸基、芳基烯基、双环烃基或三环烃基任选地经一个或一个以上羟基、卤素、氧、-d-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C5-C7环垸基、-Q-Cg烷基-<:5《7环垸基、-C5-C7芳基、-C5-d。芳基烷基、-C5-C1()芳基烯基、-Cs-Cu)芳基炔基、-N02、-CH2NR5R6、-NR5R6、-NR5S02R6、-S02NR5R6、-S02R7、-COR7、-d-Cg烷基-COR7、-COOR7或-CONR5R6取代，其中(1)所述烷基、烯基、炔基、环垸基、芳基、芳基垸基、芳基烯基或芳基炔基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(2)所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基垸基、芳基烯基或芳基炔基任选地经卤素、-d-C3烷基或-C5-C7芳基取代R4为氢、-CrCe垸基、-(32-(:6烯基、-(32-(:6炔基、-S02NR5R6、-S02R7、-COR7、-COOR7或-CONR5R6，其中(a)所述烷基、烯基或炔基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)所述烷基、烯基或炔基任选地经卤素或-d-C3垸基取代；R5和R6各自独立地为氢、-c广c(i烷基、-<:2-<:6烯基、-C2-C6炔基、-cor7、-c5-c7芳基或-C5-C,o芳基烷基，其中(a)所述垸基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)所述烷基、烯基、炔基、芳基或芳基垸基任选地经卤素、氧或-CVC3垸基取代；R7为氢、-d-CV烷基、-C2-C6烯基、-CrCV炔基、-C5-C7芳基或-C5-do芳基烷基，其中(a)所述烷基、烯基、炔基、芳基或芳基垸基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)所述垸基、烯基、炔基、芳基或芳基垸基任选地经一至三个独立地选自卤素、C3垸基、-C5-C7芳基和-NRsR6、-OR5的取代基取代；Rs为-C,-C6烷基、-C2-C6烯基或-C2-C6炔基，其中(a)所述烷基、烯基或炔基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)所述垸基、烯基或炔基任选地经卤素或-d-C3烷基取代；Rg为氢、-CVC6烷基、-C2-C6烯基、-C2-CV炔基、-C5-C7芳基、-C5-Cu)芳基烷基或其中至少一个环状基团为芳香族的-C7-d2双环烃，其中(a)所述垸基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基或双环烃基中的一个或一个以上碳原子各自独立地任选地经氮、硫或氧原子置换，且(b)所述垸基、烯基、炔基、芳基、芳基垸基或双环烃基任选地经一至三个独立地选自卤素、-C,-C4支链烷基、-C5-C7芳基、B-Cs-C7芳基、-NRsR6和-COR7的取代基取代，且其中一至三个碳原子各自独立地任选地经氧或氮原子置换；Ru为-CH2-或-CH2CH2-;Z为氯、溴或碘；且B为键、-O-、.NR7-或-S-。59.—种治疗有需要的哺乳动物的病症的方法，其包含投与有效剂量的至少一种根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐或水合物，其中所述病症为关节炎病症、骨关节炎、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、肌腱炎、椎间盘退变或骨质减少。60.根据权利要求59所述的方法，其中所述病症为骨关节炎。61.—种治疗有需要的哺乳动物的病症的方法，其包含投与有效剂量的至少一种根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐或水合物，其中所述病症为恶性赘瘤、血管生成或异常伤口愈合。62.—种治疗有需要的哺乳动物的病症的方法，其包含投与有效剂量的至少一种根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐或水合物，其中所述病症为哮喘或慢性阻塞性肺病。63.—种治疗有需要的哺乳动物的病症的方法，其包含投与有效剂量的至少一种根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐或水合物，其中所述病症为年龄相关黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡或眼表面疾病。64.—种治疗有需要的哺乳动物的病症的方法，其包含投与有效剂量的至少一种根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐或水合物，其中所述病症为中枢神经系统病症、中风或多发性硬化。65.—种治疗有需要的哺乳动物的病症的方法，其包含投与有效剂量的至少一种根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐或水合物，其中所述病症为肝炎、主动脉瘤、再狭窄、肝硬化、肾小球肾炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、炎症性肠疾病、休克或牙周病。66.根据权利要求1-41中任一权利要求所述的化合物，其中X为-N-，Y为-COR4，R13为氢且p二0。全文摘要本发明涉及8-羟基喹啉化合物；包含8-羟基喹啉化合物的组合物；和治疗或预防金属蛋白酶相关病症的方法，所述病症为诸如关节炎病症、骨关节炎、恶性赘瘤、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、年龄相关黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡、眼表面疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统病症、异常伤口愈合、血管生成、再狭窄、肝硬化、多发性硬化、肾小球肾炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、炎症性肠疾病、休克、椎间盘退变、中风、骨质减少或牙周病，或包含向有需要的哺乳动物投与有效剂量的8-羟基喹啉化合物的方法。文档编号A61K31/47GK101505751SQ200780030958公开日2009年8月12日申请日期2007年8月23日优先权日2006年8月23日发明者乔舒亚·詹姆斯·萨巴蒂尼,利夫·马克·拉克索,古尔纳兹·哈菲佐瓦,戴维·布赖恩·豪,杰里米·J·克莱门斯,萨布里纳·隆巴尔迪,费尔克-恩格·萨姆,阿达姆·M·吉尔伯特,马修·G·布尔萨维奇申请人:惠氏公司