专利名称：异喹啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及对CRTH2 (在Th2细胞上表达的趋化因子(chemoattractant)受体-同源分子)具有抑制效果的化合物，和含有该化合物作为活性组分的药物制剂。
背景技术：
CRTH2是G蛋白连接的第七个跨膜结构域分子，由Nagata等人在1999年以在Th2 细胞上选择性表达的分子克隆而得到(参见非专利文献1)。据报道，Th2细胞是活化T细胞的一种形式，并且通过产生细胞素例如IL-4、IL_5 和IL-13来诱导从B细胞中产生IgE (参见非专利文献2、。此外，据报道，细胞素诱导粒性曙红白细胞和嗜碱细胞的活化(参见非专利文件3和4)。从上述报道可知，人们已经认为 Th2细胞通过其它细胞或因子而直接或间接地强烈参与变应性疾病(例如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎)的病理情况的形成(参见非专利文献5)。因为作为在Th2细胞上选择性表达的分子形式克隆CRTH2，如上所述，并且它还与趋化因子受体具有相对高的同源性(参见非专利文献6)，所以，已经假定CRTH2与免疫反应或免疫相关的病症有关。据此，除了 Th2细胞之外，已经显示CRTH2还在粒性曙红白细胞和嗜碱细胞中表达，并且配体是PGD2和其作用诱导细胞迁移反应等等(参见非专利文献7)。 尤其是，已经说明CRTH2与变应性疾病有关。除了这种体外试验外，在利用CRTH2特应性配体的哮喘模型中和在皮炎模型中 (参见非专利文献8)的症状恶化，CRTH2缺乏的小鼠的皮炎症状得到抑制(参见非专利文献9)，患有变应性鼻炎的人患者的CRTH2的表达增加(非专利文献10)等等，已经报道了 CRTH2与变应性疾病(例如哮喘、特应性皮炎和变应性鼻炎)有关的可能性。这种信息已经说明了形成上述疾病的治疗剂的可能性，该治疗剂具有抑制CRTH2的机理。通常，作为CRTH2抑制剂，已经报道了吲哚基乙酸衍生物(参见专利文献1)、苯氧基乙酸衍生物(参见专利文献幻、嘧啶基乙酸衍生物(参见专利文献幻等等。然而，没有公开具有本发明的结构的化合物。此外，尽管已经报道了结构与本发明化合物的结构相似的化合物，但既没有说明也没有建议这种化合物具有CRTH2抑制效果(参见专利文献4)。现有技术文献专利文献
专利文献 1 :W02005/019171 专利文献 2 :W02005/115382 专利文献 3 :W02004/096777 专利文献 4 :W02004/101528 非专利文献
非专利文献 1 :Nagata.等人 J. Immunol. 162. 1278. 1999
非专利文献 2 :Del Prete.等人 Allergy. 47. 450. 1992
非专利文献 3 :Pope.等人 J. Allergy. Clin. Immunol. 108. 594. 2001非专利文献 4 :Min.等人 Curr. Opin. Hematol. 15. 59. 2008
非专利文献 5 :Broide.等人 J. Allergy. Clin. Immunol. 108(2 suppl.). S65.
2001
非专利文献 6 :Abe.等人 Gene. 227. 71. 1999
非专利文献 7 :Hirai.等人 J. Exp. Med. 193. 225. 2001
非专利文献 8 Jhiraishi.等人 J. Pharmacol. Exp. Ther. 312. 954. 2005
非专利文献 9 :Satoh.等人 J. Immunol. 177. 2621. 2006
非专利文献 10 :Kano.等人 Am. J. Rhinol. 20. 342. 2006
发明概述
本发明要解决的问题
本发明的目的是提供对CRTH2具有抑制效果并且用作药物制剂的化合物。解决问题的方法
为了完成上述目标，本发明人进行了深入研究，结果发现，新的异喹啉衍生物可以实现上述目标，并且得出本发明。就是说，本发明是
(1)式⑴代表的化合物
权利要求
1.式(I)代表的化合物
2.按照权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Rd、R% Rf和Rg各自独立地代表氢原子，卤素原子，CV6烷基或CV6烷氧基(其中Rd和Rg都是氢原子与Re和Rf都是Cp6烷氧基的化合物或其可药用盐除外)。
3.按照权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中R1是CV6烷基，C2_6烯基，C3_6环烷基，C3_6环烯基，金刚烷基，茚满基，四氢萘基，四氢吲哚基，四氢吡喃基，吗啉代，苯基，萘基，或芳香杂环基团，其中苯基、萘基和芳香杂环基团可以被1至5个选自下列的取代基取代烷基，C2_6烯基，C3_6环烷基，卤素原子，C1^6烷氧基，羟基，(V6商代烷基，CV6商代烷氧基，氰基，硝基，Ch6烷基磺酰基，羧基，苯基，苯甲酰基， 苯氧基，式-nr5r6，和式-so2nr7r8 ； X是氧原子，式-ch2-，或式-co-； Z是苯环；Ra是羧基，氨基甲酰基，四唑基或式-CONHOH ； Rb和f各自独立地代表氢原子或CV6烷基；和 Rd> R% Rf和Rg各自独立地代表氢原子，卤素原子或Cp6烷氧基。
4.按照权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1是CV6烷基，C3_6环烷基，苯基，萘基，或芳香杂环基团，其中苯基、萘基和芳香杂环基团可以被1至3个选自下列的取代基取代烷基，卤素原子，CV6烷氧基，羟基，C1^6烷硫基，C1^6商代烷基，CV6商代烷氧基，CV6商代烷硫基，氰基，硝基，胍基，Ch6烷基磺酰基，羧基，c2-7烷氧羰基，C2_7烷酰氧基，苯基，苯氧基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，噻二唑基，吗啉代， 式-NR5R6，式-S&NR7R8，式-NR9SO2R10,^ -CONRiiR12,和式_NR13C0R14 ；Y是单键，式-NR3CO-W-,式-NR3CO-W-O-,式-NRtO2-W-,式-NR3-W-, 式-NR3S02-W-，式-NR3CONR4-W-,式-C0NR3-W_，式-0-W-，式-CH20_，或式-CH2NR3-；W是单键，C1^6亚烷基，C2_6亚烯基，或C3_6亚环烷基； Ra是羧基；Rb和Rci各自是氢原子，和 Rd、Re、Rf* Rg各自是氢原子。
5.按照权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1是CV6烷基，C3_6环烷基，苯基，萘基，或芳香杂环基团，其中苯基、萘基和芳香杂环基团可以被1至3个选自下列的取代基取代烷基，卤素原子，CV6烷氧基，Cp6卤代烷基， (V6卤代烷氧基，氰基，硝基，苯基，苯氧基，和式-nr5R6 ； X 是式-CH2-，或式:-C0-；Y是式-NR3CO-W-,式-NR3CO-W-O-,式-NR3CO2-W-,式-NR3-W-,式-NR3SO2-W-, 式-NRtONR4-W-,或式-O-W-；W是单键，C1^6亚烷基，C2_6亚烯基，或C3_6亚环烷基； Z是苯环； Ra是羧基；Rb和Rci各自是氢原子，和 Rd、Re、Rf* Rg各自是氢原子。
6.按照权利要求1的化合物或其可药用盐，其由式(II)代表
7.按照权利要求6的化合物或其可药用盐，其中R1'是C3_6环烷基，四氢萘基，四氢吲哚基，苯基，萘基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或异喹啉基，其中苯基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基和异喹啉基可以被1至3个选自下列的取代基取代烷基，卤素原子，CV6烷氧基，Cp6卤代烷基， (V6卤代烷氧基，氰基，硝基，苯基，苯氧基，和式-NR5R6。
8.按照权利要求6的化合物或其可药用盐，其中R1'是苯基，其可以被1至3个选自下列的取代基取代烷基，卤素原子，Cp6烷氧基， CV6卤代烷基，C1^6卤代烷氧基，氰基，硝基，苯基，苯氧基，和式-NR5R6 ；和W’是单键。
9.按照权利要求6至8的任一项的化合物或其可药用盐，其中X’是式-CH2-。
10.按照权利要求8的化合物或其可药用盐，其中X’是式-C0-。
11.按照权利要求1的化合物或其可药用盐，其由式(III)代表
12.按照权利要求11的化合物或其可药用盐，其中R1"是c3_6环烷基，金刚烷基，四氢萘基，苯基，萘基，吲哚基，苯并噻唑基，苯并呋喃基， 或苯并噻吩基，其中苯基、萘基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基可以被1至 3个选自下列的取代基取代烷基，C3_6环烷基，卤素原子，Cp6烷氧基，Cp6卤代烷基，CV6 卤代烷氧基，苯基和苯氧基。
13.按照权利要求11或12的化合物或其可药用盐，其中X"是式-CH2-。
14.按照权利要求11至13的任一项的化合物或其可药用盐，其中W"是CV6亚烷基。
全文摘要
式(I)代表的化合物或其可药用盐具有抑制CRTH2的效果，并因此用于预防或治疗变应性疾病，例如哮喘、特应性皮炎和变应性鼻炎。
文档编号A61P37/08GK102264704SQ20098015238
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月25日 优先权日2008年12月25日
发明者关口喜功, 冈裕辅, 大井隆宏, 宇根内史, 小网武史, 小野直哉, 川村円, 浅沼肇, 若杉大介, 薮内哲也, 西川梨绘, 高山哲男, 黑田翔一 申请人:大正制药株式会社