专利名称：注射用亚叶酸钙及其生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于医药制剂领域，提供一种注射用 亚叶酸钙及制备方法。
背景技术：
亚叶酸钙是四氢叶酸甲酰化衍生物的钙盐，系叶酸在体内的活化形式。常用作氨蝶呤及氨甲蝶呤过量时的解毒剂，具有对抗叶酸拮抗剂(如氨甲蝶呤、乙胺嘧啶和甲氧苄氨嘧啶等药)毒性的作用。作为抗贫血药，可用于巨幼红细胞性贫血以及白细胞减少症，并能治疗由于叶酸缺乏，引起的巨幼细胞性贫血，促进骨髓造血细胞的分化，成熟和释放；另可与5-氟尿嘧啶联合用药，提高5-氟尿嘧啶抗肿瘤效果，是抗肿瘤的辅助用药。亚叶酸钙注射剂主要用作叶酸拮抗剂(如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等)的解毒剂。本品临床常用于预防甲氨蝶呤过量或大剂量治疗后所引起的严重毒性作用。当口服叶酸疗效不佳时，也用于口炎性腹泻、营养不良、妊娠期或婴儿期引起的巨幼细胞性贫血， 但对维生素B12缺乏性贫血并不适用。近年应用亚叶酸钙作为结肠、直肠癌的辅助治疗，与氟尿嘧啶联合应用，可延长存活期。亚叶酸钙注射液对温度和空气敏感，在高温、有空气条件下易被降解，导致有关物质增加。同时，亚叶酸钙溶解度随温度升高而增加，以离子形式分布于溶液中，易形成过饱和溶液，在溶解不充分的情况下，易析出晶体造成药液可见异物不合格。无菌分装的亚叶酸钙注射用无菌粉末虽在一定程度上避免了亚叶酸钙注射液对温度和空气敏感而不易贮存的缺陷，但是亚叶酸钙极难直接分装而由此易造成污染，而且无菌原料直接分装的无菌保证水平较低。注射用亚叶酸钙冻干粉针剂不仅在一定程度上避免了亚叶酸钙注射液对温度和空气敏感而不易贮存的缺陷，而且解决了亚叶酸钙极难直接分装而由此易造成污染的缺点，同时可降低无菌原料直接分装的无菌保证风险。但是，现有注射用亚叶酸钙冻干粉针剂成形性不好。

发明内容
本发明是为了避免上述现有技术所存在的不足之处，提供一种注射用亚叶酸钙冻干粉针剂，以解决现有注射用亚叶酸钙冻干粉针剂成形性不好的缺陷。本发明同时提供注射用亚叶酸钙的制备方法。本发明解决技术问题所采用的技术方案是
本发明注射用亚叶酸钙，其特点是以无水亚叶酸钙、甘露醇、药用炭和新鲜注射用水为组分。其特征也在于每IOOOml所述注射用亚叶酸钙中含有无水亚叶酸钙25g、甘露醇 35g、药用炭3g，其余都是新鲜注射用水。其特征也在于本专利所述注射用亚叶酸钙加入了赋形剂甘露醇，制得的冻干粉针剂外观为疏松多孔块状物，加水迅速溶解，溶液澄清。
本发明注射用亚叶酸钙的制备方法的特征在于包括如下步骤
1、将甘露醇加入到注射用水溶解后加入亚叶酸钙，搅拌溶解；
2、溶液1加入药用炭，搅拌均勻，煮沸30分钟，静置20分钟，经钛棒过滤脱炭；
3、将步骤2的药液用2.5mol/L氢氧化钠调节药液pH值至7. 0 7. 5。4、加40°C注射用水至配制量，打开循环泵循环，经0. 45 μ m、0. 22 μ m筒式过滤器过滤ο5、灌装、冻干。步骤5所述冻干工艺步骤如下
a、预冻将分装好的制品置于冻干箱隔板上，使制品冷至-30°C，保温30分钟。b、升华、干燥冷凝器温度至_45°C时给系统抽真空。系统真空至15Pa时停止冻干箱制冷，设定导热油温度为_5°C 士 1°C，开循环泵并给载体加热，进行冷冻升华。逐渐升高载体温度至42士3°C ；制品温度在30°C保持1. 5小时。本发明的有益效果在于
本发明提供的注射用亚叶酸钙加入了赋形剂甘露醇，制得的冻干粉针剂外观为疏松多孔块状物，加水迅速溶解，溶液澄清，解决了亚叶酸钙冻干粉针现有技术成形性不好的缺陷。
具体实施例方式本发明注射用亚叶酸钙是由无水亚叶酸钙、甘露醇、药用炭和新鲜注射用水组成； 其中，每IOOOml所述注射用亚叶酸钙含有无水亚叶酸钙25g、甘露醇35g和药用炭3g，其余都是新鲜注射用水。本发明的生产工艺是制水、洗灭瓶、洗、灭胶塞、配制、灌装、冷冻。1、制水
制作纯化水和注射用水。2、洗灭瓶
将瓶子经过超声波清洗和高温灭菌。3、洗、灭胶塞
按全自动湿法超声波胶塞清洗机标准操作维护规程操作胶塞清洗机。加料启动胶塞清洗机，主轴转动，按加料开关，当清洗桶加料口对准加料位置后主轴停止转动。将加料取样口盖取下，打开清洗桶拉门，通过真空吸料系统将胶塞吸入清洗桶中，关好清洗桶拉门并锁紧，装好取样口盖。清洗用纯化水对胶塞强力冲洗10分钟，排水；加纯化水至上水位，开启超声波和循环水泵，强力喷淋、慢速翻滚搅拌、超声波清洗、溢流口溢流清洗15分钟，排净清洗水；加注射用水至上水位，开启循环水泵，强力喷淋、慢速翻滚搅拌清洗10分钟，检查清洗水可见异物合格后排水。灭菌将纯蒸汽通入清洗箱，121°C，灭菌45分钟，蒸汽压力最大不超过0. 16Mpa。真空干燥待箱内压力降至常压，开启真空泵抽真空至真空度为-0. 09Mpa时，保持10分钟。4、配制
4在浓配罐内放入配制体积100%注射用水，打开冷却水阀门和搅拌器，将水温降至 400C，关闭冷却水阀门和搅拌器，取配制体积40%注射用水于不锈钢桶中，备用。将配制量15%注射用水加入盛有甘露醇的不锈钢桶中，使其完全溶解，加入亚叶酸钙，搅拌使其完全溶解，加入配制量0. 3% (m/V)的药用炭，搅拌均勻，煮沸30分钟，静置 20分钟，经钛棒过滤脱炭，滤液放冷至40°C。用2. 5mol/L氢氧化钠调节滤液pH值至7. 0 7. 5，加40°C注射用水至配制量，打开循环泵循环，经0. 45 μ m、0. 22 μ m (使用前做起泡点试验，压力应> 0. 34Mpa)筒式过滤器过滤，重新循环至稀配罐，循环10分钟后在回流管道取样口取样。检查药液性状、pH值及可见异物合格后，通知中心化验室取样；中间产品检验合格，QA确认签字后进行下步操作。5、灌装
将部分药液过滤至灌装工序冲洗灌装系统。灌装工序冲洗灌装系统合格，将冲洗药液传入配制岗位，配制人员确认其外观无异常后加入稀配罐，重新搅拌10分钟，打开过滤系统，逐步将药液过滤至灌装工序除菌过滤器中。6、冷冻
按真空冷冻干燥机标准操作维护规程操作真空冷冻干燥机，旋开控制柜电源钥匙，打开水冷却系统阀门。开机后作好记录，包括产品名称、规格、批号、数量和制冷机高压、低压、油压、中压、制品温度、板层温度、开机时间、日期等。开启导热油循环泵，依次开压缩机(1#、2#)、板冷阀(1#、2#)，将制品温度降至-30°C，保冷30分钟，观察制品完全冻结时，预冻结束。关闭板冷阀(1 #、2# )，开启冷凝阀(1 #、2# )，对后箱制冷，当冻干机冷凝器降温至-45°C，开真空泵及罗茨泵抽真空，当抽真空至15Pa左右时，开启电加热；设定一次升华的导热油温度_5°C 士 1°C。从观察窗观察制品干燥至无干湿界面时，进入缓慢升温阶段，根据制品温度设定升温速度0°C以下，按1°C /小时升高油温；0°C以上时，加快升温，导热油加热3小时后升至42士3°C ；待制品温度达到30°C时，保温1. 5小时。观察制品外观质量为白色疏松块状物、晶形饱满勻细，且压力不再明显增大时，水分已达到标准，冷冻干燥结束，按开机相反顺序关闭各阀门，关闭真空泵、循环泵和压缩机。前箱压力在极限真空状态下，设定压塞压力为6Mpa，旋开液压开关，按向下按扭， 全压塞后，再按向上按扭，关闭液压泵。观察压塞应平整、紧密。压塞合格后，放气(约10 15分钟，以打开箱门为准)，通知出箱人员出箱，传至轧盖工序。本发明保护范围不限于上述实施例，凡是依据本发明技术原理所作的技术变形， 均落入本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种注射用亚叶酸钙，其特征在于，该注射用亚叶酸钙是由无水亚叶酸钙、甘露醇、 药用炭和新鲜注射用水组成。
2.根据权利要求1所述的注射用亚叶酸钙，其特征在于，每IOOOml所述注射用亚叶酸钙含有无水亚叶酸钙25g、甘露醇35g、药用炭3g，其余都是新鲜注射用水。
3.根据权利要求1所述的注射用亚叶酸钙的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)将甘露醇加入到注射用水溶解后加入亚叶酸钙，搅拌溶解；(2)溶液(1)加入药用炭，搅拌均勻，煮沸30分钟，静置20分钟，经钛棒过滤脱炭；(3)将步骤(2)的药液用2.5mol/L氢氧化钠调节药液pH值至7. 0 7. 5 ； (4)加40°C 注射用水至配制量，打开循环泵循环，经0. 45 μ m、0. 22 μ m筒式过滤器过滤；(5)灌装、冻干;步骤(5)所述冻干工艺步骤如下a、预冻将分装好的制品置于冻干箱隔板上，使制品冷至-30°C，保温30分钟；b、升华、干燥冷凝器温度至_45°C时给系统抽真空；系统真空至15 时停止冻干箱制冷，设定导热油温度为_5°C 士 1°C，开循环泵并给载体加热，进行冷冻升华；逐渐升高载体温度至42士3°C ；制品温度在30°C保持1. 5小时。
全文摘要
本发明提供一种注射用亚叶酸钙及制备方法，所述注射用亚叶酸钙是由无水亚叶酸钙、甘露醇、药用炭和新鲜注射用水组成。将甘露醇、亚叶酸钙加注射用水溶解，加入药用炭煮沸、静置后脱炭；用氢氧化钠调节pH值，经筒式过滤器过滤后制备而成；制成的注射用亚叶酸钙溶液经预冻、升华、干燥后制得的冻干粉针剂。本发明的注射用亚叶酸钙由于加入了赋形剂甘露醇，制得的冻干粉针剂外观为疏松多孔块状物，加水迅速溶解，溶液澄清，解决了亚叶酸钙冻干粉针现有技术成形性不好的缺陷。
文档编号A61K9/19GK102429878SQ20111029507
公开日2012年5月2日 申请日期2011年9月28日 优先权日2011年9月28日
发明者武东亮, 白宗锋, 陈水库 申请人:河南辅仁怀庆堂制药有限公司