专利名称：含有透明质酸钠的防粘连颗粒剂和粉雾剂及其制作方法
技术领域：
本发明属于药品技术领域，是一种预防和治疗外科手术后组织粘连的颗粒剂和粉雾剂。粘连常发生于腹腔、妇科、骨科、心胸外科和矫形外科手术之后，可导致严重的临床并发症，如肠梗阻、腹腔和盆腔痛疼、不育症等，增加了再次手术的困难，而且可能发生进一步的并发症。目前预防粘连主要通过两个途径提高手术技巧和使用辅助剂。提高手术技巧包括减少直接手术，减少手术过程中的创伤和避免体内导入异物。通过提高手术技巧在一定程度上起到减少粘连的作用，但由于它的局限性，并不能有效地预防粘连。辅助剂又分药物和隔离剂，以前曾应用的药物如透明质酸酶、链激酶、尿激酶、布洛芬、地塞米松等，以及隔离剂如右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羧甲基纤维素钠(CMC)等，虽取得一定效果，但仍未有一种疗效确切的方法来防止术后组织粘连。透明质酸钠(英文Sodium Hyaluronate，又称玻璃酸钠)特殊的流体动力学特性，使它具有高度粘弹性、可塑性、渗透性和良好的生物相溶性。使用透明质酸钠防止术后组织粘连，能够使粘连的发生率大大降低。国内外的动物实验及临床资料证明透明质酸钠是有效的防粘连剂。
透明质酸钠是由(1→3)-2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-葡萄糖-(1→4)-O-D-葡萄糖醛酸的双糖重复单位所组成的一种线性聚阴离子多糖。作为人体生理所必需的物质，它广泛存在于动物的各种组织中，包括结缔组织、皮肤、软骨、眼玻璃体和滑液等。透明质酸钠和组织纤维蛋白结合构成具有粘弹性、保护性、润滑性和稳定性的基质，细胞镶嵌其中，具有填充细胞空间、稳定细胞结构、覆盖细胞和保护细胞的作用。透明质酸钠分子量可达4百万至5百万道尔顿，在水溶液中，以无规则螺旋形式存在，有很大的分子容积，在低浓度下(＜0.01％)能够交织缠绕并互相透入，使其具有特定的流变学特性。透明质酸钠防止术后组织粘连的机理可归纳为①溶解后形成多分子网络结构，将受伤组织与正常浆膜分离，起到空间阻隔作用和润滑作用，减少摩擦；②抑制出血和渗出，减少能形成永久粘连骨架的血块数量，抑制蛋白沉着；③抑制术后炎症细胞迁移和吞噬作用，抑制血小板的沉积，促进伤口愈合；④刺激浆膜细胞的生长和分化，使创伤浆膜达到生理性修复。此外，透明质酸钠颗粒剂和粉雾剂在防止术后粘连方面，优于透明质酸钠溶液和凝胶。透明质酸钠溶液和凝胶由于浓度低，分子量小，在体内很快就被吸收降解，削弱了它在组织表面的阻隔作用，而透明质酸钠颗粒剂和粉雾剂喷撒于组织表面后，有一逐步溶解过程，同时在局部形成高浓度凝胶，局部粘弹性高且体内存留时间长，在浆膜修复期形成有效的屏障，所以它的防粘连效果显著。透明质酸钠颗粒剂和粉雾剂质量稳定，使用方法简便，符合临床使用的要求。
透明质酸钠的化学性质稳定，同大多数药物配伍不产生理化反应，已有许多实例证明它可同许多抗凝剂、激素、消炎镇痛药等配伍使用。
本发明的目的是提供一种预防和治疗外科手术后组织粘连的颗粒剂和粉雾剂，也可以同抗凝剂、抗炎剂、蛋白水解酶、钙通道阻滞剂、细胞生长抑制剂以及隔离剂配成复方制剂，构成一系列以透明质酸钠为载体的防粘连剂，用于腹部外科、妇产科、心胸外科等手术后预防腹膜组织或心包膜粘连，也可用于预防关节内窥镜检查、神经组织周围、肌腱修复等骨科手术后组织粘连，具有体内存留时间长，防粘连效果显著和大大减少术后并发症的作用，同时有促进创伤愈合，减少疤痕的优点；并提供本类颗粒剂和粉雾剂的制备方法。
本发明颗粒剂和粉雾剂的基本构成是透明质酸钠，或透明质酸钠和右旋糖酐，或透明质酸钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，或透明质酸和羧甲基纤维素。用于预防和治疗外科手术后组织粘连，减少术后并发症根据需要还可在基本构成的基础上，加入药理活性物质，如抗凝剂、抗炎剂、钙通道阻滞剂、细胞生长抑制剂、蛋白水解酶以及其它隔离剂。抗凝剂如双香豆素、肝素、水蛭素等，抗炎剂如异丙嗪等抗组胺药，地塞米松、氢化可的松、氢化泼尼松等激素，布洛芬、羟保泰松、托美丁等非甾体抗炎药；钙通道阻滞剂如盐酸地尔硫卓、硝苯地平、盐酸维拉帕米；细胞生长抑制剂如氟尿嘧啶；蛋白水解剂如透明质酸酶、链激酶、尿激酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶、胞质素、纤维蛋白溶酶原(tPA)，隔离剂如琼脂、白蛋白、樟脑油、硫酸软骨素、脂肪、阿拉伯树胶、橄榄油、石蜡、磷脂、聚硅氧烷、凡士林、明胶、氧化再生纤维素、膨化聚四氟乙烯等。
本发明颗粒剂及粉雾剂的配方及用量范围是以100克颗粒剂及粉雾剂计，其中透明质酸钠1-100克，需加隔离剂时，其用量范围0-99克，需加药物时，其用量按照药典有关规定本发明颗粒剂和粉雾剂的配方及用量是以100克颗粒剂及粉雾剂计，透明质酸钠100克本发明颗粒剂和粉雾剂的配方及用量是以100克颗粒剂及粉雾剂计，透明质酸钠10克，右旋糖酐90克。
本发明颗粒剂和粉雾剂的配方及用量是以100克颗粒剂及粉雾剂计，透明质酸钠20克，羧甲基纤维素80克。
本发明颗粒剂和粉雾剂的配方及用量是以100克颗粒剂及粉雾剂计，透明质酸钠10克，硫酸软骨素3克，其余是右旋糖酐。
本发明颗粒剂和粉雾剂的配方及用量是以100克颗粒剂及粉雾剂计，透明质酸钠10克，肝素钠0.1克(效价不少于150/mg)，其余是右旋糖酐。
本发明颗粒剂和粉雾剂的配方及用量是以100克颗粒剂及粉雾剂计，透明质酸钠10克，地塞米松磷酸钠0.1克，其余是右旋糖酐本发明颗粒剂和粉雾剂的制作方法一按本发明的颗粒剂和粉雾剂的配方及用量，各成分按比例精确称量，混匀之后，分装封口，用环氧乙烷或微波除菌即得本发明的颗粒剂和粉雾剂。
本发明颗粒剂和粉雾剂的制作方法二按本发明的颗粒剂和粉雾剂的配方及用量，各成分分别用环氧乙烷或微波除菌，再按比例分装封口即得本发明的颗粒剂和粉雾剂由于本发明颗粒剂和粉雾剂中含有透明质酸钠，可有效地作用于粘连部位，易于使用，不影响正常的伤口愈合，具有生物相溶性和可降解性。而且本发明颗粒剂和粉雾剂透明质酸钠分子量大，体内存留时间长，在创伤组织修复期间的屏障作用明显，所以其防粘连效果显著。经动物实验和临床试用，预防和治疗外科手术后粘连，减少术后并发症比其它药物和阻隔剂的效果均好。
具体实施例方式1.本发明颗粒剂和粉雾剂，以100克计，取透明质酸钠100克，按照本发明所述方法制备。
2.本发明颗粒剂和粉雾剂，以100克计，取透明质酸钠10克，右旋糖酐90克，按照本发明所述方法制备。
3.本发明颗粒剂和粉雾剂，以100克计，取透明质酸钠20克，羧甲基纤维素80克，按照本发明所述方法制备。
4.本发明颗粒剂和粉雾剂，以100克计，取透明质酸钠10克，硫酸软骨素3克，其余是右旋糖酐，按照本发明所述方法制备。
5.本发明颗粒剂和粉雾剂，以100克计，取透明质酸钠10克，肝素钠0.1克(效价不少于150单位/mg)，其余是右旋糖酐，按照本发明所述方法制备。
6.本发明颗粒剂和粉雾剂，以100克计，取透明质酸钠10克，地塞米松磷酸钠0.1克，其余是右旋糖酐，按照本发明所述方法制备
权利要求
1.一个含有透明质酸钠为主要成分的颗粒剂和粉雾剂，用于预防和治疗外科手术后粘连。其配方中还可含其它活性物质和隔离剂，用于腹部外科、妇产科和心胸外科等手术后预防腹膜组织或心包膜粘连，也可用于预防关节内窥镜检查、神经组织周围、肌腱修复等骨科手术后并发症。所述的活性物质如抗凝剂、抗炎剂、钙通道阻滞剂、细胞生长抑制剂、蛋白水解酶等。
2.按照权利要求1所述的颗粒剂和粉雾剂，其特征在于配方中含有透明质酸钠，该玻璃酸钠既可是自动物体内提取得到的，也可是细菌发酵制得，分子量50-500万道尔顿
3.按照权利要求1所述的颗粒剂和粉雾剂，其特征还在于配方中根据需要加入其它隔离剂和药理活性物质。所述隔离剂如琼脂、白蛋白、樟脑油、羧甲基纤维素、硫酸软骨素、右旋糖酐、脂肪、阿拉伯树胶、橄榄油、石蜡、磷脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚硅氧烷、凡士林、明胶、氧化再生纤维素、膨化聚四氟乙烯等。所述活性物质如抗凝剂，抗炎剂、钙通道阻滞剂、细胞生长抑制剂和蛋白水解剂、抗凝剂如双香豆素、肝素和水蛭素等；抗炎剂如异丙嗪等抗组胺药，地塞米松、氢化可的松、氢化泼尼松等激素类药，布洛芬、羟保泰松、托美丁等非甾体抗炎药；钙通道阻滞剂如盐酸地尔硫卓、硝苯地平、盐酸维拉帕米等；细胞生长抑制剂如氟尿嘧啶；蛋白水解剂如透明质酸酶、链激酶、尿激酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶、胞质素、纤维蛋白溶酶原(tPA)等
4.按照权利要求1所述的颗粒剂和粉雾剂，其特征还在于透明质酸以及加入的隔离剂和活性成分均以固体颗粒或粉雾形式按比例混合。
5.本系列颗粒剂和粉雾剂的配方及用量范围，其特征在于透明质酸钠含量为1％-100％，加入其它隔离剂时，其含量为0-99％，加入药物时，其用量符合药典规定。
6.本系列颗粒剂和粉雾剂的制作方法，其特征在于各成分按比例混匀后，分装封口，再以环氧乙烷或微波进行灭菌
7.本系列颗粒剂和粉雾剂的制作方法，其特征还在于各成分分别以环氧乙烷或微波灭菌之后，再按比例分装封口
全文摘要
本发明属于药品领域，是一种主要用于预防和治疗外科手术后粘连的颗粒剂和粉雾剂。其主要成分是透明质酸钠又称玻璃酸钠，也可同其它隔离剂和药理活性物质如抗凝剂、抗炎剂、钙通道阻滞剂，细胞生长抑制剂、蛋白水解酶等配成复方制剂使用。本发明颗粒剂和粉雾剂的配方及用量是以100克计，玻璃酸钠1—100克，阻隔剂0—99克，活性成分按药典有关规定。本发明颗粒剂和粉雾剂用于普通腹腔、妇产科、骨科、心胸外科和矫形外科手术后粘连的预防效果显著，与其他防粘连药物和阻融剂相比，具有作用效果好，质量稳定，使用方便等优点。
文档编号A61K9/12GK1239657SQ9811031
公开日1999年12月29日 申请日期1998年6月24日 优先权日1998年6月24日
发明者凌沛学, 杨晓红, 陈建英, 贺艳丽, 王韶进, 王凤山 申请人:凌沛学