专利名称：黄芩甙滴眼液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及眼用药品及其制备方法，特别是黄芩甙滴眼液及其制备方法。
背景技术：
黄芩为唇形科植物Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根。为传统中药。具有清热、噪湿、解毒、止血安胎的功能。主要化学成分为含多种黄酮类衍生物，其中主要是黄芩甙与汉黄芩甙。黄芩甙为中药黄芩干燥根提取的主要有效成分之一，有较丰富的资源。近年来国内外对黄芩的成分、药理等方面进行了深入的研究，其药理作用主要体现在以下几个方面1、抗氧化作用。从黄芩提取的黄芩甙元、黄芩甙、汉黄芩素对紫外线照射产生的氧化作用有明显的抑制作用，比较几种黄芩成分对光照射卵磷脂膜产生的脂质过氧化的影响，发现黄芩甙的效应最大，接近于黄芩。通过比较抑制共轭二烯效应的作用，显示黄芩甙抑制效应接近于黄芩，并显著大于黄芩甙元和汉黄芩素。2、抗肿瘤作用 黄芩在中医临床上已被用于肝癌、肺癌以及直肠癌等的治疗。其作用包含以下几个方面①抗突变；②清除氧自由基，减少加合物的形成。③恢复血小板介导凝血功能，分析显示黄芩甲醇提取物的主要成分为黄芩甙，可起到抗肿癌和预防肿癌转移的作用。(见黄芩药理研究的新进展-科研天地-中药网-www.cmn365.com)3、黄芩甙、黄芩甙元对豚鼠离体气管过敏性收缩及整体动物过敏性气喘均有缓解作用，并与麻黄碱表现协同；对豚鼠被动性皮肤过敏反应、组织胺皮肤反应亦表现抑制。4、有较广的抗菌谱，对痢疾杆菌、白喉杆菌、绿脓杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌以及脑膜炎球菌等有抑制作用；对钩端螺旋体，流感病毒PR8株以及多种皮肤致病性真菌亦有抑制作用。5、有解热、降压、利尿、镇静以及利胆、缓解肠管痉挛作用。基于以上药理作用特点，黄芩在临床上得到了广泛的应用①治疗小儿肺炎；②治疗小儿菌痢；③治疗病毒性肝炎；④治疗急性胰腺炎等。(参考文献当代中医网—认识黄芩)目前，市场上用的最多的眼类药物是喹诺酮类药滴眼液，如氧氟沙星滴眼液、盐酸环丙沙星滴眼液、诺氟沙星滴眼液、左氧氟沙星滴眼液等，尽管这类药物在抗眼部感染方面疗效显著，但随着这类药物的广泛应用，细菌耐药性成为这类药物面临的一严重问题；另外喹诺酮类药物在儿童中的应用一直是临床关注的问题，本类药物在幼龄动物中引起的软骨损害限制了儿童患者的使用，目前多数学者认为，本类药物不宜常规用于各种小儿感染。(见参考献中华内科杂志1999年第1期氟喹诺酮类药物临床应用进展)。

发明内容
本发明的目的正是为了克服上述现有技术中的不足之处而提供一种来源丰富、易得、疗效高、对眼部基本无刺激、基本无毒副作用、且可避免发生喹诺酮类药物细菌耐药性的滴眼药物及其制备方法。
本发明的目的是这样实现一种黄芩甙滴眼液，在1000ml的溶液中，其配方为(1)黄芩甙且重量为20～60g；(2)含药用附加剂增溶剂10～25％，且体积为10～60ml、等渗调节剂且重量为2.87～15g、抗氧剂且重量为0.1～1.5g、螯合剂且重量为0.1～5g、抑菌剂且重量为0.01～0.23g、增稠剂且重量为0.5～2g；(3)注射用水加至1000ml。
上述配方中的药用附加剂为(1)增溶剂可以是氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠；(2)等渗调节剂可以是氯化钠、硼酸或硼砂；(3)抗氧剂可以是焦亚硫酸钠、亚硫酸钠或L-半胱氨酸盐酸盐；(4)螯合剂可以是乙二胺四乙酸钠、柠檬酸钠或柠檬酸钾；(5)抑菌剂可以是硫柳汞、尼泊金甲酯或尼泊金丙酯；(6)增稠剂可以甲基纤维素M450或透明质酸钠。
本发明制备黄芩甙滴眼液的方法是按配方称取增稠剂于150ml～250ml注射用水中，搅拌至溶解，加入0.01～0.05％的活性碳，在50～70℃下搅拌10～20分钟，冷至室温，用0.45～1μm滤膜滤过，得到制备溶液；按配方称取黄芩甙、抗氧剂加入50～70％的注射用水并搅拌均匀，在搅拌状态下滴加10～25％的增溶剂水溶液直至主药溶解；按配方量加入抗氧剂、螯合剂、抑菌剂、等渗调节剂并搅拌至溶解；在上述溶液中加入0.01～0.05％的针用活性碳，在50～70℃下搅拌10～20分钟，用滤纸过滤脱碳，再用0.45～1μm的滤膜过滤，得到澄清溶液；检测上述含药溶液，按检测结果加制备溶液调节其含量在标示量的范围之内，并调节pH值在5.0-7.0的范围内，溶液用0.22μm的滤膜反复抽滤直至澄明为止；溶液在充氮气条件下无菌灌封，加盖，检测上述黄芩甙滴眼液的质量，加外包装，即得成品。
黄芩甙作为制备治疗结膜炎、角膜炎、沙眼、麦粒肿滴眼液药品的应用，一次1～2滴，一日3～5次。
本发明与现有技术相比具有如下优点采用琼脂二倍稀释法测定黄芩甙滴眼液对100株临床分离致病菌的体外抗菌活性，结果表明黄芩甙滴眼液体外对所试金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌的抗菌作用较强，MIC范围为0.12mg/ml-15mg/ml；黄芩甙滴眼液(6％)对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、粘质沙雷菌、产气肠杆菌、聚团肠杆菌、鲍曼不动杆菌和阴沟肠杆菌的MIC值值多为30mg/ml，对铜绿假胞菌、枸椽酸杆菌的MIC值多为15mg/ml。黄芩甙滴眼液(6％)对实验家兔金黄色葡萄球菌引起的结膜炎的疗效试验表明黄芩甙滴眼液(6％)对家兔金黄色葡萄球菌性结膜炎疗效显著，黄芩甙滴眼液(6％)在给药3天和4天后，病变总评分与模型组比较均有非常显著性差异(P＜0.01)；阳性对照药盐酸环丙沙星滴眼液在给药2、3、4、5天的治疗作用与模型组比较均有非常显著性差异(P＜0.01)，在给药第6天后家兔眼病变总评分与模型组比较有显著性差异(P＜0.05)。三种浓度(6％、3％、2％)的黄芩甙滴眼液对所试菌株的体外抗菌作用基本一致，无显著差异。
具体实施例方式本发明以下将结合实施例作进一步详述实施例1.一种黄芩甙滴眼液，其配方是在1000ml溶液中有下列物质黄芩甙 20g 25％氢氧化钠溶液10ml氯化钠 6g 亚硫酸钠0.1g乙二胺四乙酸钠 0.1g硫柳汞 0.01g甲基纤维素M450 0.5g注射用水加至1000ml制备方法按配方称取甲基纤维素M450于150ml注射用水中，搅拌至溶解，加入0.01％的活性碳，在50℃下搅拌10分钟，冷至室温，用0.45μm滤膜滤过，得到制备溶液；按配方称取黄芩甙、亚硫酸钠加入50％的注射用水并搅拌均匀，在搅拌状态下滴加25％的氢氧化钠溶液直至主药溶解；按配方量加入乙二胺四乙酸钠、硫柳汞、氯化钠并搅拌至溶解；在上述溶液中加入0.01％的针用活性碳，在50℃下搅拌10分钟，用滤纸过滤脱碳，再用0.45μm的滤膜过滤，得到澄清溶液；检测上述含药溶液，按检测结果加制备溶液调节其含量在标示量的范围之内，并调节pH值在5.0，溶液用0.22μm的滤膜反复抽滤直至澄明为止；溶液在充氮气条件下无菌灌封，加盖，检测上述黄芩甙滴眼液的质量，加外包装，即得成品。
实施例2.一种黄芩甙滴眼液，其配方是在1000ml溶液中有下列物质黄芩甙 20g 10％氢氧化钠溶液20ml氯化钠 9g焦亚硫酸钠 0.5g亚硫酸钠0.1g 乙二胺四乙酸钠 0.5g硫柳汞 0.05g 甲基纤维素M450 1g注射用水加至1000ml制备方法按配方称取甲基纤维素M450于200ml注射用水中，搅拌至溶解，加入0.05％的活性碳，在60℃下搅拌20分钟，冷至室温，用0.8μm滤膜滤过，得到制备溶液；按配方称取黄芩甙、焦亚硫酸钠加入60％的注射用水并搅拌均匀，在搅拌状态下滴加10％的氢氧化钠溶液直至主药溶解；按配方量加入亚硫酸钠、乙二胺四乙酸钠、硫柳汞、氯化钠并搅拌至溶解；在上述溶液中加入0.05％的针用活性碳，在60℃下搅拌20分钟，用滤纸过滤脱碳，再用0.8μm的滤膜过滤，得到澄清溶液；检测上述含药溶液，按检测结果加制备溶液调节其含量在标示量的范围之内，并调节pH值在7.0，溶液用0.22μm的滤膜反复抽滤直至澄明为止；溶液在充氮气条件下无菌灌封，加盖，检测上述黄芩甙滴眼液的质量，加外包装，即得成品。
实施例3.一种黄芩甙滴眼液，其配方是在1000ml溶液中有下列物质黄芩甙 30g 20％氢氧化钠溶液 14ml硼酸 10.54g硼砂 2.87g焦亚硫酸钠 0.1g L-半胱氨酸盐酸盐 0.1g柠檬酸钠 5g尼泊金甲酯 0.23g尼泊金丙酯 0.11g 透明质酸钠 2g注射用水加至 1000ml制备方法按配方称取于透明质酸钠150ml注射用水中，搅拌至溶解，加入0.02％的活性碳，在70℃下搅拌15分钟，冷至室温，用1μm滤膜滤过得到制备溶液；按配方称取黄芩甙、焦亚硫酸钠加入70％的注射用水并搅拌均匀，在搅拌状态下滴加20％的氢氧化钠溶液直至主药溶解；按配方量加入L半胱氨酸盐酸盐、柠檬酸钠、、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、硼酸、硼砂并搅拌至溶解；在上述溶液中加入0.02％的针用活性碳，在70℃下搅拌15分钟，用滤纸过滤脱碳，再用1μm的滤膜过滤，得到澄清溶液；检测上述含药溶液，按检测结果加制备溶液调节其含量在标示量的范围之内，并调节pH值在5.5，溶液用0.22μm的滤膜反复抽滤直至澄明为止；溶液在充氮气条件下无菌灌封，加盖，检测上述黄芩甙滴眼液的质量，加外包装，即得成品。
实施例4.一种黄芩甙滴眼液，其配方是在1000ml溶液中有下列物质黄芩甙30g 15％氢氧化钠溶液20ml硼酸 10.54g 硼砂2.87g焦亚硫酸钠0.75g 亚硫酸钠0.75g乙二胺四乙酸钠0.5g尼泊金甲酯 0.23g尼泊金丙酯0.11g 透明质酸钠 2g注射用水加1000ml制备方法按配方称取于透明质酸钠180ml注射用水中，搅拌至溶解，加入0.05％的活性碳，在50℃下搅拌20分钟，冷至室温，用0.8μm滤膜滤过，得到制备溶液；按配方称取黄芩甙、焦亚硫酸钠加入65％的注射用水并搅拌均匀，在搅拌状态下滴加15％的氢氧化钠溶液直至主药溶解；按配方量加入亚硫酸钠、乙二胺四乙酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、硼酸、硼砂并搅拌至溶解；在上述溶液中加入0.05％的针用活性碳，在50℃下搅拌20分钟，用滤纸过滤脱碳，再用0.8μm的滤膜过滤，得到澄清溶液；检测上述含药溶液，按检测结果加制备溶液调节其含量在标示量的范围之内，并调节pH值在6.0，溶液用0.22μm的滤膜反复抽滤直至澄明为止；溶液在充氮气条件下无菌灌封，加盖，检测上述黄芩甙滴眼液的质量，加外包装，即得成品。
实施例5.一种黄芩甙滴眼液，其配方是在1000ml中有下列物质黄芩甙40g 10％碳酸钾溶液 30ml硼酸 10.54g 硼砂 2.87g焦亚硫酸钠1.5g柠檬酸钾 4.4g尼泊金甲酯0.23g 尼泊金丙酯 0.11g透明质酸钠1g 注射用水加至 1000ml
制备方法按配方称取于透明质酸钠250ml注射用水中，搅拌至溶解，加入0.01％的活性碳，在65℃下搅拌15分钟，冷至室温，用1μm滤膜滤过，得到制备溶液；按配方称取黄芩甙、焦亚硫酸钠加入60％的注射用水并搅拌均匀，在搅拌状态下滴加10％的碳酸钾溶液直至主药溶解；按配方量加入柠檬酸钾、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、硼酸、硼砂并搅拌至溶解；在上述溶液中加入0.01％的针用活性碳，在65℃下搅拌15分钟，用滤纸过滤脱碳，再用1μm的滤膜过滤，得到澄清溶液；检测上述含药溶液，按检测结果加制备溶液调节其含量在标示量的范围之内，并调节pH值在6.5，溶液用0.22μm的滤膜反复抽滤直至澄明为止；溶液在充氮气条件下无菌灌封，加盖，检测上述黄芩甙滴眼液的质量，加外包装，即得成品。
实施例6-.一种黄芩甙滴眼液，其配方是在1000ml溶液中有下列物质黄芩甙 60g15％碳酸钠溶液 60ml氯化钠 15g焦亚硫酸钠 1.0g亚硫酸钠0.75g 乙二胺四乙酸钠 0.5g硫柳汞 0.05g 透明质酸钠 2g注射用水加至1000ml制备方法按配方称取于透明质酸钠250ml注射用水中，搅拌至溶解，加入0.05％的活性碳，在70℃下搅拌20分钟，冷至室温，用1μm滤膜滤过，得到制备溶液；按配方称取黄芩甙、焦亚硫酸钠加入50％的注射用水并搅拌均匀，在搅拌状态下滴加15％的碳酸钠溶液直至主药溶解；按配方量加入亚硫酸钠、乙二胺四乙酸钠、硫柳汞、氯钠并搅拌至溶解；在上述溶液中加入0.05％的针用活性碳，在70℃下搅拌20分钟，用滤纸过滤脱碳，再用1μm的滤膜过滤，得到澄清溶液；检测上述含药溶液，按检测结果加制备溶液调节其含量在标示量的范围之内，并调节pH值在7.0，溶液用0.22μm的滤膜反复抽滤直至澄明为止；溶液在充氮气条件下无菌灌封，加盖，检测上述黄芩甙滴眼液的质量，加外包装，即得成品。
实施例7.一种黄芩甙滴眼液，其配方是在1000ml中有下列物质黄芩甙60g 25％氢氧化钠溶液 20ml氯化钠9g焦亚硫酸钠1.5g亚硫酸钠0.1g乙二胺四乙酸钠 0.8g硫柳汞 1g 甲基纤维素M450 1.5g注射用水加至1000ml制备方法按配方称取于甲基纤维素M450220ml注射用水中，搅拌至溶解，加入0.04％的活性碳，在70℃下搅拌18分钟，冷至室温，用1μm滤膜滤过，得到制备溶液；按配方称取黄芩甙、焦亚硫酸钠加入70％的注射用水并搅拌均匀，在搅拌状态下滴加25％的氢氧化钠溶液直至主药溶解；按配方量加入亚硫酸钠、乙二胺四乙酸钠、硫柳汞、氯化钠并搅拌至溶解；在上述溶液中加入0.04％的针用活性碳，在70℃下搅拌18分钟，用滤纸过滤脱碳，再用0.8μm的滤膜过滤，得到澄清溶液；检测上述含药溶液，按检测结果加制备溶液调节其含量在标示量的范围之内，并调节pH值在7.0，溶液用0.22μm的滤膜反复抽滤直至澄明为止；溶液在充氮气条件下无菌灌封，加盖，检测上述黄芩甙滴眼液的质量，加外包装，即得成品实施例8.黄芩甙作为制备治疗结膜炎、角膜炎、沙眼、麦粒肿滴眼液药品的应用，是将实施例1-7所制得的滴眼液，一次1～2滴，一日3～5次。
权利要求
1.一种黄芩甙滴眼液，在1000ml的溶液中，其配方组成的特征在于1.1黄芩甙且重量为20～60g；1.2药用附加剂为增溶剂10～25％，且体积为10～60ml；等渗调节剂且重量为2.87～15g；抗氧剂且重量为0.1～1.5g、螯合剂且重量为0.1～5g；抑菌剂且重量为0.01～0.23g；增稠剂且重量为0.5～2g；1.3注射用水加至1000ml。
2.根据权利要求1所述一种黄芩甙滴眼液，其特征在于配方中的药用附加剂为2.1增溶剂可以是氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠；2.2等渗调节剂可以是氯化钠、硼酸或硼砂；2.3抗氧剂可以是焦亚硫酸钠、亚硫酸钠或L-半胱氨酸盐酸盐；2.4螯合剂可以是乙二胺四乙酸钠、柠檬酸钠或柠檬酸钾；2.5抑菌剂可以是硫柳汞、尼泊金甲酯或尼泊金丙酯；2.6增稠剂可以甲基纤维素M450或透明质酸钠。
3.一种制备权利要求1黄芩甙滴眼液的方法，其特征在于按配方称取增稠剂于150ml～250ml注射用水中，搅拌至溶解，加入0.01～0.05％的活性碳，在50～70℃下搅拌10～20分钟，冷至室温，用0.45～1μm滤膜滤过，得到制备溶液；按配方称取黄芩甙、抗氧剂加入50～70％的注射用水并搅拌均匀，在搅拌状态下滴加10～25％的增溶剂水溶液直至主药溶解；按配方量加入抗氧剂、螯合剂、抑菌剂、等渗调节剂并搅拌至溶解；在上述溶液中加入0.01～0.05％的针用活性碳，在50～70℃下搅拌10～20分钟，用滤纸过滤脱碳，再用0.45～1μm的滤膜过滤，得到澄清溶液；检测上述含药溶液，按检测结果加制备溶液调节其含量在标示量的范围之内，并调节pH值在5.0～7.0的范围内，溶液用0.22μm的滤膜反复抽滤直至澄明为止；溶液在充氮气条件下无菌灌封，加盖，检测上述黄芩甙滴眼液的质量，加外包装，即得成品。
4.黄芩甙作为制备治疗结膜炎、角膜炎、沙眼、麦粒肿滴眼液药品的应用。
全文摘要
本发明涉及一种来源丰富、易得、疗效高、对眼部基本无刺激、基本无毒副作用、且可避免发生喹诺酮类药物细菌耐药性的药物黄芩甙滴眼液及其制备方法。其主药是从天然药材黄芩干燥根中提取的主要成分—黄芩甙，纯度较高，可使该中药制剂采用化学药品眼用制剂的制备方法进行制备，该滴眼液对眼部致病菌抗菌作用较强，适用于各类人群。
文档编号A61K31/7042GK1411815SQ0213378
公开日2003年4月23日 申请日期2002年9月20日 优先权日2002年9月20日
发明者张羽 申请人:成都圣奥医药科技开发有限公司