专利名称：硫酸庆大霉素凝胶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明是一种硫酸庆大霉素凝胶制剂及其制备方法，属于药物的技术领域。
背景技术：
庆大霉素是氨基糖甙类抗生素，主要用于大肠杆菌、痢疾杆菌、绿脓杆菌等革兰氏阴性细菌引起的系统或局部感染，硫酸庆大霉素临床用于治疗食管炎、胃炎及急慢性肠炎，治疗效果显著，许多药学工作者对其做了大量研究；如中国专利公报中公开的专利申请号为“95100754”，名称为“硫酸庆大霉素口服液”的专利申请，以及上市产品硫酸庆大霉素颗粒、硫酸庆大霉素片等等，它们都是用于治疗慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、急性肠炎的有效药物；但是，这些制剂不是针对儿童、老年人等吞咽功能不好的患者用药特点的剂型品种，患儿使用现有产品有一定困难、不乐意接受，例如口服溶液为液体制剂，虽然服用方便，但存在包装、运输、储存不便、服用剂量不易准确掌握等缺点；片剂存在不易吞服的缺点；而注射剂的毒副作用较为明显；而且硫酸庆大霉素的生物活性受PH值、加热时间的影响明显，所以我们在进行试验的时候发现剂型是其疗效的关键因素。鉴于实际生活中儿童、老年人患者数量庞大，对普通剂型的接受能力差，药物的外观、口感直接影响药物的应用和疗效；而食管炎、胃炎及急慢性肠炎是一种常见病，选择合适的处方控制疾病及适宜服用的剂型是研究开发的着手点，开发一种市场前景广阔、老人儿童乐于接受的生物利用度高、药效强、分剂量准确、便于服用的理想新剂型是十分必要的。

发明内容
本发明的目的在于提供一种硫酸庆大霉素凝胶制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，将本方制成深受老少皆宜的果冻或软糖型凝胶，老人小儿十分愿意服用，减少了服用的麻烦，不仅美味可口，而且治疗作用良好，丰富了剂型品种，市场前景十分广阔；并且针对硫酸庆大霉素的生物活性特点，研究合理可行的基质和工艺，使得到的产品外观、口感良好。
本发明是这样构成的按照重量计算，它由硫酸庆大霉素100～500mg及适量基质制作成果冻或软糖型凝胶状口服制剂，其中基质可以是动物胶、植物胶、微生物胶、海藻胶、化学改性胶或复配胶。还可以将其制备成注射剂，包括注射液、粉针、冻干粉针、分散片、软胶囊剂、滴丸剂、口崩片。本发明所述的硫酸庆大霉素凝胶制剂由硫酸庆大霉素400mg与槐豆胶、黄原胶复配基质制备成的凝胶制剂，呈半流体或固体凝胶状。本发明所述硫酸庆大霉素凝胶制剂的制备方法是将硫酸庆大霉素添加到制备好的基质中混合均匀，消毒后即得。
本发明所述硫酸庆大霉素凝胶制剂这样制备将0.2％的槐豆胶、0.3％黄原胶，混匀，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热至60℃，过滤，调PH值8.0，在搅拌的情况下加入硫酸庆大霉素，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得。
与现有技术相比，本申请人将本方制成深受老少皆宜的果冻或软糖型凝胶，老人小儿十分愿意服用，减少了服用的麻烦，不仅美味可口，而且治疗作用良好，用于治疗慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、急性肠炎有比较确切的效果，产品丰富了剂型品种，提供的制备方法科学合理。
本申请人在研制过程中发现，硫酸庆大霉素在PH8、低温的条件下生物活性最强，所以凝胶基质的酸碱性、稳定性、熔融温度对产品的外观、稳定性、疗效起到了至关重要的作用；而且作为一种新剂型，药物的释放、吸收是否理想、凝胶弹性是本发明的技术关键问题。申请人进行了一系列实验，发现采用0.3％槐豆胶、0.2％黄原胶的复配基质，控制PH值8，加热温度60℃，制得的产品稳定性、凝胶强度理想，外观良好，选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果。
实验例1成型工艺研究采用《中国药典》2000年版附录中的“抗生素微生物检定法”规定的二剂量法进行测定，以效价百分数为指标，各次试验结果均通过药典中规定的可靠性检验。
(1)硫酸庆大霉素的稳定性试验①pH值对硫酸庆大霉素稳定性的影响用不同pH值的磷酸盐缓冲液将庆大冲剂制成1000U/mL的溶液置37℃放置1小时，放至室温后，测定效价。
效价百分数(％)pH 1.00pH 1.06 pH 2.96 pH 5.22pH 6.80 pH 8.00 pH 11.0076.27 87.74 90.06 90.13 89.88 93.30 90.64②湿热对硫酸庆大霉素稳定性的影响精密称定硫酸庆大霉素6组，每组3份，在40℃(相对湿度不同的条件下)避光放置49天后测定效价。
湿度10％44％50％68％84％ 90％各组效价均值(％)90.79 91.06 91.02 91.55 91.0490.45③热加速试验精密称取供试品若干组，每组3份，置加热器内，系用台阶式升温法连续加热。每5℃为1个台阶，每个恒温段为24小时，变温段为3分钟(忽略不计)。加热起始温度为50℃，终止温度为100℃，每个恒温段终止时，取出1组供试品测定效价。
温度(℃)50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100效价百分数(％) 90.46 89.99 89.96 85.27 85.18 84.91 84.28 84.15 84.06 84.04 83.89结果表明硫酸庆大霉素对湿热稳定，湿热不会降低主药的生物活性，但是受PH值、加热时间的影响明显，PH值8、温度低于60℃时生物活性最强。
(2)基质种类的选择在PH值8、温度低于60℃的条件下，用不同的基质制备凝胶。
基质种类 用量％ 制备过程卡拉胶 0.6不溶胶魔芋胶 0.6不溶胶槐豆胶 0.6不凝胶黄原胶 0.6不凝胶槐豆胶+黄原胶0.6易溶胶，易凝胶结果表明卡拉胶完全溶解需要70℃以上的温度；魔芋胶在PH大于9的条件下才能水解去掉乙酰基形成凝胶；黄原胶、槐豆胶尽管在溶液中显示出较强的分子间相互作用，但是单独的凝胶性低；黄原胶能溶于冷水，与槐豆胶配合使用时，槐豆胶上不带支链的片段可与常温下黄原胶的螺旋形成稳固的连接。
(3)基质配比及用量的筛选槐豆胶∶黄原胶 用量％ 口感1∶3 0.4硬度差，韧性差，无咬劲1∶3 0.5硬度差，韧性差，无咬劲1∶3 0.6硬度较大，韧性较差，无咬劲2∶3 0.4硬度差，韧弹性好，有咬劲2∶3 0.5硬度适中，韧弹性好，有咬劲2∶3 0.6硬度大，韧弹性强1∶1 0.4硬度大，韧弹性强1∶1 0.5硬度大，韧弹性强1∶1 0.6硬度大，韧弹性强结果表明达到协同互相作用的最佳基质复配条件是槐豆胶∶黄原胶＝2∶3的重量比例，用量为0.5％。
实验例2药效学实验体外抗菌作用的研究①最小抑菌欢度(MIC)测定采用试管二倍稀释法，麦氏比浊测定细菌浓度，各管最终接种菌量约105-106CFU/mL，GM为阳性对照，国际标准菌株和空白对照用作质量控制。检测菌在MH肉场中增菌孵育，链球菌属和流感嗜血杆菌在加5％羊血的MH肉汤中增菌孵育，37℃孵育24h孵化后阅读结果抑制检测菌(及标准菌)肉眼可见生长的最低药物浓度为该药对检测菌(及标准菌)的MIC。
MIC(mg/ml)菌株硫酸庆大霉素注射液 本发明凝胶大肠杆菌0.6 0.5金葡球菌0.5 0.5甲型溶血性链球菌2 2乙型溶血性链球菌2 2肺炎链球菌 1 1流感嗜血杆菌3 4②时间-杀菌率不同稀释度不同时间对乙型溶血性链球菌的杀菌率。
杀菌率％稀释倍数 10min 30min 1h 2h5倍 硫酸庆大霉素颗粒 98.99 99.98 100 100本发明凝胶 100100 100 10010倍 硫酸庆大霉素颗粒 98.87 99.96 100 100本发明凝胶 99.89 99.99 100 100100倍硫酸庆大霉素颗粒 78.93 99.94 100 100本发明凝胶 79.99 99.98 100 100结果表明本发明凝胶的体外抗菌作用，不低于硫酸庆大霉素颗粒和硫酸庆大霉素注射液。
具体的实施方式本发明的实施例1将0.2％的槐豆胶、0.3％黄原胶，混匀，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水浴胀，然后搅拌、加热至60℃，过滤，调PH值8.0，在搅拌的情况下加入100mg硫酸庆大霉素，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂，本产品口服、一日三次、每次2袋，每袋25g。
本发明的实施例2将0.8％的甲基纤维素，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热至60℃，过滤，调PH值8.0，在搅拌的情况下加入500mg硫酸庆大霉素，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例3取400mg硫酸庆大霉素，按药物∶基质＝1∶1.2，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备以明胶∶甘油∶水＝1∶0.3∶0.7，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得软胶囊。
本发明的实施例4取400mg硫酸庆大霉素，滴入采用PEG6000与PEG4000之比为3∶2的混合基质中，滴头型号采用2号滴头，冷却剂温度为18～22℃，即得滴丸。
本发明的实施例5将0.9％的卡拉胶，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热至60℃，过滤，调PH值8.0，在搅拌的情况下加入400mg硫酸庆大霉素，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例6将0.7％的明胶，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热至60℃，过滤，调PH值8.0，在搅拌的情况下加入400mg硫酸庆大霉素，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例7将1.4％的凝结多糖，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热至60℃，过滤，调PH值8.0，在搅拌的情况下加入400mg硫酸庆大霉素，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例8将1.0％的卡拉胶、0.3％魔芋胶，混匀，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热至60℃，过滤，调PH值8.0，在搅拌的情况下加入400mg硫酸庆大霉素，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
权利要求
1.一种硫酸庆大霉素凝胶制剂，其特征在于按照重量计算，它由硫酸庆大霉素100～500mg及适量基质制作成果冻或软糖型凝胶状口服制剂，其中基质可以是动物胶、植物胶、微生物胶、海藻胶、化学改性胶或复配胶。
2.按照权利要求1所述的硫酸庆大霉素凝胶制剂，其特征在于还可以将其制备成注射剂，包括注射液、粉针、冻干粉针或分散片、软胶囊剂、滴丸剂及口崩片。
3.按照权利要求1或2所述的硫酸庆大霉素凝胶制剂，其特征在于它由硫酸庆大霉素400mg与槐豆胶、黄原胶复配基质制备成凝胶制剂，呈半流体或固体凝胶状。
4.如权利要求1～3中任意一项所述硫酸庆大霉素凝胶制剂的制备方法，其特征在于将硫酸庆大霉素添加到制备好的基质中混合均匀，消毒后即得。
5.按照权利要求4所述硫酸庆大霉素凝胶制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的凝胶剂这样制备将0.2％的槐豆胶、0.3％黄原胶，混匀，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热至60℃，过滤，调PH值8.0，在搅拌的情况下加入硫酸庆大霉素，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得。
全文摘要
本发明是一种硫酸庆大霉素凝胶制剂及其制备方法，它由硫酸庆大霉素及适量基质制作成果冻或软糖型凝胶状口服制剂，所述的制备方法是将硫酸庆大霉素添加到制备好的基质中混合均匀，消毒后即得。与现有技术相比，本申请人将本方制成深受老少皆宜的果冻或软糖型凝胶，老人小儿十分愿意服用，减少了服用的麻烦，不仅美味可口，而且治疗作用良好，用于治疗慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、急性肠炎有比较确切的效果，产品丰富了剂型品种，提供的制备方法科学合理。
文档编号A61K31/7036GK1634092SQ20041004086
公开日2005年7月6日 申请日期2004年10月15日 优先权日2004年10月15日
发明者于文勇 申请人:贵阳云岩西创药物科技开发有限公司