专利名称：异噁唑烷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明是关于具有抗精神性、心与血管及胃运动活性的经取代的四环异噁唑烷衍生物及其制备方法，另外还关于含这些化合物的组合物，以及其作为药剂的用途。
美国专利4,039,558揭示吡咯烷二苯并-吖庚因、噁吖庚因、噻吖庚因及-二吖庚因衍生物具有抗组氨、镇静及抗忧郁的性质。EP-A-0,421,823揭示二苯并吡嗪并-或苯并-吡啶并-吡嗪并-吖庚因衍生物具有抗过敏性及抗气喘的活性，本发明化合物与其不同处是存在一个异噁唑烷环，以及其药理性质。
本发明是关于式(Ⅰ)的化合物
其N-氧化物形式，其药学上可被接受的加成盐类及立体化学异构体形式，其中n为0、1、2、3、4、5或6；p为0、1、2或3；q为0、1、2或3；r为0、1、2或3；R1及R2彼此独立地为氢；C1-6烷基；C1-6烷羰基；三卤甲羰基；经羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷羰氧基、C1-6烷氧羰基或芳基取代的C1-6烷基；或R1及R2与和其连接的氮原子一起形成吗啉基环或下式的基团
其中R9、R10、R11及R12彼此独立地为氢、卤素基、三卤甲基、或C1-6烷基；m为0、1、2或3；R13、R14、R15及R16彼此独立地为氢或C1-6烷基、或R15及R16一起形成二价基团C4-5烷二基；R17为氢；C1-6烷基；C1-6烷羰基；三卤甲羰基；C1-6烷氧羰基；芳基；二(芳基)甲基；经羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷羰氧基、C1-6烷氧羰基或芳基取代的C1-6烷基；各个R3彼此独立地为卤素基、氰基、羟基、三卤甲基、三卤甲氧基、羧基、硝基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨磺酰基、单-或二(C1-6烷基)氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷羰基或C1-6烷基羰基；各个R4彼此独立地为卤素基、氰基、羟基、三卤甲基、三卤甲氧基、羧基、硝基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨磺酰基、单-或二(C1-6烷基)氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷羰基或C1-6烷氧羰基；各个R5彼此独立地为C1-6烷基、氰基或三卤甲基；X为CR6R7、NR8、O、S、S(=O)或S(=O)2；其中R6及R7彼此独立地为氢、羟基、C1-6烷基、三卤甲基、C1-6烷氧基，或R6及R7一起形成亚甲基；单-或二(氰基)亚甲基；式-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-O-(CH2)2-O-、-O-(CH2)3-O-的二价基团；或与和其连接的碳原子形成羰基；R8为氢、C1-6烷基、C1-6烷羰基、芳羰基、芳基C1-6烷羰基、C1-6烷磺酰基、芳磺酰基或芳基C1-6烷磺酰基；各个
彼此独立地代表二价芳族杂环，其中杂环可选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基及三嗪基；或式(Ⅰ)化合物的其中一个二价芳族杂环可为1,2-苯二基；且芳基为苯基；或被1、2或3个选自卤素基、羟基、C1-6烷基及三卤甲基的取代基取代的苯基。
在前述定义中，C1-6烷基定义为含1至6个碳原子的直链及枝链饱和烃基，举例而言例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲丙基、1,1-二甲乙基、戊基、己基；C4-5烷二基定义为含4至5个碳原子的二价直链及枝链饱和烃基，举例而言例如1,4-丁二基、1,5-戊二基；卤素基是统称氟基、氯基、溴基及碘基。单氰基亚甲基代表式=CHCN的基团，且二氰基亚甲基代表式=C(CN)2的基团。卤甲基是指包括单-、二-及三卤甲基，卤甲基的实例为氟甲基、二氟甲基及特别是三氟甲基。如果R6及R7一起形成式-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-O-(CH2)2-O-或-O-(CH2)3-O-的二价基团，式(Ⅰ)化合物为螺化合物。在
定义中的二价杂环基包括其中基的位置在杂环上相邻的全部二价基团。
上述提到的药学上可被接受的加成盐类是指包括式(Ⅰ)化合物可以形成的具有治疗活性的无毒碱式及酸式加成盐类，在其自由态为碱形式的式(Ⅰ)化合物酸式加成盐，可得自将式(Ⅰ)化合物的自由态碱形式用适当的酸处理，例如无机酸类例如氢卤酸类，例如氢氯酸或氢溴酸；硫酸；硝酸、磷酸等；或有机酸类例如醋酸、羟基醋酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、羟基丁二酸、2,3-二羟基丁二酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、巴莫酸(pamoic)等。
含酸性质子的式(Ⅰ)化合物，经由用适当的有机及无机碱类处理，可转化成其具有治疗活性的无毒碱式(例如金属或胺)加成盐类形式，适当的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属及碱土金属盐类例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，以及与有机碱的盐类，例如苄基、N-甲基-D-还原葡糖氨、海巴明盐类，及与氨基酸类例如精氨酸、赖氨酸等之盐类。
相反地，该盐类形式可用适当的碱或酸处理而转化成自由态的形式。
在上文中使用的术语加成盐类也包括式(Ⅰ)化合物及其盐类可以形成的溶剂化物，此种溶剂化物为例如水合物、醇化物等。
式(Ⅰ)化合物的N-氧化物形式是指包括式(Ⅰ)化合物其中一或数个氮原子氧化成所谓的N-氧化物，尤其是其中连接R1且R2取代基的氮被N-氧化的那些N-氧化物。
在上文及下文中使用的“立体化学异构体形式”的称呼，定义式(Ⅰ)化合物可产生的全部可能的异构体形式。除非另外提及或指出，化合物的化学命名代表全部可能的立体化学异构体形式之混合物，尤其是外消旋混合物，该混合物含基本分子结构的全部非对映异构体及对映异构体。式(Ⅰ)化合物的立体化学异构体形式及这些形式的混合物都包括在式(Ⅰ)内。
式(Ⅰ)化合物中存在的异噁唑烷环系统，是根据ChemicalAbstracts的命名定义进行编号，式(Ⅰ)化合物可存在为顺式及反式异构体，该称呼是指异噁唑烷环上取代基的位置，也是根据ChemicalAbstracts命名。命名法不寻常之处是只与碳原子3a相关的取代基为氢或R5。当建立构型时，考虑碳原子3a上的取代基及碳原子2上最优先的取代基(即-(CH2)n-NR1R2或R5)。当碳原子3a上的相关取代基及碳原子2上最优先的取代基在异噁唑烷环决定的平均面同侧时，其构型称为顺式，若不是，则其构型称为反式。
式(Ⅰ)化合物含至少2个不对称中心，即碳原子3a及碳原子2，该不对称中心及任何其他可以存在的不对称中心，用标示符号R及S表示，当单氰基亚甲基的基团存在于式(Ⅰ)化合物时，该基团可具有E-或Z-构型。
下文中不论何时使用“式(Ⅰ)化合物”的称呼，是指也同时包括其药学上可被接受的加成盐类、立体异构体形式、以及N-氧化物。有用的化合物为那些式(Ⅰ)化合物，其中两个
基团中的一个为1,2苯二基；尤其是那些式(Ⅰ)化合物，其中两个
基团中的一个为1,2-苯二基且另外一个二价
基团为二价的吡啶基、咪唑基、吡咯基或噻吩基。
其他有用的化合物为那些式(Ⅰ)化合物，其中X为CR6R7或O。
另外其他有用的化合物为那些式(Ⅰ)化合物，其中r为0。
较佳的化合物为那些式(Ⅰ)化合物，其中R1及R2都是甲基且n为1或2。
其他较佳的化合物为那些式(Ⅰ)化合物，其中R1及R2与和其连接的氮原子形成吗啉基或式(e)的基团。
还有较佳的化合物为那些式(Ⅰ)化合物，其中R1为氢或被C1-6烷羰基取代的C1-6烷氧基，R2为甲基且n为1或2。
最适宜的化合物为2,3,3a,8-四氢-N,N-二甲基异噁唑并[2,3-a]吡咯并[2,1-c][1,4]苯并-二吖庚因-2-甲胺；2,3,3a,8-四氢-N,N-二甲基咪唑并[2,1-c]异噁唑并[2,3-a][1,4]苯并-二吖庚因-2-甲胺；2,3,3a,7-四氢-N,N-二甲基异噁唑并[2,3-a]噻吩并[2,3-c][1]苯-吖庚因-2-甲胺；2,3,3a,7-四氢-N,N-二甲基异噁唑并[2,3-a]噻吩并[3,2-c][1]苯-吖庚因-2-甲胺；其立体化学异构体形式及药学上可被接受的加成盐类，以及其N-氧化物。
制备式(Ⅰ)化合物时，通常可用式(Ⅲ)的亲二烯体与式(Ⅱ)的中间体进行1,3-二极性环化加成反应，在中间体(Ⅱ)及(Ⅲ)及下文提到的任何其他中间体中，R1至R5、X、n、r、p、q及
相同于上文的定义，除非另外说明。而且在中间体(Ⅱ)及(Ⅲ)的sp2-杂化脂族碳原子上的氢，可彼此独立地被R5取代。该1,3-二极性环化加成反应时，可方便地经由将反应物混合而进行，视需要在反应惰性溶剂中进行，例如甲苯、4-甲基-2-戊酮或四氢呋喃、或这些溶剂的混合物。搅拌及高温或增加压力，可增进反应速率，中间体(Ⅱ)与中间体(Ⅲ)的反应，实际上是区域选择性的，得到式(Ⅰ)化合物。
在此及下列制备中，可从反应介质中分离反应产物，且必要时，根据此项技艺中习知的方法进一步纯化，例如萃取法、结晶法、碾制法及层析法。
式(Ⅰ)化合物也可根据此项技艺中习知的转化反应彼此转化，例如a)式(Ⅰ)化合物其中R1及R2与和其连接的氮原子一起形成式(b)的基团，可用肼或碱水溶液处理而转化成相对应的一级胺；b)式(Ⅰ)化合物其中R1或R2为三氟甲基羰基，可经由用碱水溶液水解而转化成相对应的一级或二级胺；c)式(Ⅰ)化合物其中R1或R2为被C1-6烷羰氧基取代的C1-6烷基，可水解成式(Ⅰ)化合物其中R1或R2为被羟基取代的C1-6烷基；d)式(Ⅰ)化合物其中R1及R2都为氢，可单-或二-N-烷基化成相对应的胺形式；e)式(Ⅰ)化合物其中R1及R2都为氢，可N-酰基化成相对应的酰胺；f)含C1-6烷氧羰基的式(Ⅰ)化合物可水解成相对应的羧酸。
此外，其中X不是S的式(Ⅰ)化合物，可根据将三价氮转化成其N-氧化物形式的此项技艺中已知的步骤，转化成相对应的N-氧化物形式。进行该N-氧化反应时，通过可使式(Ⅰ)的起始物质与3-苯基-2-(苯基磺酰基)oxaziridine或与适当的有机或无机过氧化物反应，适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物包括过氧酸类例如苯碳(carbo)过氧酸或经卤素基取代的苯碳过氧酸，例如3-氯苯碳过氧酸；过氧烷酸例如过氧醋酸；烷基化过氧氢，例如叔丁基化过氧氢。合适的溶剂为例如水、低碳烷醇类例如乙醇等、烃类例如甲苯、酮类例如2-丁酮、卤化烃类例如二氯甲烷、及这些溶剂的混合物。
制备式(Ⅱ)的中间体其中Xa为CR6R7、O、S(=O)或S(=O)2，该中间物以式(Ⅱ-a)代表，可用适合的氧化剂例如2-苯磺酰基-3-苯基-oxaziridine、过氧化氢、叔丁基化过氧氢或间氯过氧苯甲酸，将式(Ⅳ)的中间体氧化。
该氧化反应是在反应惰性溶剂中及-20℃至50℃的温度范围下进行，以0℃至室温较佳。适合的溶剂为例如水、二氯甲烷、甲苯、甲醇、4-甲基-2-戊酮、或这些溶剂的混合物，当使用过氧化物的氧化剂时，可以使用金属催化剂促进反应速率，例如用Na2WO4、VO(乙酰丙酮合物)2、Ti(OBu)4或MoO2(乙酰丙酮合物)2，且视需要在反应惰性气压下例如氩气中进行。
另外，制备式(Ⅱ)中间体其中R3b相同于硝基除外的R3，且R4b相同于硝基除外的R4，该中间体以式(Ⅱ-b)代表，可在水及合适的还原剂例如锌或铁存在下，将式(Ⅴ)中间体的硝基还原，随后在弱酸例如氯化铵或醋酸的存在下，就地进行分子内的环化反应。该还原环化反应是在反应惰性溶剂例如1,4-二噁烷中进行，搅拌及升温可促进反应速率。在中间体(Ⅴ)中，R3b及R4b定义如同在(Ⅱ-b)中的取代基定义，且甲酰基和硝基两取代基所在的碳原子与根据式(Ⅰ)化合物中定义的式
的各芳族杂环的X基围相邻。
式(Ⅱ)中间体其中
X、R3、R4、p及q相同于上述定义，视为新颖的化合物。
使用此项技艺中已知的步骤，可得到纯立体化学异构体形式的式(Ⅰ)化合物，非对映异构体可经由物理方法分离，例如选择性结晶法及层析技艺，例如逆流分布法及液相层析法等。
根据上述方法制备的式(Ⅰ)化合物通常为对映异构体的外消旋混合物，其可根据此项技艺中已知的解离步骤将其彼此分离，足够碱性或酸性的式(Ⅰ)外消旋化合物，可分别与合适的手性酸或与合适的手性碱反应，转化成相对应的非对映异构体盐形式。随后例如用选择性或分步结晶法将该非对映异构体盐类形式分离，并用碱或酸从其中释出对映异构体。另外一种分离对映异构体式式(Ⅰ)化合物的方法包括使用手性固相的液相层析法。该纯立体化学异构体形式也可衍生自相对应的纯立体化学异构体形式的适当起始物质，其条件是该反应是以立体特定性进行。当需要特定的立体异构体时，该化合物较宜用立体特定性的制备方法合成。这些方法较宜使用纯对映异构性的起始物质。
本发明化合物对于5-HT2受体显示有亲和力，尤其是对于5-HT2A及5-HT2C受体(命名是根据D.Hoyer在“Serotonin(5-HT)inneurologic and psychiatric disorders”,M.D.Ferrari编辑，1994年由Boerhaave Commission of the University of Leiden出版)。本发明化合物的血清素对抗性质要经由揭示在Drug Dev.Res.,13,237-244(1988)的“5-羟基色氨酸在大鼠上的测试”之抑制性质证明。另外本发明化合物在下文叙述的“mCPP在大鼠上的测试”、揭示在DrugDev.Res.,18,119-144(1989)的“Elevated and Illuminated Plus MazeTest”及揭示在Arch.Int.Pharmacodyn,227,238-253(1977)的“结合的阿朴吗啡、色氨、正肾上腺素(ATN)在大鼠上的测试”，在活体内显示有用的药理活性。
鉴于这些药理及物理化学性质，式(Ⅰ)化合物可作为药剂使用，供治疗或预防中枢神经系统疾病例如焦虑、忧郁及轻度忧郁、双向性情感障碍、睡眠及性功能障碍、精神病、边缘型精神病、精神分裂症、偏头痛、人格障碍或强迫症、社会恐惧症或恐慌症、器质性精神障碍、儿童的精神障碍、攻击症、老年人的记忆疾病及态度疾病、成瘾、肥胖症、贪食症及类似的疾病，具体地说，本发明化合物可作为抗焦虑剂、抗精神病剂、抗忧郁剂、抗偏头痛剂及作为可克服药物滥用成瘾性质的药剂使用。
式(Ⅰ)化合物也可作为治疗运动性障碍的药剂使用，适宜将本发明化合物与传统治疗此种疾病的药剂结合使用。
式(Ⅰ)化合物也可作为治疗或预防外伤、中风、神经变性疾病等造成的神经系统伤害；心与血管疾病例如高血压、血栓形成、中风等；肠胃道疾病例如肠胃道系统蠕动功能失调等。
鉴于上述式(Ⅰ)化合物的用途，本发明也提供一种方法供治疗患有此类疾病的温血运动，该方法包括全身性使用治疗上述疾病有效剂量的式(Ⅰ)化合物，尤其是治疗焦虑、精神病、忧郁、偏头痛及药物滥用的成瘾性质。
因此本发明也关于作为药剂使用的上述定义的式(Ⅰ)化合物，具体地说，式(Ⅰ)化合物可用于制造药剂，供治疗焦虑、精神病、忧郁、偏头痛及药物滥用的成瘾性质。
熟悉此类疾病的治疗者，从本文陈述的测试结果就可决定有效治疗的每日剂量，有效治疗的每日剂量从约0.01毫克/千克至约10毫克/千克体重，更适宜为从约0.05毫克/千克至约1毫克/千克体重。
为了用药的方便，本发明化合物可针对用药目的调配成不同的药剂形式，为了制备本发明药学组合物，一种有效剂量作为活性成分的特定化合物，或视需要其加成盐的形式，与药学上可被接受的载体紧密地混合在一起，该载体可根据用药所需的制剂形式而有种不同的形式。这些药学组合物较宜为单位剂量形式，较宜经口服、直肠、表皮或不经肠道用药。例如在制备口服剂量形式的组合物时，可以使用任何常用的药学介质，在口服液体制剂例如悬浮液、糖浆、酏剂及溶液的情形下，举例而言例如水、二醇类、油类、醇类等；或在粉剂、丸剂、胶囊及片剂的情形下，用固体载体例如淀粉类、糖类、高岭土、润滑剂类、粘结剂类、崩解剂类等。因为用药的方便性，片剂及胶囊代表最重要的口服剂量单位形式，其中明显地是使用固体药学载剂。对于不经肠道的组合物，载体通常包括至少为大部分的无菌水，虽然也可包括其他的成份例如以便帮助溶解。例如制备注射用的溶液，其中的载体包括食盐溶液、葡萄糖溶液或食盐及葡萄糖溶液的混合物。含有式(Ⅰ)化合物的注射溶液可用油配制，以延长作用时间。适于此目的的油类例如是花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、豆油、合成的长链脂肪酸甘油酯及这些和其他油的混合物。制备注射用的悬浮液，其中也可使用适当的液体载体、悬浮剂等。适于皮下用药的组合物中，载体可视需要含穿透强化剂及/或合适的温化剂，视需要结合少量比例的任何性质的合适添加剂，该添加剂不会对皮肤造成明显地有毒效应，该添加剂可促进对皮肤的用药及/或帮助制备所需的组合物。这些组合物可用不同的方式用药，例如皮肤药布、点剂(spot-on)、软膏。式(Ⅰ)的酸式或碱式加成盐类因为比相对应的碱式或酸式形式有较高的水溶性，明显地较适于制备水性组合物。
为了增强药物组合物中式(Ⅰ)化合物的溶解性和稳定性，较好使用α-、β-、或γ-环糊精或其衍生物，尤其是羟烷基取代的环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精，同时例如醇类的辅助溶剂也可改进药学组合物中式(Ⅰ)化合物的溶解度及/或安定度。
尤其适宜将上述药学组合物调配成剂量单位形式，供方便用药及使剂量一致，在本说明书及权利要求书中所称的剂量单位形式是指实体上分离的单位，适于作为单位剂量使用，每个单位含经过计算可产生所需的治疗效应的预先决定含量的活性化合物。此种剂量单位形式的实例为片剂(包括刻线或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包装、糯米纸囊剂注射用的溶液或悬浮液、茶匙或汤匙量等，及其分离的倍数量。
下列实例是供说明而非作为限制本发明的范围。
实验部分A．制备中间体化合物实例A.1a)将氢化钠(60％)(0.0899摩尔)在氮气及室温下逐份添加至2-羟基苯甲醛(0.0818摩尔)在N,N-二甲基甲酰胺的混合物，并在氮气下搅拌混合物15分钟。添加在N,N-二甲基甲酰氨中的2-氯-3-硝基吡啶(0.0818摩尔)，并在100℃下搅拌混合物2小时，将混合物倒入冰/水中，用乙醚萃取并将溶剂蒸发，得到4.5克(23％)2-[(3-硝基-2-吡啶基)氧基]氧基]苯甲醛(中间体1)。
b)将锌(0.0821摩尔)添加至中间体(1)(0.0158摩尔)在1,4-二噁烷(100毫升)及水(6.2毫升)的悬浮液中，在5-7℃下逐滴加入氯化铵(0.0413摩尔)并在5℃下搅拌混合物1小时。将沉淀物过滤并将滤液蒸发，残留物(6.6克)用水处理，用二氯甲烷萃取并将溶剂蒸发，产物直接使用不经进一步纯化，得到3.7克吡啶并[2,3-b][1,4]苯并噁吖庚因(benzoxazepine),5-氧化物(中间体2)。
实例A.2a)将2-氨基苄醇(0.1218摩尔)、3-噻吩醛(0.1218摩尔)及分子筛(3埃)在2-丙醇(150毫升)的混合物在室温下搅拌过夜，过滤粗的反应混合物，在残留物中加入二氯甲烷，再度过滤混合物，将溶剂蒸发，得到21.53克(81％)(±)-1,4-二氢-2-(3-噻吩基)-2H-3,1-苯并噁嗪(中间体3)。
b)将四氢硼酸钠(0.1979摩尔)逐份添加至在乙醇(230毫升)的中间体(3)(0.0989摩尔)，并在室温下搅拌。使反应混合物在室温下搅拌30分钟后，在回流温度下搅拌90分钟。将溶剂蒸发，在残留物中加入饱和的NH4Cl水溶液，用二氯甲烷萃取所得的混合物，将分离的有机层干燥、过滤并将溶剂蒸发，得到20.89克(85％)2-[(3-噻吩甲基)胺基]苯甲醇(中间体4)。
c)将氯化锡(Ⅳ)(0.2658摩尔)逐滴添加至在1,2-二氯乙烷(1000毫升)的中间体(4)(0.088摩尔)。在80℃下搅拌反应混合物1小时。使反应混合物在冰浴中冷却，逐滴加入水并将所得的溶液碱化，然后用二氯甲烷萃取，将分离的有机层干燥、过滤并将溶剂蒸发，用快速管柱层析法在硅胶上纯化残留物(洗脱液己烷/醋酸乙酯9/1及8/2)，收集所需的溶离份并将溶剂蒸发，得到4.76克(27％)5,10-二氢-4H-噻吩并[3,2-c][1]苯吖庚因(中间体5)。
d)将中间体(5)(0.0145摩尔)溶解在二氯甲烷(128毫升)并在冰浴中冷却，逐份加入(±)-3-苯基-2-(苯磺酰基)oxaziridine(0.02911摩尔)并搅拌反应混合物4小时。将溶剂蒸发并经由开放管柱层析法在硅胶上纯化残留物(洗脱液CH2Cl2/CH3OH100/0及96/4)，收集所需的纯溶离份并将溶剂蒸发，得到3.64克(82％)10H-噻吩并[3,2-c][1]苯吖庚因，5-氧化物(中间体6)。
表1及表2列出根据其中一个上述实例(实例编号栏)制备的式(Ⅱ)中间物。
表1
表2
B．制备式(Ⅰ)化合物实例B.1将中间体(2)(0.0174摩尔)及3-氨基-1-丙烯(0.0261摩尔)在四氢呋喃(60毫升)的混合物在60℃下搅拌5小时，将溶剂蒸发，用快速管柱层析法在硅胶上纯化残留物(洗脱液CH2/Cl2/己烷/2-丙酮6/3/1及CH2Cl2/己烷/CH3OH6/3.5/0.5)，收集所需纯溶离份并将溶剂蒸发，用乙醚清洗残留物(2.5克)并用HPLC进一步纯化(洗脱液己烷/CH2Cl2/CH3OH6/3/1)，收集纯的溶离份并蒸发，得到1.4克(27％)(±)-顺式-3,13b-二氢-N,N-二甲基-2H-异噁唑并[2,3-d]吡啶并[2,3-b][1,4]苯并噁吖庚因-2-甲胺(化合物1；熔点106.3℃)。实例B.2相同于实例B.1中化合物1的方法，但是用甲苯作为溶剂，制备(±)-顺式-2,3,3a,7-四氢-N,N-二甲基-异噁唑并[2,3-a]噻吩并[3,2-c][1]苯吖庚因-2-甲氨乙二酸酯(1∶1)(化合物2；熔点136.9℃)。实例B.3相同于实例B.1中化合物1的方法，但是用四氢呋喃及甲苯的混合物作为溶剂，制备(±)-顺式-2,3,3a,8-四氢-N,N-二甲基-异噁唑并[2,3-a]吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二吖庚因-2-甲氨乙二酸酯(1∶1)(化合物3；熔点137.6℃)。实例B.4将2-(甲基-2-丙烯氨基)乙醇醋酸酯(酯)(0.0176摩尔)添加至中间体(11)(0.0160摩尔)在四氢呋喃(110毫升)的溶液中，将所得的反应混合物搅拌及回流24小时，加入甲苯(100毫升)并将混合物搅拌及回流24小时，将溶剂蒸发并经由短开放管柱层析法在硅胶上纯化残留物(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)96/4)，然后用HPLC纯化(溶离液CH2Cl2/CH3OH96/4)，收集纯的溶离份并将溶剂蒸发，得到0.360克(10％)(±)-2,3,3a,8-甲氢-2-(4-吗啉甲基)异噁唑并[3,2-a]吡啶并[3,4-c][2]苯吖庚因(化合物9；熔点46℃)。
表3及表4列出根据其中一个上述实例(实例编号栏)制备的式(Ⅰ)化合物。
表3
表4
C．药理实例实例C.1:“mCPP在大鼠上的测试”在前测试时间T为1小时，用0.0025毫克/千克至40毫克/千克体重剂量的测试化合物处理大鼠，且在测试前的15分钟，经由静脉注射1毫克/千克的mCPP(间氯苯基哌嗪)。当前测试时间T结束后，使处理过的大鼠进行“在大鼠上的开放田野测试”，如同Drug Dev.Res.18,119-144(1989)中所述，但使用红外光源代替Kleverlux(12V/20W)光源，在42％处理过的大鼠显示可抑制mCPP引发的效应(即mCPP-对抗)的剂量，定义为活性剂量。编号2、3及7的化合物在10毫克/千克或更少的测试剂量下具有活性。实例C.2:“Elevated and Illuminated Plus Maze Test on Rats”“Elevated and Illuminated Plus Maze Test on Rats”揭示在DrugDev.Res.,18,119-144(1989)。测试化合物在该测试中的活性剂量定义为其中42％经测试的大鼠探查迷宫的照明部分，编号2、4及5的化合物在2.5毫克/千克或更少的测试剂量下显示活性。实例C.3活体外对5-HT2A及5-HT2C受体之结合亲和力式(Ⅰ)化合物与5-HT2A及5-HF2C受体之作用可经由活体外放射性配合基的结合实验评估。
一般而言，对受体具有高结合亲和力的低浓度放射性配合基与富含特定受体的组织制剂样品(1至5毫克组织)在缓冲介质(0.2至5毫升)中一起培育。在培育期间，放射性配合基与受体结合。当结合达到平衡时，将结合放射活性的受体与没有结合放射活性的受体分离，并计数结合放射活性的受体个数，测试化合物与受体的作用是在竞争性结合实验中评估，将不同浓度的测试化合物添加至含组织制剂及放射性配合基的培育混合物中。放射性配合基的结合随着测试化合物的结合亲和力及其浓度而成比例地受到抑制。
供5-HT2A结合亲和力使用的放射性配合基为3H-ketanserin且使用的组织为大鼠的额皮质。在测试浓度为10-7M浓度时，编号2、3、5及7的化合物产生大于40％的5-HT2A受体抑制性，且其他化合物产生小于40％的抑制性。
供5-HF2C结合亲和力使用的放射性配合基为3H-mesulergine且使用的组织为猪的脉络丛，在测试浓度为10-7M浓度时，编号2、3、5、6及7的化合物产生大于40％的5-HF2C受体抑制性，且其他化合物产生小于40％的抑制性。D．组合物实例在这些实例中所使用之“活性成份”(A.I.)是指式(Ⅰ)化合物、其在制药上可被接受的酸式加成盐类、立体化学异构物体形式或N-氧化物形式。实例D.1口服溶液将4-羟基苯甲酸甲酯(9克)及4-羟基苯甲酸丙酯(1克)溶解在沸腾的纯化水(4升)中。在3升的此溶液中先溶解2,3-二羟基丁二酸(10克)，再溶解A.I.(20克)。后者溶液与先前溶液剩下的部分混合并往其中加入1,2,3-丙三醇(12升)及山梨糖醇的70％溶液(3升)。将糖精钠(40克)溶解在水(500毫升)中并加入木莓(2毫升)及醋栗精(2毫升)。将后者溶液与先前溶液混合，将水添加至体积为20升，得到每茶匙量(5毫升)含5毫克A.I.的口服溶液，将所得的溶液填入合适的容器中。实例D.2包膜的片剂制备片剂核心将A.I.(100克)、乳糖(570克)及淀粉(200克)充分混合，然后用硫酸十二烷基酯钠(5克)及聚乙烯吡咯烷酮(10克)在水(200毫升)中的溶液湿润化。将湿的粉剂混合物过筛、干燥并再度过筛，然后加入微晶纤维素(100克)及氢化的植物油(15克)。将整体充分混合并压制成片剂，得到10,000个片剂，每片含10毫克活性成份。包衣将乙基纤维素(5克)在二氯甲烷(150毫升)中的溶液添加至甲基纤维素(10克)在变性乙醇(75毫升)中的溶液，然后加入二氯甲烷(75毫升)及1,2,3-丙三醇(2.5毫升)。将聚乙二醇(10克)熔化并溶解在二氯甲烷(75毫升)中。将后者溶液添加至前者溶液中，然后再加入十八烷酸镁(2.5克)、聚乙烯吡咯烷酮(5克)及浓色悬浮剂(30毫升)并将整体均匀化。在包衣设备中用如此制得的混合物将片剂核包衣。实例D.3注射用的溶液将4-羟基苯甲酸甲酯(1.8克)及4-羟基苯甲酸丙酯(0.2克)溶解在供注射用的沸水(500毫升)中。冷却至约50℃后，在搅拌下加入乳酸(4克)、丙二醇(0.05克)及A.I.(4克)，使溶液冷却至室温并添加注射用的水至体积为1升，得到4毫克/毫升A.I.的溶液。将溶液过滤杀菌并填入无菌的容器中。
权利要求
1．一种式(Ⅰ)的化合物
其N-氧化物形式，其药学上可被接受的加成盐类及立体化学异构体形式，其中n为0、1、2、3、4、5或6；p为0、1、2或3；q为0、1、2或3；r为0、1、2或3；R1及R2彼此独立地为氢；C1-6烷基；C1-6烷羰基；三卤甲羰基；经羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷羰氧基、C1-6烷氧羰基或芳基取代的C1-6烷基；或R1及R2与和其连接的氮原子一起形成吗啉基环或下式的基团
其中R9、R10、R11及R12彼此独立地为氢、卤素基、三卤甲基、或C1-6烷基；m为0、1、2或3；R13、R14、R15及R16彼此独立地为氢、C1-6烷基；或R15及R16一起形成二价基团C4-5烷二基；R17为氢；C1-6烷基；C1-6烷羰基；三卤甲羰基；C1-6烷氧羰基；芳基；二(芳基)甲基；经羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷羰氧基、C1-6烷氧羰基或芳基取代的C1-6烷基；各个R3彼此独立地为卤素基、氰基、羟基、三卤甲基、三卤甲氧基、羧基、硝基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨磺酰基、单-或二(C1-6烷基)氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧羰基；各个R4彼此独立地为卤素基、氰基、羟基、三卤甲基、三卤甲氧基、羧基、硝基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨磺酰基、单-或二(C1-6烷基)氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷羰基或C1-6烷氧羰基；各个R5彼此独立地为C1-6烷基、氰基或三卤甲基；X为CR6R7、NR8、O、S、S(=O)或S(=O)2；其中R6及R7彼此独立地为氢、羟基、C1-6烷基、三卤甲基、C1-6烷氧基，或R6及R7一起形成亚甲基；单-或二(氰基)亚甲基；式-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-O-(CH2)2-O-、-O-(CH2)3-O-的二价基团；或与和其连接的碳原子形成羰基；R8为氢、C1-6烷基、C1-6烷羰基、芳羰基、芳基C1-6烷羰基、C1-6烷磺酰基、芳磺酰基与芳基C1-6烷磺酰基；各个
彼此独立地代表二价芳族杂环，其中杂环可选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基及三嗪基；或式(Ⅰ)化合物的其中一个二价芳族杂环可为1,2-苯二基；且芳基为苯基；或被1、2或3个选自卤素基、羟基、C1-6烷基及三卤甲基的取代基取代的苯基。
2．根据权利要求1的化合物，其中两个
基团中的一个为1,2-苯二基。
3．根据权利要求1或2的化合物，其中X为CR6R7或O。
4．根据权利要求1至3项任一项的化合物，其中R1及R2都是甲基且n为1或2。
5．根据权利要求1的化合物，其中的化合物为2,3,3a,8-四氢-N,N-二甲基异噁唑并[2,3-a]吡咯并[2,1-c][1,4]苯并-二吖庚因-2-甲胺；2,3,3a,8-四氢-N,N-二甲基咪唑并[2,1-c]异噁唑并[2,3-a][1,4]苯并-二吖庚因-2-甲胺；2,3,3a,7-甲氢-N,N-二甲基异噁唑并[2,3-a]噻吩并[2,3-c][1]苯-吖庚因-2-甲胺；2,3,3a,7-四氢-N,N-二甲基异噁唑并[2,3-a]噻吩并[3,2-c][1]苯-吖庚因-2-甲氨；其立体化学异构体形式及药学上可被接受的加成盐类，以及其N-氧化物。
6．一种组合物，其中含药学上可被接受的载体、及作为活性成份的有效治疗剂量的根据权利要求1至5项任一项的化合物。
7．一种制备根据权利要求6的组合物的方法，其特征是将有效治疗剂量的根据权利要求1至5项中任一项的化合物与药学上可被接受的载体紧密地混合在一起。
8．根据权利要求1至5项任一项的化合物，作为药剂使用。
9．一种式(Ⅱ)的化合物
其中
X、R3、R4、p及q相同于权利要求1中的定义。
10．一种制备根据权利要求1的化合物的方法，其特征是a)使式(Ⅲ)的亲二烯体与式(Ⅱ)的中间体反应，
其中在中间体(Ⅱ)及(Ⅲ)中，R1至R5、X、n、r、p、q及
相同于权利要求1中的定义，而且在sp2-杂化脂族碳原子上的氢，可彼此独立地被R5取代；b)根据此项技艺中习知的转化反应使式(Ⅰ)化合物彼此转化，且必要时，可用酸处理进一步将式(Ⅰ)化合物转化成具有治疗活性的无毒酸式加成盐，或用碱处理而转化成具有治疗活性的无毒碱式加成盐，或相反地，用碱处理将酸式加成盐形式转化成自由态碱；且必要时，制备其立体化学异构体形式或N-氧化物形式。
全文摘要
本发明是关于式(Ⅰ)的化合物,其N－氧化物形式,其药学上可被接受的加成盐类及立体化学异构体形式,其中n为0至6;p为0至3;q为0至3;r为0至3;R
文档编号A61P43/00GK1205010SQ97191421
公开日1999年1月13日 申请日期1997年4月9日 优先权日1996年4月12日
发明者J·I·安德雷斯-吉尔, P·马尔蒂纳兹, F·J·费尔南德兹－加德, V·K·思皮多 申请人:詹森药业有限公司