专利名称：：含有细粒铝和锆的效力得到改善的止汗剂悬浮液及其制备方法
技术领域：
：本发明的主题是含有细粒铝和锆的一种悬浮液形式的络合物以及它的制备方法，该络合物对人的皮肤具有良好的降汗作用，。现有技术已经公开了一系列制备铝和锆的络合物的专利，这些络合物可以用作止汗剂活性成分。US-2814584和US-2814585(Daley)首次描述了铝／锆／缓冲物质络合物，其中脲或甘氨酸作为缓冲物质。这些络合物使用甘氨酸时也称为ZAG。用氯化铝水合物(ACH)和ZrOCl2溶液作为原料。在US-2854382(Grad)中另外提出了一种可能，即用一种ZrO(OH)Cl的溶液代替ZrOCl2作为Zr源。虽然Al∶Zr摩尔比本来可以是更宽的范围，但Daley只要求保护一种1．5∶1至3．5∶1的比例。在Grad专利中摩尔比为0．5∶1至3．0∶1。在US-2906688中，Beekman等人描述了另一种制备稳定的铝／锆络合物的方法，其特征是，加热一种含有ZrOCl2x8H2O和氯化铝(ACH)或者三氯化铝／Al金属的含水混合物。得到一种Al／Zr摩尔比为2至8和pH值为3以上的稳定的非胶凝溶液。Callaghan和Phipps在他们的专利GB-2144992中描述了所谓活性铝／锆络合物(ZAGs)的制备方法，其中在50℃加热含有ZrO(OH)Cl、ACH和甘氨酸且Al／Zr／甘氨酸比为4∶1∶4的含水混合物，得到一种ZAG络合物。该络合物的组成为下式Al2(OH)6-yXy)a(ZrO(OH)xCl2-x)b中性氨基酸。概念“活性的”通过一个新引入的分析方法界定。即高分子化学常用的通过体积渗透色谱法测定分子量分布的方法。这样测定的分子量分布(聚合物种类分布)在Callaghan和Phipps所述方法得到的络合物中是不同的，以发明人的眼光看，这意味着新络合物化学上的不同。Callaghan等人还公开了许多专利(US-4775528、US-5114705、US-5298640和US-5486347)，其中还包括加热含水ZrO(OH)Cl、ACH和甘氨酸混合物，例如单独加热ACH溶液以改变聚合物种类分布(“活化”)以及干燥反应溶液的工艺参数。考虑到络合物的聚合物种类分布对于止汗剂的效力非常重要，Rosenberg等人在专利AU68983／94中对作为离析物使用的锆组分给予了关注。其描述的方法特征在于以下步骤首先制备一种具有特定聚合物种类分布的锆盐和甘氨酸的含水混合物。接着制备一种活化的ACH溶液(AACH)，并与锆溶液反应。立即通过喷雾干燥干燥该溶液。下表列出了化妆品行业允许的ZAG络合物一览表。该表由FDA于1982年发布，作为止汗剂药物的暂行讨论决定(FinalMonograph)。表1不含甘氨酸的络合物<tablesid="table1"num="001"><table>名称Me／Cl比Al／Zr比甘氨酸铝锆三氯水合物(Al／Zr-3)2．1至1．52至6无铝锆四氯水合物(Al／Zr-4)1．5至0．92至6无铝锆五氯水合物(Al／Zr-5)2．1至1．56至10无铝锆八氯水合物(Al／Zr-8)1．5至0．96至10无</table></tables>表2含有甘氨酸作为缓冲物质的络合物<tablesid="table2"num="002"><table>名称Me／Cl比Al／Zr比甘氨酸铝锆三氯水合物(ZAG-3)2．1至1．52至6可变量铝锆四氯水合物(ZAG-4)1．5至0．92至6可变量铝锆五氯水合物(ZAG-5)2．1至1．56至10可变量铝锆八氯水合物(ZAG-8)1．5至0．96至10可变量</table></tables>已知氯化铝水合物-络合物(ACH)具有一种聚合物结构。这些化合物不是特别有效，也就是说，它们仅有微弱的降汗作用。然而，它们可以通过加热或者化学添加物而持续发生改变，以致于高聚合物发生部分解聚。从而使处理的氯化铝水合物-络合物显示出效率的提高。借助于尺寸排阻色谱法(HPLC)，可以得到其解聚度(“活化度”)。按照已知的教导，在HPLC光谱中存在特定的谱带意味着这些化合物具有特别好的止汗特性。在这方面，所称的谱带3(或Kd=0．4-0．5)的存在已证明特别重要。人们认为，如果谱带3大，则这些化合物特别有效。此后，谱带2与谱带3的比值将被当作评价有效性的重要标准。在测定Al／Zr化合物的活化度或者止汗作用时，人们试图借用AACH化合物领域的经验和办法。Al／Zr化合物在HPLC光谱中也显示了有特征谱带分布。有些研究者也利用拉曼光谱和红外光谱，以测定络合物的组成比例和有效性。除了这些物理方法以外，得到活化度和效率最好的办法是试管方法，即所称的“热室试验”，为此已有各种实施方式的报道(A.J．Parisse，在化妆品科学和技术丛书，卷8中，见文章“化妆品的临床安全性和有效性试验”，163-223页)。市售活化的Al／Zr络合物(止汗剂粉末)虽然比无Zr的ACH具有较好的效力，但其可达到的降汗值仍不能满足消费者的高要求。因此，还需要寻求更有效的类型。也需要寻求稳定的液态但不含水的Al／Zr止汗剂活性物质。在处理已知的粉末状活化的Al／Zr活性物质时，由于细粒粉末很容易形成灰尘，常常出现麻烦。在进一步将粉末加工成化妆品时，为了保证工人的健康，重要的一点是保持灰尘数值的限量。因此，不可能用已知的络合物来满足化妆品工业的所有要求。现已令人惊奇地发现，当这些活性物质满足以下公式及条件时，可以得到特别有效的含铝和锆的止汗剂活性物质Ala(OH)(3-b)Xb·(ZrO)c(OH)(2-d)Xd(氨基酸)e式中，X=卤素，尤其是氯。和a/c=2．0至10．0(a+c)／(b+d)=0．9至2．1e／c=0至2．0，其中，至少60％的锆含量在溶解于约0．1nHCl后可以在pH为0．8的条件下采用EDTA直接滴定。这些止汗剂活性物质不是含水悬浮液，其特征是，该非水相由一组基本上非极性、与水不互溶的有机液态物质组成。该组物质包括烷烃、异构烷烃、一元醇、多元醇、一或二元羧酸与一或多元醇的脂肪酸酯、聚氧乙烯、聚氧丙烯、醇的聚烷氧化醚、环状聚硅氧烷、开链聚硅氧烷及其组合。尤其是，非水油相由硅油组成。本发明用环状聚硅氧烷、开链聚硅氧烷或其混合物作为硅油组份。本发明的细粒止汗剂悬浮液含有甘氨酸和／或丙氨酸作为氨基酸。用Fresenius在分析化学杂志第246卷，391页(1969)或在US-药物大全ⅩⅩⅢ中所述的分析方法测定含Zr水溶性盐中的锆含量。因此，Al／Zr络合物必须在强酸中长时间蒸煮(分解)。由此抑制了锆的水解，否则只能得到太少的锆(参见Fresenius杂志的引证)。业已证明，有可能另外使用一种改进的分析方法来区分本发明的活性物质和标准络合物，这种方法不同于上面所述的标准方法。改进的方法通过以下步骤来表征使少量(1g)本发明的悬浮液在一个烧杯中与50ml蒸馏水混合。此后用几滴10％的盐酸将混合物的pH值调节到0．8，并搅拌10分钟。这时，Al／Zr化合物进入水相，油相发生分层。此后加入EDTA溶液(20ml，0．05N)，加热到恰好50℃时与指示剂混合，在冷却到40℃之前，例如用一种经过调节的0．05n的ZrOCl2溶液滴定(终点为黄色变紫色或者橙色-红色)。制备细粒止汗剂悬浮液的方法的特征在于，将一种具有止汗剂特性的铝盐与一种具有止汗剂特性的锆盐，必要时在氨基酸、优选甘氨酸的存在下，在隔湿的条件下，在一种非水油相中混合，接着研磨。在本发明中可以作为止汗剂活性组份使用的铝盐是以下组成的碱性卤化铝Al(OH)(3-b)Xb式中，X=卤素，特别是氯。b=0．4至3，优选b=0．45至1．0。在一种氨基酸的存在下，使用以下组成的作为止汗剂活性组份的铝盐Al(OH)(3-b)Xb(氨基酸)式中，X=卤素，特别是氯。b=0．4至3，优选b=0．45至1．0，氨基酸与铝的摩尔比为0至1．0。当其制备经过一个活化步骤时，特别优选上述组成的铝络合物。在本发明中可以作为止汗剂活性纽份使用的锆盐是以下组成的碱性卤化锆Zr(OH)(2-d)Xd式中，X=卤素，特别是氯。d=0．5至2，优选d=0．8至2。在一种氨基酸例如甘氨酸存在的情况下，上式为ZrO(OH)(2-d)Xd(甘氨酸)式中，X=卤素，特别是氯。d=0．5至2，优选d=0．8至2，氨基酸与锆的摩尔比为0至2．0。本发明方法中止汗剂悬浮液研磨的特征是，该过程在低于60℃，特别是低于40℃的温度下进行。该止汗剂悬浮液优选用于化妆品配方，例如所称的“软固体”或“走珠”(roll-on)。下面用实施例进一步说明本发明Al-Zr-甘氨酸悬浮液的实施例实施例1在一个带有螺旋桨搅拌器的150L反应器中预先放入53．8kg环甲基聚硅氧烷(DC345，Dow-Corning公司)。在搅拌条件下加入以下成分a)26．68kg活化的氯化铝水合物粉末，其铝含量为26．0％，氯化物含量为17．0％，按US4359456专利制备。b)20．5kg干燥的ZrOCl2，其锆含量为35．7％，氯化物含量为27．0％，通过在70-80℃真空干燥市售ZrOCl2·8H2O(MagnesiumElektronInc．公司)得到。c)6．62kg甘氨酸。此后，用一种球磨机(Fryma公司的CoBall-磨)将均匀的悬浮液研磨到最终细度为99．9％＜30μm和90％＜11μm。得到的触变悬浮液不沉淀。悬浮液的锆含量为6．82％。如果不像过去那样通过浓酸分解，而是将铝-锆-甘氨酸盐在约0．1n的HCl中溶解，接着在pH=0．8滴定(在50℃用0．05n的EDTA络合／用0．05n的ZrOCl2溶液回滴)锆含量，可以发现锆含量为5．42％。这相当于总的锆含量的79％。基于该组成，分析得出摩尔比Al／Zr=3．2和(Al+Zr)／Cl=1．2，按照FDA命名规则(FDA-止汗剂非处方药专集)，其结果是得到一种甘氨酸铝／锆-四氯-水合物。实施例2在一个带有螺旋桨搅拌器的50L反应器中预先放入12kg环甲基聚硅氧烷(DC345，Dow-Corning公司)。在搅拌条件下加入以下两种成分的粉末混合物a)9．6kg活化的氯化铝水合物粉末，其铝含量为25．7％，氯化物含量为17．1％，按US4359456专利制备，和b)2．4kg干燥的ZrOCl2，其锆含量为35．7％，氯化物含量为30．4％，通过在70-80℃真空干燥市售ZrOCl2·8H2O(MagnesiumE1ektronInc．公司)得到。此后，用一种球磨机(Fryma公司的CoBall磨)将均匀的悬浮液研磨到最终细度为99．9％＜30μm和95％＜10μm。得到的触变悬浮液不沉淀。悬浮液的锆含量为4．06％。如果不像过去那样通过浓酸分解，而是将铝-锆-卤化物水合物在约0．1n的HCl中溶解，接着在pH=0．8下滴定(在50℃用0．05n的EDTA络合／用0．05n的ZrOCl2溶液回滴)锆含量，可以发现锆含量为3．08％。这相当于总的锆含量的76％。基于该组成，分析得出摩尔比Al／Zr=9．7和(Al+Zr)／Cl=1．51，按照FDA命名规则(FDA-止汗剂非处方药专集)，其结果是得到一种五氯化铝／锆水合物。实施例3在一个实验室离心球磨机中预先放入30．2g环甲基聚硅氧烷(DC345，Dow-Corning公司)，并加入以下三种粉末成分:a)16．5g活化的氯化铝水合物粉末，其铝含量为25．7％，氯化物含量为17．1％，按US4359456专利制备，和b)9．6g干燥的ZrO(OH)Cl，其锆含量为44．9％，氯化物含量为19．1％，通过冷冻干燥氯化锆溶液得到。c)3．9g甘氨酸此后，用一种实验室离心球磨机将该混合物均化到最终细度为95％＜15μm。得到的触变悬浮液不沉淀。悬浮液的锆含量为7．21％。如果不像过去那样通过浓酸分解，而是将铝／锆-甘氨酸盐在约0．1n的HCl中溶解，接着在pH=0．8下滴定(在50℃用0．05n的EDTA络合／用0．05n的ZrOCl2溶液回滴)锆含量，可以发现锆含量为5．03％。这相当于总的锆含量的70％。基于该组成，分析得出摩尔比Al／Zr=3．9和(Al+Zr)／Cl=1．51，按照FDA命名规则(FDA-止汗剂非处方药专集)，其结果是得到一种甘氨酸铝／锆-三氯-水合物。实施例4在一个实验室离心球磨机中预先放入29．9g环甲基聚硅氧烷(DC345，Dow-Corning公司)，并加入以下三种粉末成分a)20．4g活化的氯化铝水合物粉末，其铝含量为25．7％，氯化物含量为17．1％，按US4359456专利制备，和b)7．2g干燥的ZrOCl2，其锆含量为34．9％，氯化物含量为27．3％，通过在80℃及真空中干燥市售ZrOCl2·8H2O(MagnesiumElektronInc．公司)得到。c)2．52g甘氨酸此后，用一种实验室离心球磨机将该混合物均化到最终细度为95％＜15μm。得到的触变悬浮液不沉淀。悬浮液的锆含量为4．36％。如果不像过去那样通过浓酸分解，而是将铝-锆－甘氨酸盐在约0．1n的HCl中溶解，接着在pH=0．8下滴定(在50℃用0．05n的EDTA络合／用0．05n的ZrOCl2溶液回滴)锆含量，可以发现锆含量为3．07％。这相当于总的锆含量的70．4％。基于该组成，分析得出摩尔比Al／Zr=7．05和(Al+Zr)／Cl=1．44，按照FDA命名规则(FDA-止汗剂非处方药专集)，其结果是得到一种甘氨酸铝／锆-八氯水合物。对比例A在一个实验室离心球磨机中预先放入30g环甲基聚硅氧烷(DC345，Dow-Corning公司)，向其中搅拌加入30g市售活化的甘氨酸铝锆四氯水合物(Westwood公司生产的Westchlor-ZR35BDM)。此后，用一种实验室离心球磨机将其均化到最终细度为95％＜15μm。得到的流动性好的悬浮液不抗沉淀。悬浮液的锆含量为5．09％。如果不像过去那样通过浓酸分解，而是将铝-锆-甘氨酸盐在约0．1n的HCl中溶解，接着在pH=0．8下滴定(在50℃用0．05n的EDTA络合／用0．05n的ZrOCl2溶液回滴)锆含量，可以发现锆含量为0．76％。这相当于总的锆含量的15％。基于该组成，分析得出摩尔比Al／Zr=3．54和(Al+Zr)／Cl=1．07，按照FDA命名规则(FDA-止汗剂非处方药专集)，得到一种甘氨酸铝／锆-四氯水合物。对比例B市售的铝锆-五氯水合物溶液(BKGiulini公司的Zirkonal50)在一个进口温度为320℃，出口温度为105℃的喷雾干燥塔中干燥。然后将30g喷雾干燥的粉末与30g环甲基聚硅氧烷(DC345，Dow-Corning公司)混合。此后，用一种实验室离心球磨机将其均化到最终细度为95％＜15μm。得到的流动性好的悬浮液不抗沉淀。悬浮液的锆含量为4．9％。如果不像过去那样通过浓酸分解，而是将铝-锆-氯水合物在约0．1n的HCl中溶解，接着在pH=0．8下滴定(在50℃用0．05n的EDTA络合／用0．05n的ZrOCl2溶液回滴)锆含量，可以发现锆含量为0．7％。这相当于总的锆含量的14％。基于该组成，分析得出摩尔比Al／Zr=7．04和(Al+Zr)／Cl=1．64，按照FDA命名规则(FDA-止汗剂非处方药专集)，得到一种甘氨酸铝／锆-五氯水合物。对比例C在一个实验室离心球磨机中预先放入30g环甲基聚硅氧烷(DC345，Dow-Corning公司)，向其中搅拌加入30g市售活化的甘氨酸铝锆三氯水合物。此后，用一种实验室离心球磨机将其均化到最终细度为95％＜15μm。得到流动性好的悬浮液不抗沉淀。悬浮液的锆含量为7．40％。如果不像过去那样通过浓酸分解，而是将铝-锆-甘氨酸盐在约0．1n的HCl中溶解，接着在pH=0．8下滴定(在50℃用0．05n的EDTA络合/用0．05n的ZrOCl2溶液回滴)锆含量，可以发现锆含量为1．4％。这相当于总的锆含量的19％。基于该组成，分析得出摩尔比Al／Zr=3．4和(Al+Zr)／Cl=1．51，按照FDA命名规则(FDA-止汗剂非处方药专集)，得到一种甘氨酸铝／锆-三氯水合物。测定效力的试验方法测定止汗剂效力最有用的方法基于处于受热状态的健康受检志愿者出汗量的重量分析。实施例1中本发明产品的效力通过与对比例A的样品以及汉堡BioSkin皮肤病研究开发公司的标准ACH样品相对比来测定。这里使用的方法是，利用健康受检志愿者的背部的多个试验区域(5cm×4cm)作为试验部位。由此可以相对于安慰剂或者未处理的区域测定对侧不同的试验样品。用硅油(DC345，DowCorning)将所有样品调节到一致的固体浓度22％。该产品在16个女性健康受检志愿者身上使用3天。为了适应腋窝的半闭合条件，每施用约3．5mg／cm2试验样品后，对试验区域进行一个150分钟的对照闭合。在第4天通过桑拿热刺激而实现出汗。汗由闭合贴上的纤维垫吸收，接着称重。由测定结果的统计学处理得出，与对比例A相比，本发明实施例1的样品的降汗作用提高了22％。与标准ACH相比，对比例A的降汗作用高出25％，而本发明实施例1样品的降汗作用更高出53％。下面将本发明的悬浮液用于化妆品配方中这些实施例用来更清楚地说明本发明样品在化妆品中的应用，但并不限制本发明。软固体配方<tablesid="table3"num="003"><table>组份INCI名称重量比[％]1实施例3的样品Al-Zr-三氯水合物甘氨酸盐502GilugelSil5环甲基聚硅氧烷五聚物和Al-Mg-羟基硬脂酸盐103DC345环甲基聚硅氧烷五聚物324DC2-9040环甲基聚硅氧烷和二甲基聚硅氧烷交联聚合物55DC200二甲基聚硅氧烷3</table></tables>组份2、4和5搅拌加入到组份3中，均化该混合物。接着搅拌加入组份1。得到一种触变乳油，其在存放过程中油相不分层。权利要求1．增效非水相细粒悬浮液，它含有一种碱性铝／锆卤素水合物络合物作为活性物质，必要时还含有氨基酸其特征是，至少60％的锆含量在0．1nHCl中溶解后可以在pH为0．8的条件下采用EDTA直接滴定。2．权利要求1所述的细粒止汗剂悬浮液，其特征是，非水相由一种油组成。优选由环状硅氧烷、开链硅氧烷或其混合物组成。3．权利要求1至2所述的细粒止汗剂悬浮液，其特征是，活性物质含有甘氨酸作为氨基酸。4．权利要求1至3所述的细粒止汗剂悬浮液，其特征是，活性物质是一种碱性铝-锆－氯化物。5．权利要求1至4所述的细粒止汗剂悬浮液，其特征是，碱性铝-锆-氯化物的原子比符合以下关系式Al∶Zr=2．0至10．0和(Al+Zr)／Cl=0．9至2．1。6．权利要求1至5所述的细粒止汗剂悬浮液，其特征是，碱性铝-锆-卤化物水合物-(氨基酸)络合物的原子比符合以下条件Al∶Zr=2．0至10．0和(Al+Zr)／Cl=0．9至2．1，氨基酸(甘氨酸)∶Zr=0．5至2．0。7．权利要求1至6所述细粒止汗剂悬浮液的制备方法，其特征是，将一种具有止汗剂特性的铝盐与一种具有止汗剂特性的锆盐在没有潮湿的条件下，在一种非水油相中混合，接着研磨。8．权利要求1至7所述细粒止汗剂悬浮液的制备方法，其特征是，将一种具有止汗剂特性的铝盐与一种具有止汗剂特性的锆盐在氨基酸，优选甘氨酸的存在下，在没有潮湿的条件下，在一种非水油相中混合，接着研磨。9．权利要求1至8所述细粒止汗剂悬浮液的制备方法，其特征是，作为止汗剂活性组份使用的铝盐是一种以下组成的碱性氯化铝Al(OH)(3-x)Clx式中，x=0．4至3，优选x=0．45至1．0。10．权利要求1至9所述细粒止汗剂悬浮液的制备方法，其特征是，作为止汗剂活性组份使用的铝盐是一种以下组成的碱性氯化铝Al(OH)(3-x)Clx式中，x=0．4至3，优选x=0．5至1．0，且作为止汗剂活性组份使用的铝盐含有氨基酸甘氨酸。11．权利要求1至10所述细粒止汗剂悬浮液的制备方法，其特征是，作为止汗剂活性组份使用的锆盐是一种以下组成的碱性氯化锆:ZrO(OH)(2-y)Cly式中，y=0．5至2，优选y=0．9至2。12．权利要求1至11所述细粒止汗剂悬浮液的制备方法，其特征是，作为止汗剂活性组份使用的锆盐是一种以下组成的碱性氯化锆:ZrO(OH)(2-y)Cly式中，y=0．5至2，优选y=0．9至2，且作为止汗剂活性组份使用的锆盐含有氨基酸甘氨酸。13．权利要求1至12所述细粒止汗剂悬浮液的制备方法，其特征是，研磨在低于50℃、优选低于30℃的温度下进行。14．化妆品止汗剂配方，其特征是，含有权利要求1至6所述的细粒止汗剂悬浮液作为活性组份。全文摘要本发明的目的是提供含有细粒铝和锆的一种无水悬浮液形式的络合物以及它的制备方法,该络合物对人的皮肤具有良好的降汗作用。文档编号A61K8/26GK1279060SQ0012009公开日2001年1月10日申请日期2000年5月29日优先权日1999年5月29日发明者J·布雷克,K·布鲁诺,R·沃尔夫冈,S·克劳斯申请人:Bk吉乌里尼化学两合公司