专利名称：一种布舍瑞林制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含多肽类药物的组合物及其制备方法，尤其涉及含布舍瑞林的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
布舍瑞林属于促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物。LHRH是由下丘脑分泌的十肽激素，能促进垂体合成并释放黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，激发青春期发育和调节生殖、生育及性激素产生。当外源性LHRH或其类似物以生理脉冲频率(每90分钟一次)短期、小剂量给药时，对垂体性腺系统起促进作用，用于治疗性功能低下、不排卵、青春期延缓；而以非生理脉冲频率长期、大剂量给药时，可抑制垂体分泌LH和FSH，导致性腺分泌激素能力下降，性器官萎缩，用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位症及青春期性早熟。目前，国内尚无布舍瑞林制剂上市，因此我们提供一种布舍瑞林的稳定的药物组合物。

发明内容
本发明提供一种稳定的布舍瑞林的液体药物组合物，该组合物不但能在2_8°C长期贮存稳定，还能在25°C长期贮存M月，最大程度地方便了患者自行给药。本发明提供一种含有布舍瑞林的稳定的药物组合物，其包含布舍瑞林、缓冲剂、等渗调节剂、防腐剂及药学上可接受的辅料。该组合物用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位症及青春期性早熟。本发明涉及一种含布舍瑞林的稳定的药物组合物及制备方法。该药物组合物主要以液体形式存在，通过非肠道给药，主要有注射液、鼻喷剂的形式。—种含有布舍瑞林的稳定的药物组合物，其包含布舍瑞林、pH缓冲剂、等渗调节剂、防腐剂及药学上可接受的辅料。该组合物用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、 子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位症及青春期性早熟。上述药物组合物中，本发明所含布舍瑞林的浓度为0. l-10mg/ml。上述药物组合物中，本发明的缓冲剂为了是保持溶液的pH为恒定的值。申请人意外地发现，PH值恒定对布舍瑞林制剂的稳定性而言非常重要，即使不同配方的布舍瑞林制剂初始PH相同或接近，但随着时间推移，有稳定pH存在的情况下，能够使制剂获得意外的稳定效果。为此，申请人进一步发现，PH在4-6. 5之间能优越的满足药用需求，优选pH在 5.0-6. 5之间。pH低于4时，给药时人体耐受性差；pH高于6. 5时，药物稳定性差。pH在 5. 0-6. 5之间，药物稳定性提高，且给药时人体耐受性好。缓冲剂包括下述物质枸橼酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液，酒石酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液，可以是其中任意一种或其任意两种或两种以上的组合。磷酸盐缓冲液优选磷酸二氢钠-氢氧化钠缓冲液、磷酸二氢钠-磷酸钠缓冲液。缓冲液的浓度可以在约2mM到约500mM范围内，其有明显的缓冲能力；优选2mM到IOOmM,不但有较强的缓冲能力，还能节省缓冲剂的用量。控制PH在4-6. 5之间，优选5. 0-6. 5之间。其中mM是浓度单位，ImM=O. 001mol/Lo上述药物组合物中的等渗调节剂可以是多羟基化合物，如糖或糖醇，例如葡萄糖， 海藻糖，壳聚糖或蔗糖，甘露醇，山梨醇或肌醇，优选甘露醇。多羟基化合物的浓度可以在 1-20%范围内，优选3-10%。用于控制渗透压符合生理范围值之内。上述药物组合物中，本发明的等渗调节剂也包括氯化钠，枸橼酸盐；醋酸盐；酒石酸盐一种或几种的混合物。优选氯化钠。盐的浓度可以是0. 1-10%，优选0. 1-0.9%。也可以用于控制渗透压符合生理范围值之内。上述药物组合物中，本发明的防腐剂包括苯甲醇、三氯叔丁醇、苯酚、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯，防腐剂的浓度是0. 1%-5%，优选苯甲醇或间甲酚。上述药物组合物中，本发明的药学可接受的辅料为甲硫氨酸、甘氨酸，浓度为 0. 001%-0. 1%，可以避免布舍瑞林被氧化。本发明提供了制备布舍瑞林制剂的制备方法，采用超滤去除热源，可以有效降低布舍瑞林在生产过程的损失率，充氮气保护，避免布舍瑞林被氧化，本发明提供制备方法， 包括以下步骤
(1)取处方量的缓冲剂物质，以用于配制PH为4-6.5的溶液；
(2)将等渗调节剂、防腐剂溶解；
(3)将步骤(2)的溶液进行超滤除热源；
(4)将布舍瑞林溶解，缓冲剂和步骤(3)超滤液进行定容； (5 )无菌过滤，分装，并充惰性气体保护。优选的方案，包括以下步骤
(1)取处方量的缓冲剂，配制PH为4-6.5的缓冲溶液；
(2)将等渗调节剂、防腐剂溶解，将其进行超滤除热源；
(3)将缓冲溶液加入步骤(2)超滤液中混勻，配成辅料液；
(4)用注射用水将布舍瑞林溶解，加入辅料液进行定容；
(5)无菌过滤，分装，并充惰性气体保护。本发明中的制剂还可以含有抗氧化剂等辅料。
实施例下列实施例用于说明本发明，而不是用于对其进行限制。实施例权利要求
1.一种含有布舍瑞林的药物组合物，包括 布舍瑞林；维持PH稳定的缓冲剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于pH范围在4.0-6. 5之间。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于pH范围在5.0-6. 5之间。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于pH缓冲剂为枸橼酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液，酒石酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液或磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液中的任意一种或其任意两种或两种以上的组合。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于pH缓冲剂为枸橼酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液，酒石酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液或磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液中的任意一种或其任意两种或两种以上的组合。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于pH缓冲剂为枸橼酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液，酒石酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液或磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液中的任意一种或其任意两种或两种以上的组合。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的药物组合物，其特征在于含有等渗调节剂，等渗调节剂包括氯化钠、枸橼酸盐、醋酸盐、酒石酸盐的任意一种或任意几种的混合物。
8.根据权利要求1-6任意一项所述的药物组合物，其特征在于含有甲硫氨酸或甘氨酸。
9.一种根据权利要求1-8任意一项所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤 取处方量的缓冲剂物质，以用于配制PH为4-6. 5的溶液；将等渗调节剂、防腐剂溶解；将步骤(2)的溶液进行超滤除热源；将布舍瑞林溶解，缓冲剂和步骤(3)超滤液进行定容；无菌过滤，分装，并充惰性气体保护。
10.根据权利要求9所述的药物组合物的制备方法，其特征在于步骤(1)配制溶液的 pH 为 5. 0-6. 5。
全文摘要
本发明提供一种稳定的布舍瑞林药物制剂及其制备方法。药物制剂包含布舍瑞林和缓冲剂,制剂的pH为4.0--6.5，所述的缓冲剂为枸橼酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液，酒石酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液或磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液中的任意一种或其任意两种或两种以上的组合。本发明的制剂稳定性明显提高。
文档编号A61K47/20GK102319418SQ20111024869
公开日2012年1月18日 申请日期2011年8月26日 优先权日2011年8月26日
发明者袁建成, 郑春莲, 陶安进, 马亚平 申请人:深圳翰宇药业股份有限公司