专利名称：一种可注射牙槽骨修复材料的制作方法
技术领域：
本发明涉及医用材料领域，具体涉及到一种可注射牙槽骨修复材料。
技术背景牙周病在人群中发病率为50%，在成人中为73%，在某些地区甚至高达90%以上。牙周 病大多会造成牙槽骨的退縮或局部坏死。如果为局部坏死，需要采用手术予以切除。牙槽骨 的退縮或坏死总称牙槽骨的缺损。如果牙槽骨的缺损得不到及时修复，在咀嚼压力的作用下 ，牙槽骨会以骨吸收形式进一步退縮，造成牙齿逐渐松动直至脱落。从治疗牙周疾病的角度 看，恢复牙槽骨的正常高度、解剖生理形态、组织结构和功能是最终的目标。修复牙槽骨缺损的方法是在缺损处补上一种与牙槽骨性能相近的材料，该材料称作牙槽 骨修复材料。在填补牙槽骨缺损的手术过程中，周围的软组织一般会有某种程度的损伤，造 成术后炎症；牙周组织原先本身还可能存在炎症。为了消除这些炎症，在填补牙槽骨缺损的 手术后，患者必须使用一段时间的消炎药，通常为四环素。四环素可以口服或由牙槽骨修复 材料缓释。前者需要全身用药，负作用较大；后者只在患处局部用药，没有负作用，且治疗 效果好。故理想的牙槽骨修复材料应当为能承载四环素、并在一定时间内能在患处释放出一 定量四环素的材料。牙槽骨修复材料材质有多种一是自体骨和同种异体骨。自体骨兼有骨诱导活性和骨传导作用，并且携有成骨作用的 骨髓细胞，成骨效果最好；由于自体骨来源有限，且取骨增加患者痛苦，自体骨使用受到限 制。异体骨也具有自体骨的类似作用，但存在不同程度的免疫排斥反应及具有潜在的病源传 播危险，其使用也受到限制。二是磷酸钙骨水泥。磷酸钙骨水泥由磷酸钙与水泥粉末组成，用水等物质调制成浆体， 利用其中水泥粉末的水化反应使浆体固化成型。磷酸钙骨水泥已经逐步应用于临床。在临床 使用中，磷酸钙骨水泥存在以下主要缺点1)磷酸钙骨水泥固化时间太长， 一般需要30分 钟才能固化成型，固化前可能会被手术区难以控制的出血冲走，因此只能用在相当"干燥" 的术区，即术中应充分止血，这给手术造成难度；2)固化时间太长，不便于手术操作；3) 磷酸钙骨水泥固化体难以降解，只能作为异物替代牙槽骨的缺损，但其力学性能又生物体自身的牙槽骨相差太大，如最大的抗压强度太低只有30 40MPa，只能用于低负重骨缺损，另 其弹性模量与正常骨不相匹配；5)磷酸钙骨水泥固化体的孔隙率以及孔径难以控制，因此 难以对所承载的药物实行控制性释放。三是聚合物/磷酸钙质复合材料。该类材料仍处在研发阶段，没有应用。这类材料的制 备方法是，将室温可流动的高分子的预聚体液体与磷酸钙质粉末、引发剂均匀混合形成混合 物，将混合物填塞进入骨缺损部位，然后启动其中的引发剂，使预聚体产生原位交联而形成 聚合物，聚合物组成三维网络，使浆体固化成型。这种牙槽骨修复材料的磷酸钙质组分使材 料具有普通无机磷酸钙材料所具有的生物相容性和骨传导性能；高分子预聚体使混合料具有 流动性，可以采用注射成型，其形成的高分子聚合物以后组成整体材料的骨架；聚合物和磷 酸钙质都是可以降解的，故复合材料也是可以降解的。聚合物/磷酸钙质复合材料可以在术 后不太长的时间里填补牙槽骨的缺损部位，随后发生降解，人体自身的骨组织同步地填补复 合材料降解所出现的间隙，最后复合材料完全消失，其空出的位置为人体新生的牙槽骨所完 全占据。聚合物/磷酸钙质复合材料中的高分子聚合物为聚乳酸、聚酸酐、聚富马酸(l，2-丙二醇 )酯等。通过聚合物组成结构以及分子量等变化，使复合材料的流动性、力学性能、降解、 释药等性能的调控变得容易。其思路很好，但实现起来有难度。首先，这里使用的高分子聚 合物含量较高，与体液相遇时其体积产生较大的溶涨，材料所承载的药物的释放易于爆释； 其次复合材料力学性能也衰减过快；最后聚合反应残留物与高分子聚合物的降解产物具有一 定的生物毒性或有一定的致癌作用，也不易被吸收分散。理论上讲，在聚合物/磷酸钙质复合材料中，如果大大减少聚合物的比例，并且采用聚 合残留物与降解产物的生物毒性较小的高分子聚合物来制备聚合物/磷酸钙质牙槽骨修复材 料，情况一定会有所好转。发明内容本发明的目的在于提供一种新型的牙槽骨修复材料，具有四环素缓释、可降解、可注射 、负作用小的特性。一种牙槽骨修复材料，以聚磷酸酯为粘结剂将e-磷酸三钙颗粒组成三维网状结构，网 状结构含有相互连通的孔隙，孔隙中含有四环素，聚磷酸酯与e-磷酸三钙的质量比为i: (3 io)，四环素与e-磷酸三钙质量比为(o. ooi o. i) : i。一种制备上述牙槽骨修复材料的方法，将不饱和聚磷酸酯、液态交联剂、造孔剂、e-磷酸三钙、四环素形成低粘度的浆料，向浆料中加入引发剂，不饱和聚磷酸酯和液态交联剂 在引发剂作用下产生共聚反应，使得浆料粘度逐渐增大，在固化之前，将浆料注射填充进牙槽骨缺损部位处的型腔，浆料在型腔里固化成型；不饱和聚磷酸酯与液态交联剂的质量和6-磷酸三钙的质量=1: (3 io)，四环素与e-磷酸三钙质量比为(0.001 0. 1) : 1。所述不饱和聚磷酸酯与液态交联剂的质量比为l: (0. 1 0.7)。所述造孔剂占浆料的体积比为5 50%，造孔剂的颗粒粒径为1 200 y m。 所述引发剂占不饱和聚磷酸酯的质量百分数为O. 1 0. 7%。所述交联剂采用N—乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸甲酯、富马酸单甲酯、富马酸单乙酯、富 马酸二甲酯、富马酸二乙酯、丙稀酰胺、N-羟基丙稀酰胺、甲基丙稀酰胺、N， N—亚甲基双 丙稀酰胺、丙烯酸聚乙二醇酯中的任意一种。所述引发剂采用偶氮类引发剂或氧化一还原类引发剂。所述偶氮类引发剂为偶氮二异丁腈或偶氮二异庚腈。所述氧化一还原类引发剂中的氧化剂为过氧化氢或过氧化苯甲酰，还原剂为三乙醇胺或 N， N-二甲基本胺。所述造孔剂采用粉末状的、具有水溶性的以下任意一种物质氯化钠、葡萄糖、甘露糖 、木糖醇、蔗糖、碳酸钠。本发明的技术效果体现在 1、关于材料的结构该材料以e -磷酸三钙为主要成分，使材料具有很好的生物相容性和骨传导性。将e -磷酸三钙粘合的聚磷酸酯的分子结构与生物高分子如核酸及磷壁酸等相似，其磷酸酯键在生理条件下可水解或酶促分解，因而具有良好的生物相容性和可降解性能；磷酸酯 键还使得聚合物对与成骨作用有关的酶具有响应的能力，例如与骨形成有关的碱性磷酸酶( ALP)在新的骨组织形成过程中能够催化聚磷酸酯的降解，使得聚合物的降解与新骨的生长 相匹配；主链上的磷酸基团赋予其亲水的性能；降解后形成的磷酸基团具有自诱导生物矿化 的能力，以及提高骨髓基质干细胞在支架上分化的能力。聚磷酸酯所具有的这些优异性能， 使得聚磷酸酯/磷酸钙质复合材料区别于上述其它聚合物/磷酸钙质复合材料，复合材料中携带有四环素，四环素通过材料中连通的孔隙与体液接触，向外缓慢释放， 使材料带有消炎的作用。用该材料修补牙槽骨时，该材料只是暂时占据牙槽骨的缺损区域。在与体液接触过程中，在体液作用下，该材料中的不饱和聚磷酸酯和e-磷酸三钙依次降解，使该材料最终退出 牙槽骨的缺损区域。在该退出过程中，生命体自身牙槽骨赢得了生长时间，并长满原有缺损 部位，e-磷酸三钙的降解产物如磷离子和钙离子可以为新骨的生长提供直接的原料，促进 生命体自身牙槽骨生长。 2、关于材料的制作方法制备包括不饱和聚磷酸酯、交联剂、致孔剂、e-磷酸三钙粉末、四环素粉末的混合浆 料，加入引发剂，在引发剂作用下不饱和聚磷酸酯与交联剂产生共聚反应，形成聚磷酸酯， 聚磷酸酯作为粘结剂逐渐使混合浆料形成固体结构。在室温放置不太长的情况下，不饱和聚 磷酸酯与交联剂间的共聚进行程度不高，混合浆料仍然维持比较低的粘度，从而使浆料具有 可注射性，即可以注射的方式将浆料填充进牙槽骨缺损部位处的型腔之中。可以调整引发剂的含量来控制固化的时间长短，固化时间可以控制在3分钟到15分钟之间，使牙槽骨的修补手术时间具有弹性。根据四环素释放速率的要求可以调整致孔剂的颗粒大小与占材料的体积分数。若释放速 率要求大，可以增大致孔剂的颗粒尺寸或占材料的体积分数。固化的得到的修复材料上会残留少量引发剂以及未反应的不饱和聚磷酸酯和交联剂，但 是残留量在安全范围内，实验证明对人体无害。不饱和聚磷酸酯与体液接触后的降解产物的 生物相容性较好，可以大大降低聚合物/磷酸钙质复合材料中高分子聚合物所带来的负作用具体实施方式
实例i原料有不饱和聚磷酸酯(摩尔分子量小于5900g/mo1) 、 N-乙烯基吡咯烷酮(交联剂 )、6-磷酸三钙(粒径O. 1 100ym)、葡萄糖粉(粒径100 200ym)(造孔剂)、N， N-二甲基苯胺与过氧化苯甲酰(氧化还原类引发剂中的还原剂与氧化剂)、四环素粉末。取l克不饱和聚磷酸酯溶解于O. 7克N-乙烯基吡咯烷酮中形成溶液；再将5克e -磷酸三钙 、2克葡萄糖、0. l克四环素加入到该溶液中，混合均匀；最后加进0.005克的N，N-二甲基苯 胺和0.003克的过氧化苯甲酰并混合均匀，引发不饱和聚磷酸酯的聚合反应，混合溶液开始 固化，其固化时间约为5分钟。若加进的N，N-二甲基苯胺和过氧化苯甲酰分别为0.003克 O.OOl克，混合溶液固化时间延长至约为15分钟。在混合溶液开始固化前，即聚合反应还没有大量开始之前，将该混合料通过注射的方式将其填充牙槽骨缺损部位，使其充满牙槽骨缺 损处的型腔，等待一段时间后，混合浆料原位固化成型。待葡萄糖全部溶出后，在固化材料 中产生孔隙的体积分数(孔隙率)计算约为50%。实例2原料有不饱和聚磷酸酯(摩尔分子量为1720g/mo1) 、 N-乙烯基吡咯烷酮(交联剂) 、6—磷酸三韩(粒径100 200y m) 、 NaCl (粒径100 200 y m)(造孔剂)、N，N—二甲基 苯胺与过氧化苯甲酰(氧化还原类引发剂中的还原剂与氧化剂)、四环素粉末。取5克不饱和聚磷酸酯溶解于3克N-乙烯基吡咯烷酮中形成溶液，再将50克{3 -磷酸三钙 、2克NaCl、 l克四环素加入到该溶液中，混合均匀，形成A组分；将N，N-二甲基苯胺和过氧 化苯甲酰溶解于N-乙烯基吡咯烷酮中，形成含N，N-二甲基苯胺为10X、含过氧化苯甲酰为 30%的溶液，形成B组分。将A、 B两组分按照质量比30: l混合均匀，将其混合料注射进入牙 槽骨欲修补处，约10分钟后产生固化。待NaCl全部溶出后，在固化材料中产生孔隙的体积分 数(孔隙率)计算约为6.5%。实例3原料有不饱和聚磷酸酯(摩尔分子量为1720g/mo1) 、 N-乙烯基吡咯烷酮(交联剂) 、包覆有四环素的e-磷酸三钙(粒径约10ym，四环素的承载量为0.01g/g) 、 NaCl (粒径 约100ym)(造孔剂)、N，N-二甲基苯胺与过氧化苯甲酰(氧化还原类引发剂中的还原剂与 氧化剂)。取O. 5克不饱和聚磷酸酯溶解于0. 3克N-乙烯基吡咯烷酮中形成溶液；再将3克包覆有四 环素的e-磷酸三钙、1.3克NaCl加入到该溶液中，混合均匀；最后加进0.002克的N，N-二甲 基苯胺和0.001克的过氧化苯甲酰并混合均匀，引发不饱和聚磷酸酯的聚合反应，混合溶液 开始固化，其固化时间约为5分钟。在混合溶液开始固化前，即聚合反应还没有大量开始之 前，将该混合料通过注射的方式将其填充牙槽骨缺损部位，使其充满牙槽骨缺损处的型腔， 等待一段时间后，混合浆料原位固化成型。待NaCl全部溶出后，在固化材料中产生孔隙的体 积分数(孔隙率)计算约为5.9%。实验l材料的生物相容性实验原料有不饱和聚磷酸酯(分子量为5490克/摩尔)、N-乙烯基吡咯烷酮(交联剂)、NaCl (粒径100 200ym)(造孔剂)、N， N-二甲基苯胺与过氧化苯甲酰(氧化还原类引发 剂中的还原剂与氧化剂)、四环素粉。取l克不饱和聚磷酸酯与O. 5克N-乙烯基吡咯烷酮混合，加入O. 8克{3 -磷酸三钙、0. 7克 氯化钠和O. 05克四环素，混合均匀后，再加入O. 003克的过氧化苯甲酰和0. OOl克的N， N-二甲 基苯胺，充分搅拌后形成混合浆料，将混合浆料加入到注射器中，通过注射器将浆料混合物 注射到兔股骨缺损处，约15分钟后，混合浆料固化成型形成植入物。植入后一直未见化脓 和异常渗出。术后90天碱性磷酸酶回复正常，两周后材料表层降解，两个月以后材料降解和 新骨替代明显，8个月以后材料基本降解并被新骨所替代。
权利要求
1.一种牙槽骨修复材料，以聚磷酸酯为粘结剂将β-磷酸三钙颗粒组成三维网状结构，网状结构含有相互连通的孔隙，孔隙中含有四环素，聚磷酸酯与β-磷酸三钙的质量比为1∶(3～10)，四环素与β-磷酸三钙质量比为(0.001～0.1)∶1。
2. 一种制备上述牙槽骨修复材料的方法，将不饱和聚磷酸酯、液态 交联剂、造孔剂、e-磷酸三钙、四环素形成低粘度的浆料，向浆料中加入引发剂，不饱和 聚磷酸酯和液态交联剂在引发剂作用下产生共聚反应，使得浆料粘度逐渐增大，在固化之前 ，将浆料注射填充进牙槽骨缺损部位处的型腔，浆料在型腔里固化成型；不饱和聚磷酸酯与 液态交联剂的质量和e-磷酸三钙的质量4: (3 io)，四环素与e-磷酸三钙质量比为(0. 001 0. 1) : 1。
3.根据权利要求2所述的制备牙槽骨修复材料的方法，其特征在于， 所述不饱和聚磷酸酯与液态交联剂的质量比为l:(0. 1 0.7)。
4.根据权利要求2所述的制备牙槽骨修复材料的方法，其特征在于， 所述造孔剂占浆料的体积比为5 50%，造孔剂的颗粒粒径为1 200 y m。
5.根据权利要求2所述的制备牙槽骨修复材料的方法，其特征在于， 所述引发剂占不饱和聚磷酸酯的质量百分数为O. 1 0. 7%。
6.根据权利要求2所述的制备牙槽骨修复材料的方法，其特征在于 ，所述交联剂采用N—乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸甲酯、富马酸单甲酯、富马酸单乙酯、富马 酸二甲酯、富马酸二乙酯、丙稀酰胺、N-羟基丙稀酰胺、甲基丙稀酰胺、N， N—亚甲基双丙 稀酰胺、丙烯酸聚乙二醇酯中的任意一种。
7.根据权利要求2所述的制备牙槽骨修复材料的方法，其特征在于， 所述引发剂采用偶氮类引发剂或氧化一还原类引发剂。
8.根据权利要求7所述的制备牙槽骨修复材料的方法，其特征在于， 所述偶氮类引发剂为偶氮二异丁腈或偶氮二异庚腈。
9.根据权利要求7所述的制备牙槽骨修复材料的方法，其特征在于， 所述氧化一还原类引发剂中的氧化剂为过氧化氢或过氧化苯甲酰，还原剂为三乙醇胺或 N， N-二甲基本胺。
10.根据权利要求2所述的制备牙槽骨修复材料的方法，其特征在于 ，所述造孔剂采用氯化钠、葡萄糖、甘露糖、木糖醇、蔗糖、碳酸钠中的任意一种。
全文摘要
一种牙槽骨修复材料，以聚磷酸酯为粘结剂将β-磷酸三钙颗粒组成三维网状结构，网状结构含有相互连通的孔隙，孔隙中含有四环素，聚磷酸酯与β-磷酸三钙的质量比为1∶(3～10)，四环素与β-磷酸三钙质量比为(0.001～0.1)∶1。制备上述牙槽骨修复材料的方法，具体为将不饱和聚磷酸酯、液态交联剂、造孔剂、β-磷酸三钙、四环素形成低粘度的浆料，向浆料中加入引发剂，不饱和聚磷酸酯和液态交联剂在引发剂作用下产生共聚反应，使得浆料粘度逐渐增大，在固化之前，将浆料注射进牙槽骨缺损部位处的型腔，浆料在型腔里固化成型。本发明牙槽骨修复材料具有四环素缓释、可降解、可注射、负作用小的特性，有效发挥治愈牙周疾病和防止手术后炎症的作用。
文档编号A61L27/00GK101618234SQ20091030567
公开日2010年1月6日 申请日期2009年8月17日 优先权日2009年8月17日
发明者涛 付, 刘承美, 风 夏, 张智星, 艳 李, 靖 毛, 肖建中, 邱进俊 申请人:华中科技大学