专利名称：盐酸[R－(Z)]－α－甲氧亚氨基－α－(1－氮杂双环[2.2.2]辛－3－基)乙腈控释剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的制剂，以及它在治疗和/或预防某些疾病中的应用。
EP-A-0392803、WO95/31456和WO93/17018公开了盐酸[R-(Z)]-α-甲氧亚氨基-α-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈(化合物X)和它的制备方法。该化合物通过作用于中枢神经系统的毒蕈硷受体而增强乙酰胆碱的功能，因而有可能用于治疗和/或预防哺乳动物的痴呆。
WO96/12486公开了化合物X用于制备在患阿耳茨海默氏病或有患病倾向者中沿着非淀粉样基因途径增强淀粉样前体蛋白功能的药物。化合物X的即释吞服片和口服溶液制剂均能使该化合物迅速吸收进入血液循环，需要每日两次给药以取得最适效果。
现已令人惊奇地发现，将具有极高水溶性和极低剂量即有活性的化合物X配制成在数小时内发挥作用的控释制剂是可能的。这样的制剂每日只需给药一次有可能改善以记忆力差为特征的患者的配合性；也减少了万一误服过量所致的副作用。
因此，本发明提供包含化合物X、其母体游离碱或它们的任何其它药学适用盐的控释口服剂型。
所谓控释是指与即释制剂，如常规吞服片或胶囊相比，其中活性物质从该剂型释放的速度变得较慢的任何制剂技术。
控释包括延时释放即与通常的即释剂型相比，使其中活性物质从该剂型的释放发生在较迟时间。也可以控制使活性物质以更慢的速度从延时释放剂型进一步释放。
适宜的含有化合物X的控释制剂的实例已在下述文献中叙述Sustained Release Medications,Chemical Technology ReviewNo.177.由.J.C.Johnson编著.Noyes Data Corporation 1980.
Controlled Drug Delivery,Fundamentals and Applications，第二版.由J.R.Robinson,V.H.L.Lee编著，Marcel Dekker Inc.纽约1987。
此控释制剂优选的配制方式使化合物X在整个胃肠道释放，并主要发生在给药后的前8-12小时内释放。
优选的制剂包含蜡基质、可溶胀和/或可凝胶聚合物或水凝胶基质、用释放控制聚合物或蜡包衣的片，和含基质或用释放控制聚合物或蜡包衣的小丸、颗粒或者珠，以及进而制成胶囊、压片或悬浮液。
适宜于基质形成或控释包衣的蜡包括非离子蜂蜡衍生物如Gelucire 62/05、50/02或50/13(Gattefosse公司制造)、廿二碳酸甘油酯、其它脂肪酸的单、二或三甘油酯如Precirol AT05(Gattefosse公司制造)、微晶纤维素蜡、氢化蓖麻油或氢化植物油、长链脂肪醇如硬脂醇和巴西棕榈蜡。
适宜于形成水凝胶基质或可溶胀和/或可凝胶聚合物基质的材料可选自烷基纤维素、羟烷基纤维素、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸酯/二乙烯基苯共聚物、羧甲基酰胺、聚氧亚烷基二醇、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素。可溶胀聚合材料特别选自交联羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、高分子量的聚羟丙基甲基纤维素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸钾/二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、交联聚乙烯吡咯烷酮和高分子量聚乙烯醇。可凝胶聚合材料特别选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、低分子量的羟丙基甲基纤维素、低分子量聚乙烯醇、聚氧乙二醇和非交联的聚乙烯吡咯烷酮。可溶胀和可凝胶聚合物材料特别选自中等粘度的羟丙基甲基纤维素和中等粘度的聚乙烯醇。
释控聚合物包括如上例举的水凝胶聚合物、疏水聚合物和肠溶性或pH依赖性聚合物。
形成疏水性控释聚合物包衣的适宜材料包括可以胶乳悬浮液形式使用的烷基纤维素如Surelease(Colorcon公司制造)或Aquacoat(FMC公司制造)，和可以胶乳悬浮液形式使用的甲基丙烯酸衍生物如Eudragit RS、RL和NE(Rohm公司制造)。
形成肠溶性或pH依赖性聚合物包衣的适宜材料包括可以胶乳悬浮液形式使用的甲基丙烯酸衍生物，如Eudragit L和S(Rohm公司制造)。
封包，用于隔离制剂中不同功能层或提供制剂最外层的膜层，包含适宜的成膜材料可以胶乳悬浮液形式使用的烷基纤维素，和羟烷基纤维素如羟丙基甲基纤维素(例如Opadry(colorcon公司制造))，烷基纤维素Surelease(Colorcon公司制造)或Aquacoat(FMC公司制造)。
制剂的控释聚合物层也可以包含增塑剂如柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯或中链甘油三酸酯。
小丸形成材料包括适宜等级的微晶纤维素如Avicel PH 101(FMC公司制造)。
颗粒可由任何药剂学常用填充剂或稀释剂如乳糖、乳糖单水合物、甘露糖醇、微晶纤维素、磷酸二钙或淀粉制成。
珠可通过在粗的种粒上包裹或喷覆而形成。
控释剂型中其它适合的组分包括聚乙二醇和丙二醇，以及包涵在基质、小丸、颗粒或珠中用于改变释放速度的药用填料。
制剂也可包含延缓制剂释放的疏水性赋形剂如乙基纤维素、滑石、胶体的二氧化硅或单硬脂酸甘油酯和/或一种或多种粘合剂如羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
也可以包含润温剂如十二烷基硫酸钠，润滑剂如硬脂酸镁和助流剂如胶硅。
特别优选的制剂包含单独的控释聚合物包衣的含药层珠粒或者控释聚合物包衣的含药层珠粒与无控释聚合物包衣的含药层珠粒(即释珠)的组合。在对粗珠粒的药物分层方法中，适当大小的粗粒糖珠可以与溶液或分散体一起分层，所述溶液或分散体含有活性物质、惰性赋形剂、和/或延缓剂如乙基纤维素、滑石、二氧化硅胶或单硬脂酸甘油酯和/或一种或多种粘合剂如羟丙基甲基纤素或聚乙烯吡咯烷酮。可使用包衣锅或者流化床干燥器按照预定的速度和温度完成活性物质分层。该分层的珠可用适宜的成膜聚合物如羟丙基甲基纤维素(例如Opadry)或EudragitL30D-55(一种甲基丙烯酸共聚物)封包，然后用一种或多种适合的控释聚合物进行包衣，制成化合物X在8-12小时长的期间内和/或在一个或多个脉冲中释放的珠粒，所述控释聚合物特别选自烷基纤维素、羟烷基纤维素、羧甲基纤维素钠和甲基丙烯酸衍生物如乙基纤维素、EudragitRS,EudragitRL或Methocel E4M。封包珠可用于即释剂。然后可将控释珠粒或控释珠粒与即释珠的混合物装入一种适宜大小的胶囊或与惰性赋型剂一起压成合适物理参数如形状、大小、硬度和崩解性的片剂。聚合物，控释聚合物加上任何封包聚合物，优选占剂型总重量的10-30％。增塑剂正常存在并可至少占2％重量比。粘合剂和延缓剂典型地占3-10％重量比。
另一特别优选的制剂包含一种可溶胀和/或可凝胶的聚合物基质片。该聚合物基质优选是一种水凝胶聚合物，此水凝胶聚合物选自烷基纤维素如甲基纤维素、羟烷基纤维素如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素钠。此聚合物典型地占片剂重量的10-50％。基质片可用一种疏水控释聚合物如乙基纤维素(Surelease(Colorcon公司制造))包封以阻滞片剂中水凝胶基质的水解。疏水包衣聚合物典型地占片剂重量的4-10％。
该基质片制剂可通过直接压片方法或者湿选粒方法制备。包衣由包衣锅完成。
其它优选的制剂在美国专利No.5,422,123中作了描述。
由此，本发明的一个具体方面是提供包括活性物质即化合物X、其母体游离碱或它们的任何其它药学上适用盐的控释系统，它包括(a)含有效量活性物质和具有特定几何形状的沉积芯，和(b)一种应用于所述沉积芯的承载座，其中所述沉积芯至少包含活性物质，和至少一种选自以下一组的成分(1)与水或含水性液体接触即溶胀的聚合材料和可凝胶的聚合材料，其中该可溶胀聚合材料与该可凝胶的聚合材料的比例为1∶9-9∶1，和(2)一种既可溶胀又可凝胶性能的单一聚合材料，其中承载座为一弹性载体，它应用于所述沉积芯，结果它部分地覆盖该沉积芯的表面，和由于沉积芯的水合作用而随之变化，以及在含水液体中慢慢地可溶和/或慢慢地可凝胶。
(1)中可溶胀聚合材料可选自交联羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、高分子量聚羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉、甲基丙烯酸钾/二乙烯基苯共聚物、交联聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇。(1)中可凝胶聚合物可选自甲基纤维素和未交联聚乙烯吡咯烷酮。
所述承载座可以包括聚合物如聚羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚羟丙基纤维素和聚羧甲基纤维素钠；增塑剂如聚氧乙烯二醇、蓖麻油、氢化蓖麻油、邻苯二甲酸乙酯、邻苯二甲酸丁酯、天然甘油酯、合成甘油酯和半合成甘油酯；粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素阿拉伯树胶和藻酸；亲水剂如甘露糖醇、乳糖、淀粉和硅胶；和/或疏水剂如氢化蓖麻油、硬脂酸镁、脂类物质、蜡、天然甘油酯和合成甘油酯。聚合物典型地占承载座重量的30-90％，例如占约35-40％。增塑剂至少可以占承载座重量的2％，例如约15-20％。粘合剂、亲水剂和疏水剂总共典型地占承载座重量的50％，例如约40-50％。
该制剂可以按照美国专利5,422,123中一般描述的方法制备。
US-A-4 839 177公开了适用于本发明的另一可选择的控释制剂。
这样，本发明进一步的方面是提供化合物X的控速释放系统，其组成是a)含有效量化合物X和确定几何形状的沉积芯，b)应用于所述沉积芯的承载座，其中所述沉积芯包含与活性物质混合的至少一种选自以下一组的成分(a)占沉积芯总重量5-80％的与水或含水液体接触后高度溶胀的聚合物，和占沉积芯总重量90-10％的可凝胶聚合物，以及(b)既具有可膨胀性又具有可胶凝性质的单一聚合物，和可为该混合物提供适宜压缩性和吸水性的其它辅料，其中所述承载座由在含水液体中不溶和部分覆盖所述沉积芯的聚合物组成。
(a)中可溶胀聚合物可选自交联的羧甲基纤维素钠、交联的羟基丙基纤维素、高分子量聚羟丙基甲基纤维素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸钾/二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸酯、交联聚乙烯吡咯烷酮和高分子量聚乙烯醇。(a)中可凝胶聚合物可选自甲基纤维素、羟甲基纤维素、低分子量羟丙基甲基纤维素、低分子量聚乙烯醇、聚氧乙烯二醇和非交联聚乙烯吡咯烷酮。(b)中可溶胀和可凝胶聚合物可选自中等粘度的羟丙基甲基纤维素和中等粘度的聚乙烯醇。承载座可包含选自丙烯酸酯、纤维素、乙基纤维素、醋酸-丙酸纤维素、聚乙烯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物和高分子量聚乙烯醇。
这样的制剂一般可如在US 4,839,177中的叙述制备。
WO94/06416公开了适用于本发明的又一可选择的控释制剂。
因此，本发明的又一方面是提供化合物X的控速释放系统，由以不同速度释放化合物X的药剂压片构成，其组成为三层，其中-第一层包含化合物X的即释或控释制剂，由与含水液体接触即迅速溶胀和/或溶解及/或受侵蚀的聚合物，以及辅料构成；-第二层包含化合物X的缓释制剂，其中的化合物X与第一层相同或不同，由与含水液体接触后溶胀和/或凝胶和/或受侵蚀的聚合物与辅料构成；-低通透性屏障层，它包覆所述第二层，或者置于第一或第二层之间，由聚合物、辅料、增塑剂，如果必要，和化合物X构成。
第一层聚合物可选自交联聚乙烯吡咯烷酮、低或中分子量的羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、甲基丙烯酸钾/二乙烯基苯共聚物、聚乙烯醇、淀粉、淀粉衍生物、微晶纤维素和纤维素衍生物、β-环糊精和糊精衍生物。
第二层聚合物选自分子量1,000-4,000,000的羟丙基甲基纤维素、分子量2,000-2,000,000的羟丙基纤维素、羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、甘露聚糖、黄原胶、藻酸和其衍生物、羧甲基纤维素及其衍生物、聚(甲基乙烯醚/马来酸酐)、乙基纤维素、甲基纤维素和纤维素衍生物。
第一层和第二层辅料可选自淀粉、凝胶前淀粉、磷酸钙、甘露糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、微晶纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、淀粉溶液、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、硬脂酸镁、硬脂酸、胶体二氧化硅、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、蜡，和单、二、三取代的甘油酯类。
屏障层聚合物可选自分子量1,000-4,000,000的羟丙基甲基纤维素、分子量2,000-2,000,000的羟丙基纤维素、羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、甘露聚糖、黄原胶、羧甲基纤维素、乙基纤维素和甲基纤维素。
屏障层辅料可选自单硬脂酸甘油酯、半合成甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、二十二烷酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钠、滑石、苯甲酸钠、硼酸，和胶体二氧化硅。
屏障层增塑剂选自氢化蓖麻油、脂肪酸、取代的三甘油酯和甘油酯、聚氧乙烯二醇和其分子量400-60,000的衍生物。
这样的制剂可按照WO94/06416大概描述的方法制备。
该剂型优选包含化合物X本身。
化合物X有效剂量在5-125μg左右(按游离碱计算)。已经发现通过以日剂量0.01mg/kg体重以下，更优选0.003mg/kg及以下，如0.0001-0.003mg/kg、0.00035-0.003mg/kg、0.0007-0.003mg/kg、0.0001-0.0007mg/kg或0.00035-0.002mg/kg对病人给药，即可获得认知增强剂的效果要达到此每日剂量，合适的单位剂量是5、12.5、25、50或75μg，每日给药两次，或者50μg或100μg每日一次。此单位剂量按基于个体体重50-70kg和按游离碱计算。
适宜地选择剂型的体外释放模式，即一段时间内释放化合物X的量，使之提供体内试验时血浆曲线下面积与每日两次口服常规的5-75μg(按游离碱计算)即释片后得到的曲线下面积相似。优选4小时内释放25-70％和8小时内释放70-100％。
本发明剂型可用于治疗和/或预防痴呆，包括哺乳动物阿耳茨海默氏病，及用来沿患阿耳茨海默氏病或有患病倾向者的无淀粉样基因途径，增强淀粉样前体蛋白的功能。此处所述疾病此后称之为“所述疾病”。
本发明提供治疗“所述疾病”的方法，该方法是通过施于需要的病人有效量的包含化合物X、其母体游离碱或它们的任何其它药学适用盐的控释口服剂型。
本发明进一步提供了含化合物X、其母体游离碱或它们的任何其它药学适用盐的控释制剂在制备治疗和/或预防“所述疾病”的药物中的应用。
本发明还提供了用于治疗和/或预防“所述疾病”的药用组合物，该组合物包括含有化合物X、其母体游离碱或它们的任何其它药学适用盐的控释制剂。
下面的实施例详述本发明。实施例下列实施例中，所示重量是游离碱重量；化合物X是盐酸盐(pfb=纯游离碱)。目的大小按美国标准。实施例1(蜡基质)化合物X0.005-0.1mg pfbGelucire 62/05(Gattefosse) 190mg丙二醇 10mg实施例2(包膜小丸)组分mg/胶囊(500mg) 功用化合物X 0.005-0.1mg pfb活性成分乳糖300 亲水稀释剂Avicel PH 101(FMC) 200 惰性小丸基质封包 小丸芯w/wSurelease(Colorcon) 2-10％释放控制聚合物包衣聚硅氧迷抑泡硅 抑泡剂实施例3(包膜小丸)组分 mg/胶囊(500mg)功用化合物X0.005-0.1mg pfb 活性成分乳糖 400亲水稀释剂Avicel PH 101(FMC) 100惰性小丸基质包膜 小丸芯w/wAquacoat(FMC) 2-10％ 控释聚合物包衣聚硅氧烷抑泡硅 抑泡剂癸二酸二丁酯 20-30％(聚合物重量)增塑剂实施例2和3中，使用水作为制粒液体经挤压/球状化制得小丸。过筛得到的合适大小筛份。然后在流化床包衣机(底部喷覆)中用2-10％(w/w)Surelease水分散体(分散体中15％固体)包衣小丸。将未包衣小丸(=即释小丸)和适宜包衣程度的包衣小丸(=延时释放小丸)混合，然后装入硬胶囊，可得到所需的释放模式。实施例4(基质小丸)组分 mg/胶囊(500mg) 功用化合物X0.005-0.1mg pfb 活性成分二十二烷酸甘油酯200 疏水基质Acicel PH 101 300 惰性小丸基质十二烷基硫酸钠 0.1 润湿剂水和十二烷基硫酸钠作为制粒液体，经挤压/球状化制得小丸过筛得到的合适大小的筛分。在流化床包衣机(底部喷覆)中，可再进一步用聚合物水分散体包衣小丸以降低释放速度，得到期望的释放模式。实施例5(水凝胶基质)赋形剂 ％w/w mg/片 mg/片化合物X0.003-0.07pfb 0.005pfb0.1pfb羟丙基纤维素 25 37.537.5纯水 - - -淀粉 加至100109.5 108.5硬脂酸镁 2 3.0 3.0总计100 150 150按以下步骤制备片剂1．在高切变力混合机中混合淀粉和羟丙基纤维素2．用少量水溶解药物并且边混合边喷洒到混合物中3．一边混合一边将少量水漂浮喷雾到混合物中4．与充足的水混合使成粒状直至得到中等到重度颗粒5．部分干燥颗粒6．用合适碾磨机过筛7．彻底干燥碾磨过的颗粒8．用硬脂酸镁润湿9．压制成片重指标150mg的片剂实施例6(蜡基质)赋形剂 ％w/w mg/片 mg/片化合物X 0.003-0.07pfb 0.005pfb 0.1pfb无水乳糖 加至100 加至150 加至150Gelucire 62/05 1827.0 27.0硬脂酸镁 2 3.0 3.0总计 100150 150按下述步骤制备片剂1．将药物与小量乳糖预混合2．在预先加热的造丸机中，用余留的乳糖与需要％的Gelcire 62/05将预混合的药物制成夹层结构3．制丸直至需要大小的小丸4．取出小丸使之冷却5．按照需要过筛小丸6．润滑小丸7．将小丸压缩或装胶囊实施例7(控释双层片)活性层组分 mg/片 功用化合物X 0.005-0.1mg pfb活性成分羟丙基甲基纤维素 68.5 水凝胶基质前体山梨糖醇 20 可溶性填料乙基纤维素(用于乙醇溶液) 7.5 粘合剂硬脂酸镁 2 润滑剂胶体二氧化硅 2 助流剂承载座组分 mg/片功用羟丙基甲基纤维素 39.75水凝胶基质前体氢化蓖麻油6.5 不溶性填料乙基纤维素(用于乙醇溶液) 2.5 粘合剂氧化铁黄颜料 0.5 颜料硬脂酸镁 0.5 润滑剂胶体二氧化硅 0.25 助流剂按照美国专利5433123中描述的方法制备片剂。实施例8(蜡基质)组分 ％w/w 功用化合物X0.02pfb 活性成分Gelucire 50/02 91.5 蜡基质Gelucire 50/13 5 蜡基质丙二醇 1.98 溶剂胶体二氧化硅 1.5 疏水赋型剂二氢柠檬酸钠 0-1.5 稳定剂过程Gelucire蜡一同在60℃左右溶化。化合物X溶于丙二醇，并掺入到蜡中。然后再掺入胶体二氧化硅，将混合物装入3号硬明胶胶囊壳中。
表1.化合物X的蜡填充胶囊在水(0％柠檬酸)中释放模式时间(小时)释放％1 133 295 538 73实施例9(乙基纤维素包衣珠)使用16-20、20-25或25-30筛目大小的粗粒糖珠200mg，使用如下面组成的含药层溶液。
组分 ％w/w功用化合物X 0.003-0.05pfb活性成分Opadry纯 3粘合剂二氢柠檬酸钠 1.5 稳定剂纯水 适量总计 100封包溶液将100gOpadry纯溶于900g纯水中制得10％固体浓度的Opadry纯(YS-1-9025A)的纯水溶液。
聚合物包衣制备下面组成的含乙基纤维素(Surekease)的聚合物分散体，用于封包珠的聚合物包衣，使其增重10％-25％，尤其是10、12、15、17、22和25％。组分 ％w/w 功用Surelease60(25％固) 带增塑剂的控释聚合物包衣纯水 适量总计 100使用Niro STREA-1流化床干燥器将药物溶液在25-30目的粗粒珠上形成药层，使得100mg药物游离碱在200mg粗粒珠上成层，从而制得含药层珠粒。用Opadry纯封包溶液封包含药层珠粒，使其增重3％用以产生即释珠。一部分即释珠用Surelease包衣分散体进行聚合物包衣，使其增重10-25％。用Opadry纯封包溶液封包聚合物包衣珠使其增重2％，从而制得终聚合物包衣珠。
表2．占化合物X重量10-25％乙基纤维素包衣珠在水中的释放模式范围时间 释放％1 0.8-3.62 5-574 13-758 18-91
实施例10(乙基纤维素包衣珠)使用16-20、20-25或25-20目大小的粗粒糖珠200mg。使用如下组成的药层溶液。
组分 ％w/w 功用化合物X 0.003-0.05pfb 活性成分Opadry纯3 粘合剂二氢柠檬酸钠 1.5 稳定剂纯水 适量总计 100封包制备下面组成的含EudragitL30D-55封包分散体，用于含药层珠粒的封包使其增重4％。组分％w/w 功用EudragitL30D-55 45(30％固体含量)聚合物封包柠檬酸三乙酯 2.02增塑剂滑石 3.10抗粘剂纯水 适量总计 100聚合物包衣制备如下组成的含乙基纤维素(Surelease)聚合物包衣分散体，用于封包聚合物包衣珠使其增重10-25％。组分 ％w/w 功用Surelease60(25％固体)含增塑剂的控释聚合物包衣纯水 适量总计 100使用Niro STREA-1流化床干燥器将药物溶液在25-30目的粗粒珠上形成药层，使得100mg药物游离碱在200mg粗粒珠上成层，从而制得含药层珠粒。用EudragitL30D-55封包分散体封包含药层珠粒，使其增重4％用以产生即释珠。一部分即释珠用Surelease包衣分散体进行聚合物包衣使其增重10-25％。用Opadry纯封包溶液封包聚合物包衣珠，使其增重2％，从而制得最终聚合物包衣珠。
表3:EudragitL30D-55封包/乙基纤维素包衣化合物X在水中释放模式时间(小时)释放％,10％Surelease0.51.51 52 204 396 498 56实施例11(乙基纤维素包衣珠)使用16-20、20-25或25-30目大小的粗粒糖珠200mg。使用如下组成的药层溶液。
组分％w/w 功用化合物X 0.003-0.05pfb 活性成分Opadry纯 3 粘合剂二氢柠檬酸钠 1.5 稳定剂纯水适量总计100封包溶液将100gOpadry纯溶解在900g纯水中制得10％固体浓度Opadry纯(YS-1-9025A)的纯水溶液。
聚合物包衣制备如下组成的含EudragitRS或RS/RL聚合物包衣分散体，用于封包珠的聚合物包衣使其增重10％。
组分 ％w/w功用Aquacoat50(30％固体) 控释聚合物包衣柠檬酸三乙酯 2.02 增塑剂纯水 适量总计 100
使用Niro STREA-1流化床干燥器等将药物溶液在15-30目的粗粒珠上形成药层，使得100mg药物游离碱在200mg粗粒珠上成层，从而制得含药层珠粒。用Opadry纯封包溶液封包含药层珠粒使其增重3％用以产生即释珠粒。一即分即释珠粒用Aquacoat包衣分散体进行聚合物包衣，使其增重10～25％。用Opadry纯封包溶液封包聚合物包衣珠使其增重2％，从而制得最终聚合物包衣珠。
实施例12(Eudragit包衣珠)于以使用200mg 16～20、20～25或25～30目尺寸的粗粒糖珠。使用如下组成的药层溶液组分 ％w/w 功用化合物X 0.003-0.05pfb 活性成分Opadry纯 3 粘合剂二氢柠檬酸钠 1.5 稳定剂纯水适量总计100封包溶液将100g Opadry纯溶解在900g钝水中制得10％固体浓度的Opadry纯(YS-1-9025A)的纯水溶液。
聚合物包衣制备如下组成的EudragitRS或RS/RL聚合物包衣分散体，用于封包珠的聚合物包衣使其增重10％。组分 ％w/w 功用EudragitRS 30D 45(30％固体)控释聚合物包衣柠檬酸三乙酯 2.02 增塑剂滑石 3.10抗粘剂纯水 适量总计 100或组分 ％w/w 功用EudragitRS 30D 36(30％固体) 控释聚合物包衣EudragitRL 30D 9(30％固体) 控释聚合物包衣柠檬酸三乙酯 2.02 增塑剂滑石 3.10 抗粘剂纯化水 适量总计 100使用Niro STREA-1流化床干燥器将药物溶液在25-30目的粗粒珠上形成药层，使得100mg药物游离碱在200mg粗粒珠上成层，从而制得含药层珠粒。用Opadry纯封包溶液封包含药层珠粒使其增重3％用以产生即释珠粒。一部分即释珠粒用EudragitRS或RS/RL包衣分散体进行聚合物包衣使其增重10％。用Opadry纯封包溶液封包聚合物包衣珠使其增重2％，从而制得最终聚合物包衣珠。
表4化合物X的EudragitRS/RL包衣珠在水中释放模式时间(小时) 释放％0.5 0.210.320.441.9613820实施例13(甲基纤维素包衣珠)使用16-20、20-25或25-30目大小的粗粒糖珠200mg。使用如下组成的药层溶液组分 ％w/w 功用化合物X 0.003-0.05pfb 活性成分甲基纤维素E4M 15 控释聚合物包衣二氢柠檬酸钠 1.5 稳定剂纯水 适量总计 100封包溶液将100gOpadry纯溶解在900g纯化水中制得10％固体浓度的0padry纯(YS-1-7006)的纯水溶液。
实施例14(延缓乙基纤维素包衣珠粒)使用16-20、20-25或25-30目大小的粗粒糖珠粒200mg。使用如下组成的药层溶液。
组分 ％w/w功用化合物X0.003-0.05pfb活性成分Opadry纯 1.5 粘合剂Surelease1.5 延缓剂二氢柠檬酸钠1.5 稳定剂纯水 适量总计 100封包溶液将100gOpadry纯溶解在900g纯水中制得10％固体浓度的Opadry纯(YS-1-9025A)的纯水溶液。
聚合物包衣制备如下组成的含乙基纤维素(Surelease)聚合物包衣分散体，用于封包珠的聚合物包衣使其增重10％。组分％w/w功用Surelease 60(25％固体) 含增塑剂的控释聚合物包衣纯水适量总计100使用Niro STREA-1流化床干燥器将药物溶液在25-30目的粗粒珠上形成药层，使得100mg药物游离碱在200mg粗粒珠上成层，从而制得含药层珠粒。用Opadry纯封包溶液封包含药层珠粒使其增重3％用以产生即释珠。一部分即释珠用Surelease包衣分散体进行聚合物包衣使其增重10％。用0padry纯封包溶液封包聚合物包衣珠使其增重2％，从而制得最终聚合物包衣珠。
表5化合物X的含延缓剂乙基纤维素包衣珠在水中释放模式时间(小时) 释放％不含延缓剂 含延缓剂0.5 12 81 37 222 57 354 73 486 85 53858实施例15(肠溶包衣珠)使用16-20、20-25或25-30目大小的粗粒糖珠200mg。使用如下组成的药层溶液。
组分 ％w/w功用化合物X0.003-0.05pfb活性成分Opadry纯 3粘合剂二氢柠檬酸钠1.5 稳定剂纯水 适量总计 100封包溶液将100gOpadry纯溶解在900g纯化水中制得10％固体浓度的Opadry纯(YS-1-9025A)的纯水溶液。
聚合物包衣制备如下组成的含EudragitL30D-55聚合物包衣分散体，用于封包珠的聚合物包衣使其增重20％。组分 ％w/w 功用EudragitL30D-5545.00(30％固体) 肠溶(pH依赖)聚合物柠檬酸三乙酯 2.02增塑剂滑石 3.10抗粘剂纯水 适量总计 100
使用Niro STREA-1流化床干燥器将药物溶液在25-30目的粗粒珠上形成药层，使得100mg药物游离碱在200mg粗粒珠上成层，从而制得含药层珠粒。用Opadry纯封包溶液封包含药层珠粒使其增重3％用以产生即释珠。一部分即释珠用Eudragit肠溶包衣分散体进行包肠溶衣使其增重20％。用Opadry纯封包溶液封包包肠溶衣珠使其增重2％，从而制得最终包肠溶衣珠。
实施例16(基质片剂)成分mg/片 功用化合物X 0.05-0.1pfb活性成分羟丙基甲基纤维素E4M CR 75.0 水凝胶基质二氢柠檬酸钠3.00 稳定剂乳糖，快Flo 70.38 亲水稀释剂硬脂酸镁1.50 润滑剂Opadry白 2.25 封包聚合物封包溶液将100gOpadry纯溶解在900g纯水中制得10％固体浓度的Opadry纯(YS-1-9025A)的纯水溶液。
聚合物包衣制备如下组成的含乙基纤维素(Surelease)聚合物包衣分散体，用于封包珠的聚合物包衣使其增重10％。组分 ％w/w 功用Surelease 60(25％固体) 含增塑剂的控释聚合物包衣纯水 适量总计 100使用LDCS载体锅(Vector LDCS pan)将700g片芯用Opadry纯封包溶液封包使其增重3％。然后用Surelease包衣分散体将封包片进行聚合物包衣，使其增重4％。
表6．化合物X基质片在水中释放模式时间(小时) 溶解％1 82 34 588 96实施例17(控释双层片)活性层组分mg/片 功用化合物X 0.005-0.1mg pfb 活性成分甲基纤维素K4M 15.00 水凝胶聚合物乳糖单水合物 62.0 亲水填充剂聚乙烯吡咯烷酮 3.0粘合剂硬脂酸镁 1.0疏水润滑剂Syloid 244 1.0 亲水助流剂承载座组分mg/片 功用Compritol 888 15.0增塑剂乳糖单水合物29.0亲水填充剂聚乙烯吡咯烷酮 4.0 粘合剂硬脂酸镁1.5疏水润滑剂甲基纤维素E529.4 水凝胶聚合物氧化铁 0.1着色剂
权利要求
1．一种含有盐酸[R-(Z)]-α-甲氧亚氨基-α-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈(化合物X)、其母体游离碱或它们的其它任何药学适用盐的控释口服剂型。
2．根据权利要求1的剂型，它提供了选择的体外释放模式，所述模式能提供体内试验时血浆曲线下面积与每日两次口服给予5-75μg(按游离碱计算)化合物X速释片后得到的曲线下面积相似。
3．根据权利要求1或2的剂型，它提供4小时内释放25-70％和8小时内释放70-100％的体外释放模式。
4．根据权利要求1至3中任一项的剂型，它选自蜡基质、可溶胀和/或可凝胶基质、用控释聚合物或蜡包衣的片，和含基质或用控释聚合物或蜡包衣的小丸、颗粒或珠，以及然后配制成胶囊、压紧的片剂或悬浮液。
5．根据前述任一项权利要求的剂型，它包含可溶胀和/或可凝胶基质，所述基质选自烷基纤维素、羟烷基纤维素、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸盐/二乙烯基苯共聚物、羧甲基酰胺、聚氧亚烷基二醇、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素。
6．根据权利要求5的剂型，其中基质选自烷基纤维素、羟烷基纤维素、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素钠。
7．根据权利要求5或6的剂型，包含用疏水控释聚合物包衣的水凝胶基质包衣片，所述聚合物包衣选自烷基纤维素和甲基丙烯酸衍生物。
8．根据权利要求7的剂型，其中聚合物基质为片剂重量的10-50％，和疏水控释聚合物为片剂重量的4-10％。
9．根据权利要求7或8的剂型，包括下述组成(mg/片)的片剂化合物X 0.005-0.1pfb羟丙基甲基纤维素E4M CR 75.0二氢柠檬酸钠0-3.00乳糖，快Flo 70.38-73.38硬脂酸镁1.50Opadry白2.25用10％固体浓度的Opadry纯(YS-1-7006)纯水溶液封包和用60％w/w(25％固体)含乙烯基纤维素(Surelease)分散体进行聚合物包衣使其增重10％，形成片芯，用Opadry纯封包溶液封包和用60％w/w(25％固体)含乙烯基纤维素(Surelease)分散体进行聚合物包衣使其增重4％。
10．根据权利要求1-4中任一项权利要求的剂型，它包含单独的控释聚合物包衣的含药层珠粒或者控释聚合物包衣的含药层珠粒与无控释聚合物包衣的含药层珠粒(即释珠)的组合，和任选地包含惰性赋型剂和/或延缓剂和/或一种或多种粘合剂。
11．根据权利要求10的剂型，其中含药层珠粒用成膜聚合物封包。
12．根据权利要求10或11的剂型，其中控释聚合物包衣选自烷基纤维素、羟烷基纤维素、羧甲基纤维素钠和甲基丙烯酸衍生物。
13．根据权利要求10-12中任一项的剂型，其中聚合物占剂型总重量的10-30％。
14．根据权利要求10的剂型，它是胶囊形式，包含16-20、20-25或25-30目大小的粗粒糖珠，用如下组成(％w/w)的药物层水溶液进行包衣，使每200μg珠粒负载100μg(按游离碱计算)药物化合物X 0.003-0.06pfbOpadry纯 3二氢柠檬酸钠0-1.5用10％固体浓度的Opadry纯(YS-1-7006)纯水溶液封包使其增重3％，和一部分珠粒进一步用60％w/w(25％固体)含乙烯基纤维素(Surelease)分散体进行聚合物包衣使其增重10-25％，以及然后用上述封包溶液封包使其增重2％。
15．一种治疗和/或预防痴呆，包括哺乳动物阿耳茨海默氏病的方法，通过给需要的患者施用有效量的权利要求1的控释口服剂型。
16．一种沿着患阿耳茨海默氏病或有患病倾向者的非淀粉样基因途径来增强淀粉样前体蛋白功能的方法，所述方法是通过给需要的患者施用有效量的权利要求1的控释口服剂型。
17．权利要求1的控释口服剂型在制备治疗和/或预防痴呆，包括包括哺乳动物阿耳茨海默氏病的药物中的应用。
18．权利要求1的控释口服剂型，在制备沿着患阿耳茨海默氏病或有患病倾向者的非淀粉样基因途径，增强淀粉样前体蛋白功能的药物中的应用。
19．一种治疗和/或预防痴呆，包括包括哺乳动物阿耳茨海默氏病的药物组合物，它包含权利要求1的控释口服剂型。
20．一种沿着患阿耳茨海默氏病或有患病倾向者的非淀粉样基因途径，增强淀粉样前体蛋白功能的药物组合物，它包含权利要求1的控释口服剂型。
21．根据任一项前述权利要求的剂型、方法、应用或组合物，它在胃-肠道释放主要发生在给药后的前8-12小时内。
22．根据任一项前述权利要求的剂型、方法、应用或组合物，它包含盐酸[R-(Z)]-α-甲氧亚氨基-α-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈。
23．根据1-22任一项权利要求的剂型、方法、应用或组合物，它包含5μg化合物X(按游离碱计算)。
24．根据1-22任一项权利要求的剂型、方法、应用或组合物，它包含12.5μg化合物X(按游离碱计算)。
25．根据1-22任一项权利要求的剂型、方法、应用或组合物，它包含25μg化合物X(按游离碱计算)。
26．根据1-22任一项权利要求的剂型、方法、应用或组合物，它包含50μg化合物X(按游离碱计算)。
27．根据1-22任一项权利要求的剂型、方法、应用或组合物，它包含75μg化合物X(按游离碱计算)。
28．根据1-22任一项权利要求的剂型、方法、应用或组合物，它包含100μg化合物X(按游离碱计算)。
全文摘要
一种乙腈化合物的控释制剂和它在治疗和/或预防某些疾病中的应用。
文档编号A61K9/20GK1235544SQ9719941
公开日1999年11月17日 申请日期1997年9月8日 优先权日1996年9月12日
发明者S·M·米洛索维奇, W·穆尔多恩, J·A·纳珀, L·罗瑟奥, J·肖尔 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司, 史密丝克莱恩比彻姆公司