专利名称：作为抗菌剂的噁唑烷酮和/或异噁唑啉的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗生素化合物，尤其是包含取代噁唑烷酮和/或异噁唑啉环的抗生素化合物。本发明还涉及它们的制备方法、用于其制备的中间体、其用作治疗药物的用途以及包含它们的药物组合物。
国际微生物界一直以来对抗生素耐药性演变表示密切的关注，这种演变可能产生对现有抗菌剂无效的菌株。通常，细菌病原体可分为革兰氏阳性病原体或革兰氏阴性病原体。通常认为，具有抗革兰氏阳性病原体和革兰氏阴性病原体活性的抗生素化合物具有广谱活性。由于本发明的化合物具有特别优异的抗革兰氏阳性病原体活性，因此认为它可同时有效抗革兰氏阳性病原体和某些革兰氏阴性病原体。
革兰氏阳性病原体如葡萄球菌(Staphylococci)、肠球菌(Enterococci)、链球菌(Streptococci)和分枝杆菌(Mycobacteria)特别重要，因为它们形成耐药性菌株，不但很难治疗而且很难从其存在医院环境中根除。所述菌株如抗甲氧西林的葡萄球菌(Staphylococcus)(MRSA)、抗甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌(staphylococci)(MRCNS)、抗青霉素的肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)以及多药耐药性粪肠球菌(Enterococcus faecium)。
万古霉素为临床上治疗所述耐药性革兰氏阳性病原体的主要有效抗生素。万古霉素为糖肽，它伴有肾毒性和耳毒性。此外更重要的是，对万古霉素和其它糖肽的抗菌耐药性也开始出现。这种耐药性正以稳定的速率增加，这导致所述药物在治疗革兰氏阳性病原体时效果越来越差。用于治疗某些上呼吸道感染(还由某些革兰氏阴性菌株，包括流感嗜血杆菌(H.influenzae)以及卡他性莫拉氏菌(M.catarrhalis)引起)的β-内酰胺类、喹诺酮类以及大环内酯类等药物也面临耐药性增加的问题。
在一些研究中已介绍了某些含有噁唑烷酮环的抗菌化合物(例如Walter A.Gregory等，J.Med.Chem.1990，33，2569-2578和1989，32(8)，1673-81；Chung-Ho Park等，J.Med.Chem.1992，35，1156-1165)。对已知的抗菌剂产生细菌耐药性的机制可能为例如，(i)细菌活性结合位置的演变致使以前的药效基团的效力减小或变得多余，和/或(ii)这种化学性质的演变方式致使已有的药效基团无效，和/或(iii)流出途径的演变。因此，仍然需要利用有利的药理学特征寻找新的抗菌剂，尤其是包含新的、更有效力的药效基团的化合物。
我们发现了一类含两个取代噁唑烷酮和/或异噁唑啉环的潜在双药效抗生素化合物，其对包括MRSA和MRCNS在内的革兰氏阳性病原体具有有用的活性，特别是对各种表现出对万古霉素和/或利奈唑胺抗药性的各种菌株和对氨基葡糖苷和临床上用的β-内酰胺类抗药性的粪肠球菌(E.faecium)菌株以及对很难治疗的革兰氏阴性菌株如流感嗜血杆菌(H.influenzae)、卡他性莫拉氏菌(M.catarrhalis)、枝原体属(mycoplasma spp.)和衣原体菌株具有有用的活性。我们使用术语‘双药效’是指两个取代的噁唑烷酮和/或异噁唑啉药效基团可独立地在药效基团结合位结合，所述结合位可相同或不同，在单种有机体内相同或不同的结合位可被同时或不同时占据，或者对相同或不同位的不同结合模式的相对重要性可能在不同属的两个有机体间不同。
因此，本发明提供了一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯 式(I)中C为联芳基部分C′-C″
其中C′和C″独立地为芳环或杂芳环，这样中心部分C由下面基团D到L的任一个表示 其中基团D到L可以任何方向连接到环A和B上；其中A和B独立选自 和 其中i)和/或ii)如(I)所示经3-位连接到基团C并且如(I)所示在5-位被-CH2-R1a和-CH2-R1b取代；R2a、R2b、R3a和R3b独立地为氢或氟；R1a和R1b独立选自羟基、-OSi(三-(1-6C)烷基)(其中所述3(1-6C)烷基独立选自所有可能的(1-6C)烷基)、-NR5C(＝W)R4、-OC(＝O)R4，
和 其中W为O或S；R4为氢、氨基、(1-8C)烷基、-NHR12、-N(R12)(R13)、-OR12或-SR12、(2-4C)链烯基、(1-8C)烷芳基、单-、二、三和全卤代(1-8)烷基、-(CH2)p(3-6C)环烷基或-(CH2)p(3-6C)环烯基，其中p为0、1或2；其中，在a)中HET-1为含2到4个独立独立选自N、O和S的杂原子的C-连接的5元杂芳环，该环在适合的碳原子上任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立选自(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(3-6C)环烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、二(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、卤素和氰基；和/或该环在适合的氮原子上被(1-4C)烷基取代(条件是所述环并不由此被季铵化)；或HET-1为含2或3个氮杂原子的C-连接的6元杂芳环，该环在任何适合的碳原子上任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立独立选自(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(3-6C)环烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、二(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、卤素和氰基；和/或该环在适合的氮原子上被(1-4C)烷基取代(条件是所述环并不由此被季铵化)；其中，在b)中HET-2为N-连接的5元、完全或部分不饱和的杂环，包含(i)1到3个另外的氮杂原子或(ii)另一个选自O和S的杂原子连同任选的另一个氮杂原子；该环任选在C原子上被氧代基或硫代基取代；和/或该环任选在任何适合的C原子上被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(3-6C)环烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、二(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、卤素和氰基；和/或该环在适合的氮原子上被(1-4C)烷基取代(条件是所述环并不由此被季铵化)；或者HET-2为总共最多含有(包括连接杂原子)3个氮杂原子的N-连接的6元二氢杂芳环，该环在适合的C原子上被氧代基或硫代基取代，和/或该环任选在任何适合的C原子上被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(3-6C)环烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、二(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、卤素和氰基；和/或该环在适合的氮原子上被(1-4C)烷基取代(条件是所述环并不由此被季铵化)；并且其中在各种情况下，在HET-1和HET-2上的取代基中或在R4中的烷基、链烯基、环烷基、环烯基任选被1、2、3或多个F、Cl或CN取代；其中在c)中R5为氢、(3-6C)环烷基、苯氧基羰基、叔丁氧基羰基、芴氧基羰基、苄氧基羰基、(1-6C)烷基(任选被氰基或(1-4C)烷氧基羰基取代)、-CO2R8、-C(＝O)R8、-C(＝O)SR8、-C(＝S)R8、P(O)(OR9)(OR10)和-SO2R11，其中R8、R9、R10和R11如下文定义；R6为氰基、-COR12、-COOR12、-CONHR12、-CON(R12)(R13)、-SO2R12、-SO2NHR12、-SO2N(R12)(R13)或NO2，其中R12和R13如下定义；R7为氢、氨基、(1-8C)烷基、-NHR12、-N(R12)(R13)、-OR12或-SR12，(2-4C)链烯基、(1-8C)烷芳基、单-、二-、三-和全卤代(1-8C)烷基、-(CH2)p(3-6C)环烷基或-(CH2)p(3-6C)环烯基，其中p为0、1或2；R8为氢、(3-6C)环烷基、苯基、苄基、(1-5C)烷酰基、(1-6C)烷基{任选被独立选自以下的取代基取代(1-5C)烷氧基羰基、羟基、氰基、最高可达3个卤素原子和-NR14R15[其中R14和R15独立选自氢、苯基(任选被一个或多个选自卤素、(1-4C)烷基和被1、2、3或多个卤素原子取代的(1-4C)烷基取代)和(1-4C)烷基(任选被1、2、3或多个卤素原子取代)，或者对于任何N(R14)(R15)基团来说，R14和R15可另外与其连接的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基或吗啉基]}；R9和R10独立选自氢和(1-4C)烷基；R11为(1-4C)烷基或苯基；R12和R13独立选自氢、苯基(任选被一个或多个独立选自卤素、(1-4C)烷基和被1、2、3或多个卤素原子取代的(1-4C)烷基取代)和(1-4C)烷基(任选被1、2、3或多个卤素原子取代)，或者对于任何N(R12)(R13)基团来说，R12和R13可另外与其连接的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基或吗啉基；条件是当基团C为基团I或基团J并且基团A和B均为噁唑烷酮并且连接到C的吡啶基的噁唑烷酮(A或B)所带的取代基(分别为R1a-CH2或R1b-CH2)为羟甲基或乙酰氧基甲基时，则连接到C的苯基的噁唑烷酮(B或A)不被乙酰氨基甲基(分别为R1b-CH2或R1a-CH2)取代。
本发明的另一方面提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中在基团D到L中，R2a、R2b、R3a和R3b为当连接到苯环时独立地为氢或氟，和当连接到噻吩基或吡啶基时为氢；R1a和R1b独立选自羟基、-NHC(＝W)R4、-OC(＝O)R4、 和 其中W为O或S；R4为氢、氨基、(1-4)烷基、-NH(1-4C)烷基、-N(二(1-4)烷基)、-O(1-4)烷基或-S(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、-(CH2)p(3-6C)环烷基或-(CH2)p(3-6C)环烯基，其中p为0、1或2；其中，在a)中
HET-1为含2到4个独立选自N、O和S的杂原子的C-连接的5元杂芳环，该环在适合的碳原子上任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立选自(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(3-6C)环烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、二(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、卤素、氰基和三氟甲基；和/或该环在适合的氮原子上被(1-4C)烷基取代(条件是所述环并不由此被季铵化)；或HET-1为含2或3氮杂原子的C-连接的6元杂芳环，该环在适合的碳原子上任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(3-6C)环烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、二(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、卤素、氰基和三氟甲基；和/或该环在适合的氮原子上被(1-4C)烷基取代(条件是所述环并不由此被季铵化)；其中，在b)中HET-2为N-连接的5元、全部或部分不饱和的杂环，包含(i)1到3个另外的氮杂原子或(ii)另一个选自O和S的杂原子连同任选的另一氮杂原子；该环任选在C原子上被氧代基或硫代基取代；和/或该环任选在任何适合的C原子上被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(3-6C)环烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、二(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、卤素、氰基和三氟甲基；和/或该环在适合的氮原子上被(1-4C)烷基取代(条件是所述环并不由此被季铵化)；或者HET-2为总共含有最高可达(包括连接杂原子)3个氮杂原子的N-连接的6元二氢杂芳环，该环在适合的C原子上被氧代基或硫代基取代，和/或该环任选在任何适合的C原子上被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(3-6C)环烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、二(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、卤素、氰基和三氟甲基；和/或该环在适合的氮原子上被(1-4C)烷基取代(条件是所述环并不由此被季铵化)；并且其中在各种情况下，在HET-1和HET-2上取代基中或在R4中的烷基、链烯基、环烷基、环烯基任选被1个或多个F、Cl或CN取代；其中在c)中R5为氢、(3-6C)环烷基、苯氧基羰基、叔丁氧基羰基、芴氧基羰基、苄氧基羰基、(1-6C)烷基(任选被氰基或(1-4C)烷氧基羰基取代)、-CO2R8、-C(＝O)R8、-C(＝O)SR8、-C(＝S)R8、P(O)(OR9)(OR10)和-SO2R11，其中R8、R9、R10和R11如下文定义；R6为氰基、-COR12、-COOR12、-CONHR12、-CON(R12)(R13)、-SO2R12、-SO2NHR12、-SO2N(R12)(R13)或NO2，其中R12和R13如下文定义；R7为氢、(1-8C)烷基、-OR12、-SR12、氨基、-NHR12、-N(R12)(R13)、(1-8C)烷芳基或单-、二-、三-和全卤代(1-8C)烷基；R8为氢、(3-6C)环烷基、三氟甲基、苯基、苄基、(1-5C)烷酰基、(1-6C)烷基(任选被独立选自(1-5C)烷氧基羰基、羟基、氰基、最高可达3个卤素原子和-NR14R15(其中R14和R15独立选自氢、苯基和(1-4C)烷基)取代)；R9和R10独立选自氢和(1-4C)烷基；R11为(1-4C)烷基或苯基；R12和R13独立选自氢、烷基和芳基，或对于任何N(R12)(R13)基团来说，R12和R13可另外与其连接的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。
在本说明书中，作为含2到4个独立选自N、O和S的杂原子的C-连接的5元杂芳环和含2或3个氮杂原子的C-连接的6元杂芳环的HET-1为完全不饱和环体系。
在本说明书中，作为N连接的5元杂环的HET-2可以为全部或部分不饱和杂环，条件是在环中存在一定的不饱和度。
含2到4个独立选自N、O和S(没有O-O、O-S或S-S键)的5-元杂芳环的具体例子有吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噁唑、异噁唑、噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、异噻唑、1，2，5-噻二唑、1，2，4-噻二唑和1，2，3-噻二唑。
含至多3个氮杂原子的6-元杂芳环体系的具体例子有嘧啶、哒嗪、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪和1，3，5-三嗪。
N-连接的5元的全饱和或部分饱和杂环(包含(i)1到3个另外的氮杂原子，或者包含(ii)另一个选自O和S的杂原子连同任选的另一氮杂原子)的具体例子包括例如吡唑、咪唑、1，2，3-三唑(优选1，2，3-三唑-1-基)、1，2，4-三唑(优选1，2，4-三唑-1-基)和四唑(优选四唑-2-基)和呋咱。
总共含至多3个氮杂原子(包括连接杂原子)的N-连接的6元二氢杂芳环的具体例子包括嘧啶、哒嗪、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪和吡啶的二氢变体。
在HET-1和HET-2中卤素取代的烷基取代基的具体例子有单氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
作为卤素取代烷基的R8的具体例子有三氟甲基。
在本说明书中，术语‘烷基’包括直链和支链结构。例如，(1-4C)烷基包括丙基和异丙基。但是，涉及单独烷基如“丙基”具体只是指直链的丙基，涉及单独支链烷基如“异丙基”具体只是指支链丙基。在本说明书中，术语“链烯基”和“环烯基”包括所有位置异构体和几何异构体。在本说明书中，术语“芳基”是指未取代的碳环芳基，特别是苯基、1-萘基和2-萘基。
本说明书涉及的某些取代基和基团的具体合适值如下。这些值可能在前文或后文公开的定义和实施方案的适当处使用。为了避免产生疑义，各个所述种类代表本发明的一个具体和独立方面。
(1-4C)烷基的例子包括甲基、乙基、丙基和异丙基；(1-6C)烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基；(2-4C)链烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基；(1-4C)烷酰基的例子包括乙酰基和丙酰基；(1-5C)烷氧基羰基的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和戊氧基羰基；(1-4C)烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基和丙氧基；(1-4C)烷氨基的例子包括甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基；二(1-4C)烷基氨基的例子包括二甲基氨基、甲基乙基氨基和乙基丙基氨基；(1-4C)烷硫基的例子包括甲硫基和乙硫基；(3-6C)环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基；(3-6C)环烯基的例子包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基；(1-8C)烷芳基的例子包括苄基；卤基的例子包括氟、氯和溴基。
合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如甲磺酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和(次优选)氢溴酸盐。合适的盐还有与磷酸和硫酸形成的盐。另一方面合适的盐为碱盐，例如碱金属盐(如钠盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、有机胺盐(如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苯甲基胺、N，N-二苯甲基乙胺、三-(2-羟基乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺)和氨基酸(如赖氨酸)。取决于带电官能团的数量以及阳离子或阴离子的化合价，可含有1个以上阳离子或阴离子。优选药学上可接受的盐为钠盐。
但是，为了制备过程中易于分离出盐，无论是否药学上可接受的盐，都优选在所选的溶剂中溶解度较小的盐。
本发明化合物可以以药物前体形式给药，它在人体或动物体内分解产生本发明化合物。药物前体可用来改变或增进母体化合物的物理和/或药动力特征，并且当母体化合物包含合适的可衍生形成药物前体的基团或取代基时就能够用它制备药物前体。药物前体的例子包括本发明化合物的体内可水解酯或它的药学上可接受的盐。
不同形式的药物前体是本领域已知的，例如参见a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard主编(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder主编(AcademicPress，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H bundgaard主编，第5章“Design and Application ofProdrugs”，H.Bundgaard，p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；e)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull，32，692(1984)。
包含羟基的本发明化合物或其药学上可接受的盐的体内可水解酯的例子有可在人体或动物体中可水解成母体醇的药学上可接受的酯。
包含羟基的本发明化合物或其药学上可接受的盐的体内可水解酯包括无机酯诸如磷酸酯(包括磷酰胺环酯)和α-酰氧基烷基醚和由于酯的体内水解形成母体羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。形成羟基的体内可水解酯的选择包括(1-10C)烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、(1-10C)烷氧基羰基(给出碳酸烷基酯)、二(1-4C)烷基氨基甲酰基和N-(二(1-4C)烷基氨基乙基)-N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(给出氨基甲酸酯)、二(1-4C)烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。在苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的例子包括氯甲基或氨基甲基、(1-4C)烷基氨基甲基和二((1-4C)烷基氨基甲基和从环氮原子经亚甲基连接基连接到苯甲酰基环的3或4位的吗啉-4-基或哌嗪-1-基。其他有意义的体内可水解酯包括例如RAC(O)O(1-6C)烷基-CO-(其中RA为例如任选取代的苄氧基-(1-4C)烷基、或任选取代的苯基；在这种酯苯基上的适当取代基包括例如4-(1-4C)哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、哌嗪-1-基-(1-4C)烷基和吗啉-4-基-(1-4C)烷基。
其他体内可水解酯包括磷酰胺酯，以及其中任何游离羟基独立形成式(PD1)的磷酰基(npd为1)或亚磷酰基(npd为0)的本发明化合物 可用于制备这种酯的中间体包括含式(PD1)基团的化合物，其中在(PD1)中-OH基团的一个或两个独立地被(1-4C)烷基(这种化合物本身也是有意义的化合物)、苯基或苯基-(1-4C)烷基(苯基被1或2个独立选自(1-4C)烷基、硝基、卤素和(1-4C)烷氧基的基团取代)保护。
因此，含诸如(PD1)基团的药物前体可通过含适合羟基的本发明化合物与适当保护的磷酰基化试剂(例如含氯或二烷基氨基离去基团)反应，接着氧化(如果需要)和去保护来制备。
当本发明的化合物包含多个游离羟基时，那些并不转变成药物前体官能团的基团可受保护(例如使用叔丁基二甲基甲硅烷基保护)，然后去保护。同样可使用酶方法选择性地将醇官能团磷酰基化或去磷酰基化。
当可形成体内可水解酯的药学上可接受的盐时，可通过常规技术来实现这种转化。因此，例如含式(PD1)基团的化合物可离子化(部分或全部)，与适当数量的反离子形成盐。因此，例如，如果本发明化合物的体内可水解酯药物前体包含两个(PD1)基团，则在整个分子中存在四个HO-P-官能团，每个可形成适合的盐(即整个分子可形成例如单、二、三或四钠盐)。
本发明的化合物在噁唑烷酮和/或异噁唑啉环两者的C-5位具有一个手性中心。药学活性的非对映体为式(IA)的形式
本发明包括上面所示的纯非对映体(此中表示为‘双(5R)’或双(5R)和双(5S)非对映体的混合物，如外消旋混合物)，或其中一个环具有5R构型而另一个具有5S构型的非对映体(‘(5R，5′S)和(5S，5′R)′)。如果使用对映体的混合物(为双(5R)加双(5S)的混合物或者为(5R，5′S)加(5S，5′R)的混合物)，则需要较大的量(取决于对映体的比率)来获得与相同重量的药学活性对映体相同的效果。上述的对映体通常为双(5R)对映体(取决于R1a、R1b、A和B的性质)，但是某些化合物(取决于R1a、R1b、A和B的性质)为例如双(5S)对映体或(5R，5′S)对映体。下面给出实施例1和2以助于理解；这里侧链的特性使得优选的化合物(如所示)分别成为双(5S)和双(5R)对映体。
实施例1(5S，5S′)-N-(3-{4′-[5-(乙酰基氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2，2′-二氟-联苯-4-基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺 实施例2；乙酸(5R，5R′)-3-[4′-(5-乙酰氧基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2，2′-二氟-联苯-4-基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯 此外，一些本发明的化合物可具有其他手性中心。应理解本发明包括所有这些具有抗菌活性的光学异构体和非对映体以及外消旋混合物。本领域技术人员熟悉如何制备光学活性形式(例如通过重结晶技术、通过手性合成、通过对映体拆分、通过生物转化或通过色谱分离拆分外消旋形式)和如何如后文所述测定抗菌活性。
本发明涉及所有具抗菌活性的本发明化合物的互变异构体形式。
也应理解某些本发明的化合物可以溶剂合物以及非溶剂合物的形式(如水合物的形式)存在。应理解本发明包括所有这些拥有抗菌活性的溶剂合物形式。
也应理解某些本发明化合物可展现出多晶形，并且本发明包括所有这些拥有抗菌活性的形式。
正如前面所述，我们已经发现了一系列对宽范围的革兰氏阳性病原体(包括已知对大多数常用抗生素有抗药性的有机体)具有良好活性以及对难治疗的革兰氏阴性病原体(如流感嗜血杆菌、卡他性莫拉氏菌、枝原体和衣原体菌株具有抵抗活性的化合物。下面的化合物拥有优选的药学和/或物理和/或药代动力学性质。
其中C独立选自基团D到L的任一种的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯代表本发明另外的和独立的方面。
特别优选的本发明化合物包括一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯，其中取代基A、B、R1a、R1b、R2a、R2b、R3a和R3b和其他上面提及的取代基具有前文公开的值或者下面的值(其可在适用处与前文或后文所公开的定义或实施方案一起使用)。
在一个实施方案中，提供了如式(I)定义的化合物，其中基团C为基团D(两个苯环)。
在另一实施方案中，提供了如式(I)定义的化合物，其中基团C为基团E并且R2a为氢。
在另一实施方案中，提供了如式(I)定义的化合物，其中基团C为基团H并且R2a和R2b为氢。
在另一实施方案中，提供了如式(I)定义的化合物，其中基团C为选自如本文中定义的D、E、F、G、H、I和J的基团。
在另一实施方案中，提供了如式(I)定义的化合物，其中基团C为选自如本文中定义的D、E、F、G、H、K和L的基团。
在另一实施方案中，提供了如式(I)定义的化合物，其中基团C为选自如本文中定义的D、E、F、G和H的基团。
在另一实施方案中，提供了如式(I)定义的化合物，其中基团C为选自如本文中定义的D、E、G和I的基团。
在另一实施方案中，提供了如式(I)定义的化合物，其中基团C为选自如本文中定义的D、E、J和I的基团。优选C为D或E。
在一个实施方案中，优选A和B均为噁唑烷酮环。
在另一实施方案中，优选A或B为噁唑烷酮环，另一个为异噁唑啉环。
在另一实施方案中，优选A和B均为异噁唑啉环。
优选R2a和R2b为氢以及R3a或R3b之一为氢，另一个为氟。更优选R2a和R2b为氢并且R3a和R3b两者均为氟。
在另一实施方案中，R2a和R3a均为氟，R2b和R3b均为氢。
在再一实施方案中，选择R2a、R2b、R3a和R3b以提供在中心苯环上具三个氟原子的化合物。
在一个实施方案中，当C为E、F、G、H、I、J或L时，R2a、R2b、R3a和R3b均为氢。
在一方面，当基团C为基团I或基团J并且A和B均为噁唑烷酮时，连接到C的苯基上的噁唑烷酮并不被甲基乙酰胺取代。在另一方面，当基团C为基团I或基团J并且A和B均为噁唑烷酮并且连接到C的苯基上的噁唑烷酮(B或A)被乙酰氨基甲基(分别为R1b-CH2或R1a-CH2)取代时，连接到C的吡啶基的噁唑烷酮(A或B)带有选自如前文所定义的下面的取代基(分别为R1b-CH2或R1a-CH2)
和 在一个实施方案中，R1a和R1b独立选自羟基、-NHC(＝W)R4、-OC(＝O)R4和 其中W、R5和R6如前文的定义，R4选自氢、氨基、(1-4C)烷基、-NH(1-4C)烷基、-N(二-(1-4C)烷基)、-O(1-4C)烷基、-S(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、-(CH2)p(3-6C)环烷基和-(CH2)p(3-6C)环烯基，其中p为0、1或2；并且R7选自氢、(1-8C)烷基、-OR12、-SR12、氨基、NHR12、N(R12)(R13)、(1-8C)烷芳基和单-、二-、三-和全卤代(1-8C)烷基。
在另一实施方案中，R1a和R1b独立选自羟基、-NHC(＝W)R4、-OC(＝O)R4和 其中W、R4、R5、R6和R7如前文的定义，优选其中R4为(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、环烷基(特别是环丙基)或卤代烷基(特别是二氯甲基)。
在另一实施方案中，R1a和R1b独立选自羟基、-NHC(＝W)R4、-OC(＝O)R4和 其中W、R4、R5、R6和R7如前文的定义，优选其中R4为(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基。
R5的具体值(其可适当地与前文或后文公开的定义和实施方案一起使用)为氢、叔丁氧基羰基和苄氧基羰基。更优选R5为氢。
在一方面R12和R13独立选自氢、烷基和芳基，或者对于N(R12)(R13)基团来说，R12和R13可另外与其连接的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基或吗啉基；并且R14和R15独立选自氢、苯基和(1-4C)烷基。
优选R1a和R1b独立选自羟基、-NHCO(1-4C)烷基、-NHCS(1-4C)烷基、-NHCOO(1-4C)烷基、-OCO(1-4C)烷基、-HN-HET-1和HET-2。
更优选R1a和R1b独立选自-NHCO(1-4C)烷基、-NHCS(1-4C)烷基、-HN-HET-1和HET-2。
在一个实施方案中，R1a和R1b独立选自羟基、-NHCOMe和-NHCOOMe。
在另一实施方案中，R1a选自羟基、-NHCO(1-4C)烷基(特别是-NHCOMe)、-NHCS(1-4C)烷基(特别是-NHCSMe)、-NHCOO(1-4C)烷基(特别是-NHCOMe)和-OCO(1-4C)烷基(特别是-OCOMe)并且R1b为HET-2。
在再一实施方案中，R1a选自羟基、-NHCO(1-4C)烷基(特别是-NHCOMe)、-NHCS(1-4C)烷基(特别是-NHCSMe)、-NHCOO(1-4C)烷基(特别是-NHCOMe)和-OCO(1-4C)烷基(特别是-OCOMe)并且R1b为-HN-HET-1。
在另一实施方案中，R1a和R1b均为-NHCO(1-4C)烷基(特别是-NHCOMe)或HET-2(特别是1，2，3-三唑-1-基或四唑-2-基)。
在再一实施方案中，R1a为-NHCO(1-4C)烷基(特别是-NHCOMe)并且R1b为HET-2(特别是1，2，3-三唑-1-基或四唑-2-基)。
在再一实施方案中，R1a和R1b独立选自羟基、乙酰氨基、1，2，3-三唑-1-基、甲基-1，2，3-三唑-1-基和异噁唑基氨基。
在一个实施方案中，HET-1和HET-2为未取代。当取代时，优选的取代基选自(1-4C)烷基、特别是甲基和三氟甲基。
优选的是作为5元环的HET-1和HET-2，特别是作为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基或异噻唑基的HET-1和作为1，2，3-三唑-1-基或四唑-2-基的HET-2。
一方面，作为1，2，3-三唑-1-基的HET-2为被取代的，优选被甲基或三氟甲基取代。
一种优选类型的化合物是具两个中心苯环的式(I)化合物，其中A和B均为噁唑烷酮环；R2a和R2b均为氢；R3a和R3b或者均为氢或者均为氟；R1a和R1b独立选自羟基、-NHCOMe和-NHCOOMe。
另一种优选类型的化合物是具两个中心苯环的式(I)化合物，其中A和B均为噁唑烷酮环；R2a和R2b均为氢；R3a和R3b均为氢或者均为氟；R1a为羟基并且R1b为HET-2，特别是1，2，3-三唑-1-基(任选取代)。
另一种优选类型的化合物是具两个中心苯环的式(I)化合物，其中A和B均为噁唑烷酮环；R2a和R2b均为氢；R3a和R3b均为氢或者均为氟；R1a为乙酰氨基并且R1b为HET-2，特别是1，2，3-三唑-1-基(任选取代)。
另一种优选类型的化合物是具两个中心苯环的式(I)化合物，其中A和B均为噁唑烷酮环；R2a和R2b均为氢；R3a和R3b均为氢或者均为氟；R1a和R1b独立选自-NH-HET-1和HET-2，特别是为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基和异噻唑基的HET-1和为1，2，3-三唑-1-基(任选取代)或四唑-2-基的HET-2。
另一种优选类型的化合物是式(I)化合物，其中A和B之一为噁唑烷酮环，另一个为异噁唑啉环；
R2a和R2b均为氢；R3a和R3b均为氢或者均为氟；R1a和R1b独立选自羟基、-NHCOMe、-NHCOOMe、-NH-HET-1和HET-2，特别是为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基和异噻唑基的HET-1和为1，2，3-三唑-1-基(任选取代)或四唑-2-基的HET-2。
另一种优选类型的化合物是具式(I)化合物，其中A和B之一为噁唑烷酮环，另一个为异噁唑啉环；R2a和R2b均为氢；R3a和R3b均为氢或者均为氟；R1a和R1b独立选自羟基、-NHCOMe、-NHCOOMe、-NH-HET-1和HET-2，特别是为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基和异噻唑基的HET-1和为1，2，3-三唑-1-基(任选取代)或四唑-2-基的HET-2。
另一种优选类型的化合物是具两个中心苯环的式(I)化合物，其中A和B均为噁唑烷酮环；R2a、R2b、R3a和R3b之一为氟，其他为氢；R1a和R1b独立选自羟基、-NHCOMe、-NHCOOMe。
另一种优选类型的化合物是具两个中心苯环的式(I)化合物，其中A和B均为噁唑烷酮环；R2a、R2b、R3a和R3b之一为氟，其他为氢；R1a为羟基，R1b为HET-2，特别是1，2，3-三唑-1-基(任选取代)。
另一种优选类型的化合物是具两个中心苯环的式(I)化合物，其中A和B均为噁唑烷酮环；R2a、R2b、R3a和R3b之一为氟，其他为氢；R1a为乙酰氨基，R1b为HET-2，特别是1，2，3-三唑-1-基(任选取代)。
另一种优选类型的化合物是具两个中心苯环的式(I)化合物，其中A和B均为噁唑烷酮环；R2a、R2b、R3a和R3b之一为氟，其他为氢；R1a和R1b独立选自-NH-HET-1和HET-2，特别是为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基和异噻唑基的HET-1和为1，2，3-三唑-1-基(任选取代)或四唑-2-基的HET-2。
另一种优选类型的化合物是式(I)化合物，其中A和B之一为噁唑烷酮环，另一个为异噁唑啉环；R2a、R2b、R3a和R3b之一为氟，其他为氢；R1a和R1b独立选自羟基、-NHCOMe、-NHCOOMe、-NH-HET-1和HET-2，特别是为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基和异噻唑基的HET-1和为1，2，3-三唑-1-基(任选取代)或四唑-2-基的HET-2。
本发明的具体化合物包括在实施例中描述的各种化合物，特别是(5S，5S′)-N-(3-{4′-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2，2′-二氟-联苯-4-基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；N-[((5S，5′RS)-3-{4′-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺；(5R，5RS)-3-{2-氟-4′[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮；N-[((5S)-3-{4′-[(5R)-5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺；N-[((5S)-3-{4′-[(5S)-5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺；和(5R)-3-(3-氟-4-{5-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]噻吩-2-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮。
方法部分在另一方面，本发明提供了一种制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯的方法。应该知道，在下面的某些制备方法中，某些取代基团可能需要保护，以阻止不需要的反应。熟练化学师完全知道，什么时候需要这种保护，如何将这类保护基团加入适当位置，然后去除保护基团。
关于保护基团的实例参见众多关于该主题的普通书藉之一，例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，Theodora Green(出版者John Wiley & Sons)。保护基团可用适合去除所述保护基团的文献介绍的任何常规方法或熟练化学师已知的任何常规方法去除保护基团，选择的方法应该有效移去保护基团，但又对分子的其它基团的干扰最小。
因此，如果反应物包含例如氨基、羧基或羟基等基团，可能需要在本文提及的某些反应中保护所述基团。
氨基或烷基氨基的合适保护基团有例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基)、烷氧羰基(甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(如苯甲氧基羰基)或芳酰基(如苯甲酰)。上述保护基团的去保护条件必需根据所择的保护基团不同而不同。因此，举例来说，酰基如烷酰基或烷氧羰基的除去方法，例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解而除去。作为选择，酰基例如叔丁氧基羰基的移去方法，例如用合适的酸(例如盐酸、硫酸、磷酸或三氟醋酸)处理而除去；芳基甲氧基羰基例如苯甲氧基羰基的除去方法，例如在如碳载钯的催化剂上氢化而除去或者用路易斯酸(例如三(三氟醋酸)硼)处理而除去。伯胺的合适选择保护基团有例如邻苯二甲酰基，可以用烷基胺(例如二甲基氨基丙基胺)或用肼处理而除去。
羟基的合适保护基团有例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基)、芳酰基(如苯甲酰)或芳基甲基(例如苯甲基)。上述保护基团的去保护条件必需根据所择的保护基团不同而不同。因此举例来说，酰基如烷酰基或芳酰基的移去方法，例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解而除去。作为选择，芳基甲基例如苯甲基的移去方法，例如在如碳载钯的催化剂上氢化而除去。
羧基的合适保护基团有例如酯化基团，例如可以用碱(例如氢氧化钠)水解而除去的甲基或乙基，或者例如可以用酸(例如有机酸，如三氟醋酸)处理而除去的叔丁基，或者例如可以利用催化剂(例如碳载钯)氢化而除去的苯甲基。树脂也可用作保护基团。
利用化学领域中众所周知的常规技术，保护基团可以在合成的任何适当阶段除去。
本发明化合物、或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯可以用任何已知适合制备化学相关化合物的方法制备。当所述方法用于制备本发明化合物、或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯时，其为本发明的进一步特征，而且通过以下代表性实施例予以说明。必需的原料可以按照有机化学的标准方法获得(参阅例如AdvancedOrganic Chemistry(Wiley-Interscience)，Jerry March)。在附随的非限制性实施例中介绍了所述原料的制备。或者，必要的原料可以用举例说明的、属于有机化学师普通技术的类似方法获得。必需原料以及相关化合物的制备信息(它们可用来制备必需的原料)也可参见以下的专利和申请公开内容，其相关方法部分的内容通过引用结合到本发明中；例如WO 94-13649、WO 98-54161、WO 99-64416、WO 99-64417、WO 00-21960、WO 01-40222。
熟练的有机化学师能使用和采用在上述参考文献、其中所附实施例以及本文的实施例中所含和引述的资料，来获得所需的原料和产物。例如，熟练的化学师能应用本文有关存在两个中心苯基的式(I)化合物(即当基团C为基团D时)的教导来制备其中基团C为如前所述的基团E到L的化合物。同样，在下面所述的方法中，熟练的化学师能按需要应用所述教导制备环A和B两者均为异噁唑啉的化合物和环A和B之一为异噁唑啉而另一个为噁唑烷酮的化合物。
因此，本发明也提供可通过如下方法(a)到(d)制备的本发明化合物和其药学上可接受的盐和体内可水解的酯(其中除非另外指出，否则各个变量均如上定义)a)通过经使用标准化学来改性在本发明的另一种化合物中的取代基或将取代基导入到本发明的另一种化合物中(参见例如Comprehensive Organic Functional Group Transformations(Pergamon)，Katritzky，Meth-Cohn & Rees)；例如羟基可转变成甲硅烷氧基；酰氨基或硫酰氨基如乙酰氨基(任选在酰氨基-氮原子上取代或受护)；转变成酰氧基如乙酰氧基；杂环氨基(任选在氨基-氮原子上被取代或受护)，如异噁唑-3-基氨基或1，2，5-噻二唑-3-基氨基；通过氮原子连接的杂环基(任选在除与连接氮环原子相邻的碳以外的其它碳上取代)，如任选4-取代的1，2，3-三唑-1-基；或脒基，如1-(N-氰基亚胺基)乙基氨基；羟基的这种转化直接发生(例如通过酰化或Mitsunobu反应)或通过一种或多种衍生物的中间体(如甲磺酰化物或叠氮化物)转化；酰氧基可转变成羟基或转变成可由羟基获得的基团(直接转化或通过羟基中间体转化)；甲硅烷氧基可转变成羟基或转变成可由羟基获得的基团(直接转化或通过羟基中间体转化)；酰氨基或硫酰氨基可转变成另一种酰氨基或硫酰氨基；转变成杂环氨基(任选在氨基-氮原子上取代或受护)；通过氮连接的杂环基(任选在除与连接氮环原子相邻的碳以外的其它碳上取代)，如任选4-取代的1，2，3-三唑-1-基；或脒基；这种酰氨基的转化直接发生或通过一种或多种衍生物的中间体如氨基转化；通过氨基-氮原子的重新官能化(refunctionalisation)(如通过保护或去保护)、通过导入新的环取代基或通过存在的环取代基的再官能化，杂环氨基(任选在氨基-氮原子上取代或受护)可转变成另一种杂环氨基(任选在氨基-氮原子上取代或受护)；或通过导入新的环取代基或通过存在的环取代基的再官能化如通过改性4-取代的1，2，3-三唑-1-基的4-取代基，通过氮连接的杂环基(任选在除与连接氮环原子相邻的碳以外的其它碳上取代)可转变成另一种通过氮连接的杂环基(任选在除与连接氮环原子相邻的碳以外的其它碳上取代)。
例如将羟基转变成任选取代的三唑基的方法的例子通过下面流程说明 以及区域选择性方法(在非常温和的条件下进行)的实例通过下面流程说明，所述流程显示了在叠氮化物和端炔的含水醇溶液中Cu(I)-催化的环加成而得到4-取代的1，2，3-三唑(V.V.Rostovtsev，L.G.Green，V.V.Fokin，和K.B.Sharpless，Angew.Chem.Int.Ed.，2002，41，2596-2599) b)通过两分子式(II)化合物(式中X是可用于钯偶合的离去基团，如硼酸盐、三甲基锡、碘和溴)的反应，使芳基-芳基、杂芳基-芳基或杂芳基-杂芳基键代替两个芳基-X或杂芳基-X键。这种方法现在为人们所熟悉，参见例如S.P.Stanforth，Catalytic Cross-CoulpingReaction in Biaryl Synthesis，Tetrahedron，54 1998，263-303。
在两个式(II)分子中离去基团X可相同或不同。例如 同样，这种化学反应可应用于两个不同的式(II)的分子，例如其中环A与环B不同的分子，其中适当地选择X以进行不对称偶合从而使芳基-芳基、杂芳基-芳基或杂芳基-杂芳基键代替不同的芳基-X或杂芳基-X键。
例如
此外，这种化学反应也可应用于两个不同的式(II)的分子，例如其中环C′与环C″不同的分子，其中适当地选择X以进行不对称偶合从而使芳基-芳基、杂芳基-芳基或杂芳基-杂芳基键代替不同的芳基-X或杂芳基-X键。
例如
c)通过(杂)二芳基衍生物(III)氨基甲酸酯与适当取代的环氧乙烷反应在未展开的芳基位置形成噁唑烷酮环 本领域技术人员也熟悉该方法的变化，即氨基甲酸酯被异氰酸酯或被胺替代和/或其中环氧乙烷被等价试剂X-CH2CH(O-任选受护)CH2R1a(其中X为可置换基团)替代。
例如，
d)通过(杂)二芳基衍生物(IV)的反应，在未展开的芳基位置上形成异噁唑啉环。
除通过肟(IV′)的氧化获得活性中间体(腈氧化物TV″)外，其它获得该物质的方法也为本领域技术人员所熟悉。
例如，在适当取代的烯丙基衍生物的存在下适当取代的联苯基甲醛肟的氧化得到所需结构的异噁唑啉。
除去任何保护基团、形成药学上可接受的盐和/或形成体内可水解的酯均属于一般有机化学工作者使用标准技术可完成的范畴。此外，这些步骤的细节，例如体内可水解酯药物前体的制备都已提供在关于这类酯的内容部分中。
当需要旋光形式的本发明化合物时，可以通过以下途径获得利用旋光原料(例如利用不对称诱导合适反应步骤形成)实施一种上述方法，或者利用标准方法折分外消旋形式的所述化合物或中间体，或者通过色谱法分离非对映异构体(当产生时)。酶技术也可用于制备旋光化合物和/或中间体。
同样，当需要纯区域异构体的本发明化合物时，可以通过以下途径获得用一种纯区域异构体原料实施一种上述方法，或者利用标准方法折分区域异构体或中间体的混合物。
本发明的再一特征是提供用于治疗性治疗人类或动物的方法的本发明化合物、或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
本发明又一特征是提供一种在需要这种治疗的温血动物(例如人类)体内产生抗菌作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的本发明化合物、或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
本发明还提供用作药物的本发明化合物、或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯；本发明本发明化合物、或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于在温血动物(例如人类)体内产生抗菌作用的药物中的用途。
为了将本发明化合物、或其体内可水解的酯或药学上可接受的盐(包括体内可水解酯的药学上可接受的盐)(在此部分的以下文字中涉及药物组合物“本发明化合物”)用于治疗(包括预防)性治疗包括人类在内的哺乳动物，尤其是治疗感染，通常根据标准药物学实践将其配制成药物组合物。
因此，再一方面，本发明提供药物组合物，它包含式(I)化合物、或其体内可水解的酯或药学上可接受的盐(包括体内可水解酯的药学上可接受的盐)以及药学上可接受的稀释剂或载体。
对于需要治疗的病症，本发明的药物组合物可以按照标准方法用药，例如通过口服、直肠或肠胃外给药。为达到这些目的，本发明的化合物可以用本领域已知的方法配制成例如片剂、胶囊剂、水性或油性溶液剂或混悬剂、(脂类)乳剂、可分散粉剂、栓剂、软膏、乳膏、气溶胶剂(或喷雾剂)、滴剂和无菌注射水性或油性溶液剂或混悬剂。
除了本发明化合物之外，本发明的药物组合物还可包含或共同给予(同时、序贯或单独)一种或多种选自以下的已知药物其它临床使用的有效抗菌药物(例如β-内酰胺类或氨基糖苷类)和/或其它抗感染药物(例如抗真菌三唑或两性霉素)。可包括碳青霉烯类(例如美罗培南或亚胺培南)，以便增强治疗效果。本发明的化合物还可包含或同时给予增强杀菌/渗透性的蛋白(BPI)产物或通透泵抑制剂，以改善对革兰氏阴性菌以及微生物药物耐药菌的活性。
本发明的一种合适的药物组合物为适合口服给药的单位剂型，例如包含1mg-1g本发明化合物的片剂或胶囊剂，优选含量为100mg-1g。尤其优选的片剂或胶囊剂包含50mg-800mg本发明化合物，特别优选100mg-500mg。
另一方面，本发明的药物组合物为适合静脉内、皮下或肌内注射的药物组合物，例如包含0.1％w/v-50％w/v(1mg/ml-500mg/ml)本发明化合物的注射剂。
每个患者每天可接受例如静脉内、皮下或肌内剂量为0.5mgkg-1-20mgkg-1的本发明化合物，每天给予1-4次所述药物组合物。在另一实施方案中，本发明化合物的每天用药剂量为5mgkg-1-20mgkg-1。静脉、皮下和肌内给药剂量可以使用快速浓注方式给药。作为选择，静脉给药剂量可以通过在一段时间连续注入给药。或者每个患者每天口服的剂量可相当于每天肠胃外给药的剂量，药物组合物每天可分1-4次服用。
静脉给药的药物组合物最好包含(例如为了增加稳定性)合适的杀菌剂、抗氧化剂或还原剂、或适当的螯合剂。
在上述其它部分的药物组合物、工艺、方法、用途以及药物制造特征中，在此介绍的本发明化合物的选择和优选实施方案同样适用。
抗菌活性本发明的药学上可接受的化合物是在体外对标准革兰氏阳性生物具有广谱活性的有用抗菌药物，所述标准革兰氏阳性生物用来筛选抗致病菌的活性。引人注目的是，本发明的药学上可接受的化合物对以下细胞具有活性肠球菌、肺炎球菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌菌株以及嗜血杆菌和莫拉氏菌菌株。特定化合物的抗菌谱及抗菌能力可以用标准测试系统测定。
本发明化合物的(抗菌)性能还可通过例如利用标准技术将化合物通过口服和/或静脉给予温血动物，用常规试验体内证明和评价。
以下的结果用标准体外测试系统获得。活性表示为最小抑制浓度(MIC)，MIC用接种量为104CFU/点的琼脂稀释技术测定。化合物活性通常为0.01-256μg/ml。
如下测试葡萄球菌在琼脂上接种104CFU/点，在37℃培养24小时-表现甲氧西林耐药性的标准测试条件。
如下测试链球菌和肠球菌在补充了5％的去纤维蛋白马血的琼脂上接种104CFU/点，在37℃、5％的二氧化碳的氛围下培养48小时-马血是某些测试生物生长所必需的。难以培养的革兰氏阴性生物在Mueller-Hinton肉汤中测试，补充氯化血红素和NAD，在37℃需氧生长24小时，接种104CFU/孔。
例如，以下为实施例1化合物获得的结果
MSQS＝对甲氧西林敏感和对喹诺酮敏感MRQR＝甲氧西林抗药性和喹诺酮抗药性属于本发明的范围的下文介绍的某些中间体和/或参考实施例也具有有效活性，因此为本发明的再一特征。
现在通过以下实施例阐明本发明，而不是限制本发明，其中除非另有说明，否则下列表述的含义如下-
(i)蒸发使用真空旋转蒸发，并且在过滤除去固体残余物后进行后续处理步骤；(ii)除非另有说明，否则操作在室温下完成，通常温度范围为18-26℃并且是在大气中完成，或者熟练技术人员在惰性气氛下完成；(iii)柱色谱法(通过快速步骤)用来提纯化合物，并且除非另有说明，否则都是在Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)上进行；(iv)产率仅作为说明，并不一定是可达到的最大产率；(v)本发明化合物的最终产物的结构通常用NMR和质谱技术证实[质子磁共振光谱通常用DMSO-d6测定，除非另有说明，使用Varian Gemini 2000光谱仪，操作磁场强度为300MHz，或使用BrukerAM250光谱仪，操作磁场强度为250MHz；化学位移表示为以四甲基硅烷作为内标的百万分之一低磁场(δ值)，因此峰裂数表示为s，单峰；d，双峰；AB或dd，双重峰中的双峰；dt，三重峰中的双峰；dm，多重峰中的双峰；t，三重峰，m，多重峰；br，宽峰；快速原子轰击(FAb)质谱数据一般用Platform质谱仪(Micromass供应)通过电子喷射获得，并且如果适合的话收集正离子或负离子数据]；使用Perkin Elmer旋光仪341在20℃、589nm处测定0.1M甲醇溶液的旋光度；(vi)将各种中间体纯化到后面阶段所需的标准并且以足够详细地表征来证实所赋结构为正确结构；通过HPLC、TLC或NMR评价纯度并按适合通过红外光谱(IR)、质谱或NMR光谱定性；(vii)其中可能用到以下缩写-DMF为N，N-二甲基甲酰胺；DMA为N，N-二甲基乙酰胺；TLC为薄层色谱法；HPLC为高压液相色谱法；MPLC为中压液相色谱法；DMSO为二甲基亚砜；CDCl3为氘化氯仿；MS为质谱法；ESP为电子喷雾法；EI为电子碰撞；CI为化学电离作用；APCI为常压化学离子化；EtOAc为醋酸乙酯；MeOH为甲醇；磷酰基为(HO)2-P(O)-O-；亚磷酰基为(HO)2-P-O-；漂白剂为“Clorox”6.15％次氯酸钠；
(viii)温度标记为℃下面将通过实施例说明一些常用中间体的合成方法。甲醇 将4-溴苯甲醛肟(162g，789.9mmol)和烯丙醇(130.5ml)加入到四氢呋喃(1000ml)中并加入漂白剂(5305ml)。将反应物冷却到0℃并搅拌3小时。收集沉淀物并用水(2×300ml)洗涤，得到所需产物(137g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.12(dd，1H)；3.32(dd，1H)；3.49(m，2H)；4.64(m，1H)；4.92(t，1H)；7.57(d，2H)；7.62(d，2H).
甲烷磺酸3-(4-溴苯基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基甲基酯 将[3-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-甲醇(84.3g，328mmol)加入到无水二氯甲烷(500ml)中并接着加入三乙胺(64.1ml，459.2mmol)。将溶液冷却到0℃并接着滴加甲烷磺酰氯(30.65ml，396mmol)。将反应物在0℃搅拌2小时并然后加入碳酸氢钠水溶液(200ml)。进一步用二氯甲烷(2×200ml)萃取后，合并有机层、经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到所需产物(110g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.08(s，3H)；3.27(dd，1H)；3.47(dd，1H)；4.37(m，2H)；5.02(m，1H)；7.53(m，4H).
5-叠氮基甲基-3-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-异噁唑 将甲烷磺酸3-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基甲基酯(55g，164.2mmol)加入到二甲基甲酰胺(200ml)中并接着加入叠氮化钠(21.4g，328.4mmol)。将混合物加热到75℃下6小时，然后加入到氯化钠水溶液(300ml)中，接着用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。合并有机层、经硫酸钠干燥并真空浓缩得到所需产物(52g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.25(dd，1H)；3.53(dd，1H)；3.61(m，2H)；4.96(m，1H)；7.65(d，2H)；7.71(d，2H).-甲胺 将5-叠氮基甲基-3-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-异噁唑(52g，184.4mmol)溶解于二氯甲烷∶甲醇∶水16∶5∶1(440ml)中，接着加入200g聚苯乙烯结合的三苯基膦树脂(每克1.6摩尔)。将混合物搅拌16小时并过滤。将树脂用二氯甲烷(200ml)和甲醇(100ml)洗涤并真空浓缩溶剂，得到所需产物(47g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.75(m，2H)；3.25(dd，1H)；3.44(dd，1H)；4.69(m，1H)；7.62(d，2H)；7.68(d，2H).
N-[3-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基甲基]-乙酰胺 将[3-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-甲基胺(10g，39.1mmol)和三乙胺(8.2ml，58.6mmol)加入到无水二氯甲烷(100ml)中并冷却到0℃。然后滴加乙酰氯(3.0ml，43.6mmol)，将反应物搅拌3小时并接着加入乙酸乙酯(200ml)。收集沉淀物、用水(2×100ml)洗涤，最后用乙醚(2×50ml)洗涤，得到所需产物(6.9g)。
NMR(DMSO-d6)δ1.84 (s，3H)；3.13(dd，1H)；3.28(m，2H)；3.47(dd，1H)；4.76(m，1H)；7.6(d，2H)；7.67(d，2H)；8.16(t，1H).
1-[3-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑 将5-叠氮基甲基-3-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-异噁唑(12.3g，43.6mmol)和二环[2.2.1]庚-2，5-二烯(23.6ml，218.1mmol)加入到二噁烷(200ml)中，加热到100℃并搅拌6小时。将反应混合物真空浓缩接着加入乙醚(200ml)。收集沉淀物，用乙醚(3×20ml)洗涤并在氮气下干燥，得到所需产物(8.8g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.31(dd，1H)；3.62(dd，1H)4.68(m，2H)；5.19(m，1H)；7.59(d，2H)；7.69(d，2H)；7.76(d，1H)；8.17(d，1H).
1-[3-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基甲基]-4-甲基-1H-[1，2，3]三唑 将[3-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-甲基胺(10g，39.1mmol)和二异丙基乙胺(33.9ml，195.3mmol)加入到无水甲醇(100ml)中，接着加入N′-[2，2-二氯-1-甲基亚乙基]-4-甲苯磺酰肼(14.9g，50.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后加入乙酸乙酯。收集沉淀物并用水(2×50ml)洗涤，得到所需产物(4.49g)。
NMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H)；3.28(dd，1H)；3.59(dd，1H)；4.58(m，2H)；5.14(m，1H)；7.59(d，2H)；7.67(d，2H)；7.86(s，1H).-甲醇 将4-溴-3-氟-苯甲醛肟(55.7g，265.3mmol)和烯丙醇(44ml)加入到四氢呋喃(300ml)中，然后加入漂白剂(1791ml)。将反应搅拌4小时，接着用四氢呋喃(2×200ml)萃取。合并有机层、经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到所需产物(66g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.23(dd，1H)；3.41(dd，1H)；3.55(m，2H)；4.77(m，1H)；5.05(d，1H)；7.47(d，1H)；7.6(d，1H)；7.81(t，1H).
甲烷磺酸3-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基甲基酯 将[3-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-甲醇(30g，112.4mmol)加入到无水二氯甲烷(300ml)中，接着加入三乙胺(21.8ml，157.3mmol)。将溶液冷却到0℃并接着滴加甲烷磺酰氯(10.4ml，134.8mmol)。将反应物在0℃搅拌2小时，然后加入碳酸氢钠水溶液(100ml)。再用二氯甲烷(2×100ml)萃取后，合并有机层、经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到所需产物(38.7g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.15(s，3H)；3.18(dd，1H)；3.52(dd，1H)；4.29(m，2H)；4.99(m，1H)；7.40(d，1H)；7.59(d，1H)；7.76(t，1H).
5-叠氮基甲基-3-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氢-异噁唑 将甲烷磺酸3-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基甲基酯(38.6g，111.9mmol)加入到二甲基甲酰胺(100ml)中，接着加入叠氮化钠(14.5g，223.8mmol)。将混合物加热到75℃下5小时，然后加入到氯化钠水溶液(200ml)中，接着用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并有机层、经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到所需产物(31g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.23(dd，1H)；3.52(dd，1H)；3.6(m，2H)；4.99(m，1H)；7.48(d，1H)；7.66(d，1H)；7.82(t，1H).-甲基胺 将5-叠氮基甲基-3-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氢-异噁唑(31g，106.2mmol)溶解于二氯甲烷∶甲醇∶水16∶5∶1(215ml)中并接着加入100g聚苯乙烯结合的三苯基膦树脂(1.6mmol/g)。将混合物搅拌16小时并过滤。将树脂用二氯甲烷(100ml)和甲醇(50ml)洗涤并真空浓缩溶剂，得到所需产物(27.9g)。
NMR(DMSO-d6)δ2.73(m，2H)；3.26(dd，1H)；3.41(dd，1H)；4.74(m，1H)；7.47(d，1H)；7.63(d，1H)；7.82(t，1H).
N-[3-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基甲基]-乙酰胺 将[3-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-甲基胺(9g，33.8mmol)和三乙胺(7ml，50.8mmol)加入到无水二氯甲烷(100ml)中并冷却到0℃。然后滴加乙酰氯(2.8ml，40.6mmol)并将反应物搅拌3小时，接着加入乙酸乙酯(200ml)。收集沉淀物并用水(2×50ml)洗涤，得到所需产物(5g)。
NMR(DMSO-d6)δ1.83(s，3H)；3.15(dd，1H)；3.28(m，2H)；3.48(dd，1H)；4.81(m，1H)；7.45(d，1H)；7.62(d，1H)；7.82(t，1H)，8.16(m，1H).
1-[3-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基甲基]-4-甲基-1H-[1，2，3]三唑 将[3-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-甲胺(9g，33.8mmol)和二异丙基乙胺(21.8ml，169.5mmol)加入到无水甲醇(100ml)中并加入N′-[2，2-二氯-1-甲基亚乙基]-4-甲基苯磺酰肼(12.9g，43.9mmol)。将反应物在室温下搅拌4小时，然后加入乙酸乙酯。收集沉淀物并用水(2×50)洗涤，得到所需产物(3.89g)。
NMR(DMSO-d6)δ2.05(s，3H)；3.07(dd，1H)；3.4(dd，1H)；4.38(m，2H)；4.97(m，1H)；7.25(d，1H)；7.44(d，1H)；7.62(t，1H)，7.67(s，1H).
5-溴-吡啶-2-甲醛肟 将5-溴-吡啶-2-甲醛(60g，322mmol)加入到甲醇(700ml)中，然后加入水(700ml)，接着加入盐酸羟胺(28g，403mmol)。加入碳酸钠(20.5g，193.2mmol)的水(200ml)溶液并将反应物搅拌30分钟。加入水(500ml)，过滤沉淀物并用水(2×300ml)洗涤，得到所需产物(60g)。
NMR(DMSO-d6)δ7.75(d，1H)；8.09(t，2H)，8.72(s，1H)；11.84(s，1H).-甲醇 将5-溴-吡啶-2-甲醛肟(60g，298.5mmol)和烯丙醇(49.7ml)加入到四氢呋喃(200ml)中，然后加入漂白剂(2016ml)。将反应物搅拌4小时后用四氢呋喃(2×200ml)萃取。合并有机层、经硫酸钠干燥并真空浓缩得到所需产物(38.8g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.2(dd，1H)；3.41(dd，1H)；3.55(m，2H)；4.8(m，1H)；5.02(d，1H)；7.84(d，1H)；8.16(d，1H)；8.8(s，1H).
甲烷磺酸3-(5-溴-吡啶-2-基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基甲基酯 将[3-(5-溴-吡啶-2-基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-甲醇(38.8g，150.5mmol)加入到无水二氯甲烷(200ml)中并接着加入三乙胺(29.2ml，210.7mmol)。将溶液冷却到0℃后滴加甲烷磺酰氯(12.3ml，180.6mmol)。将反应物在0℃搅拌2小时，然后加入碳酸氢钠水溶液(100ml)。再用二氯甲烷(2×100)萃取后，合并有机层、经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到所需产物(30.5g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.24(dd，1H)；3.55(dd，1H)；3.55(m；2H)；5.04(m，1H)；7.85(d，1H)；8.18(d，1H)；8.82(s，1H).
5-叠氮基甲基-3-(5-溴-吡啶-2-基)-4，5-二氢-异噁唑 将甲烷磺酸3-(5-溴-吡啶-2-基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基甲基酯(30.5g，90.77mmol)加入到二甲基甲酰胺(50ml)中并接着加入叠氮化钠(11.8g，181.5mmol)。将混合物加热到75℃下5小时后加入氯化钠水溶液(100ml)，接着用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并有机层、经硫酸钠干燥、并真空浓缩，得到所需产物(15g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.24(dd，1H)；3.55(dd，1H)；3.55(m，2H)；5.04(m，1H)；7.85(d，1H)；8.18(d，1H)；8.82(s，1H).-甲基胺 将5-叠氮基甲基-3-(5-溴-吡啶-2-基)-4，5-二氢-异噁唑(4.4g，115.6mmol)溶解于二氯甲烷∶甲醇∶水16∶5∶1(88ml)中，接着加入25g聚苯乙烯结合的三苯基膦树脂(1.6mmol/g)。将混合物搅拌16小时并过滤。将树脂用二氯甲烷(50ml)和甲醇(25ml)洗涤，然后真空浓缩，得到所需产物(3g)。
NMR(DMSO-d6)δ1.55(s，2H)；2.76(m，2H)；3.29(dd，1H)；3.43(dd，1H)；4.72(m，1H)；7.88(d，1H)；8.16(d，1H)；8.82(s，1H).
N-[3-(5-溴-吡啶-2-基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基甲基]-乙酰胺 将5-叠氮基甲基-3-(5-溴-吡啶-2-基)-4，5-二氢-异噁唑(3g，10.6mmol)和硫代乙酸(10ml)混合并搅拌52小时。将反应混合物真空浓缩并然后加入乙酸乙酯(20ml)。过滤出得到的沉淀物并用乙酸乙酯(2×20ml)洗涤，得到所需产物(1.8g)。
NMR(DMSO-d6)δ1.25(s，3H)；3.12(dd，1H)；3.22(t，2H)；3.41(dd，1H)；4.53(m，1H)；7.79(d，1H)；8.09(dd，2H)；8.82(s，1H).
1-[3-(5-溴-吡啶-2-基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基甲基]-1H-1，2，3-三唑 将5-叠氮基甲基-3-(5-溴-吡啶-2-基)-4，5-二氢-异噁唑(1g，3.5mmol)和二环[2.2.1]庚-2，5-二烯(1ml)与二噁烷(2ml)混合并在125℃下在Smith Personal Synthesizer中微波辐射900秒钟。将反应混合物真空浓缩并加入乙酸乙酯(5mL)。过滤沉淀物并用乙酸乙酯(2×5ml)洗涤，得到所需产物(417mg)。
NMR(DMSO-d6)δ3.36(dd，1H)；3.62(dd，1H)；4.6(m，2H)；5.25(m，1H)；7.75(s，1H)；7.83(d，1H)；8.14(d，1H)；8.16(s，1H)；8.8(s，1H).
1-[3-(5-溴-吡啶-2-基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基甲基]-4-甲基-1H-1，2，3-三唑 将[3-(5-溴-吡啶-2-基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-甲基胺(3.4g，13.3mmol)和二异丙基乙胺(11.8ml，66.3mmol)加入到无水甲醇(25ml)中并接着加入N′-[2，2-二氯-1-甲基亚乙基]-4-甲基苯磺酰肼(5.1g，17.3mmol)。将反应物在室温下搅拌4小时，然后加入乙酸乙酯。收集沉淀物并用水(2×25ml)洗涤，得到所需产物(793mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.98(s，3H)；3.10(dd，1H)；3.36(dd，1H)；4.37(m，2H)；4.95(m，1H)；7.60(d，2H)；7.92(d，1H)；8.55(d，1H)。-甲醇 将5-溴-噻吩-2-甲醛肟(40.2g，195.2mmol)和烯丙醇(32.4ml)加入到四氢呋喃(220ml)中，随后加入漂白剂(1318ml)。将反应物搅拌4小时后用四氢呋喃(2×200ml)萃取。合并有机层、经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到所需产物(19g)。
NMR(DMSO-d6)δ2.95(dd，1H)；3.15(dd，1H)；3.27(m，2H)；4.5(m，1H)；4.85(t，1H)；7.00(d，1H)；7.08(d，1H).
甲烷磺酸3-(5-溴-噻吩-2-基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基甲基酯 将[3-(5-溴-噻吩-2-基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-甲醇(10.7g，40.6mmol)加入到无水二氯甲烷(200ml)后加入三乙胺(7.9ml，56.9mmol)。将溶液冷却到0℃后滴加甲烷磺酰氯(3.8ml，48.7mmol)。将反应物在0℃搅拌2小时后加入碳酸氢钠水溶液(100ml)。再用二氯甲烷(2×100ml)萃取，合并有机层、经硫酸钠干燥、真空浓缩得到所需产物(9g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，3.28(dd，1H)；3.57(dd，1H)；4.36(m，2H)；5.05(m，1H)；7.27(d，1H)；7.32(d，1H).
5-叠氮基甲基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-4，5-二氢-异噁唑 将甲烷磺酸3-(5-溴-噻吩-2-基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基甲基酯(9g，26.4mmol)加入到二甲基甲酰胺(25ml)后加入叠氮化钠(3.4g，52.8mmol)。将混合物加热到75℃下5小时后加入到氯化钠水溶液(100ml)中，接着用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并有机层、经硫酸钠干燥、并真空浓缩得到所需产物(7.4g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.01(dd，1H)；3.3(dd，1H)；3.42(d，1H)；4.75(m，1H)；7.07(d，1H)；7.14(d，1H)；7.78(s，1H).-甲基胺 将5-叠氮基甲基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-4，5-二氢-异噁唑(5g，17.4mmol)溶解于二氯甲烷∶甲醇∶水16∶5∶1(88ml)后加入20g聚苯乙烯结合的三苯基膦树脂(1.6mmol/g)。将混合物搅拌16小时后过滤。将树脂用二氯甲烷(50ml)和甲醇(25ml)洗涤后真空浓缩溶剂，得到所需产物(4.3g)。
NMR(DMSO-d6)δ2.55(m，2H)，3.01(dd，1H)；3.2(dd，1H)；4.46(m，1H)；6.99(d，1H)；7.12(d，1H).
N-[3-(5-溴-噻吩-2-基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基甲基]-乙酰胺 将[3-(5-溴-噻吩-2-基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-甲基胺(2.1g，8mmol)和三乙胺(1.7ml，12mmol)加入到无水二氯甲烷(50ml)中并冷却到0℃。然后滴加乙酰氯(0.670ml，9.6mmol)并将反应物搅拌3小时，然后加入乙酸乙酯(100ml)。收集沉淀物并用水(2×25ml)洗涤，得到所需产物(1.2g)。
NMR(DMSO-d6)δ1.86(s，3H)，3.15(dd，1H)；3.3(m，2H)；3.55(dd，1H)；4.8(m，1H)；7.2(d，1H)；7.35(d，1H)，8.2(t，1H).
1-[3-(5-溴-噻吩-2-基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基甲基]-1H-1，2，3-三唑 将5-叠氮基甲基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-4，5-二氢-异噁唑(500mg，1.74mmol)和二环[2.2.1]庚-2，5-二烯(1ml)与二噁烷(2ml)混合并在125℃下在Smith Personal Synthesizer中微波辐照900秒钟。将反应混合物真空浓缩并加入乙酸乙酯(5ml)。过滤沉淀物并用乙酸乙酯(2×5ml)洗涤，得到所需产物(234mg)。
NMR(DMSO-d6)δ3.28(dd，1H)；3.59(dd，1H)；4.66(m，2H)；5.18(m，1H)；7.24(d，1H)；7.35(d，1H)，7.78(d，1H)，8.17(s，1H).
1-[3-(5-溴-噻吩-2-基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基甲基]-4-甲基-1H-1，2，3-三唑 将[3-(5-溴-噻吩-2-基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-甲基胺(2.2g，8.4mmol)和二异丙基乙胺(7.3ml，42mmol)加入到无水甲醇(50ml)中，接着加入N′-[2，2-二氯-1-甲基亚乙基]-4-甲基苯磺酰肼(3.2g，10.9mmol)。将反应物在室温下搅拌4小时，然后加入乙酸乙酯。收集沉淀物并用水(2×25ml)洗涤，得到所需产物(793mg)。
NMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H)，3.23(dd，1H)；3.55(dd，1H)；4.55(m，2H)；5.16(m，1H)；7.23(d，1H)；7.33(d，1H)，7.83(s，1H).
甲烷磺酸(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基酯 将(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(15.4g，56.4mM)溶解于二氯甲烷(150ml)中。加入三乙胺(8.00g，78.9mM)并将溶液脱气。滴加甲磺酰氯(7.75g，67.7mM)并将反应物在0℃搅拌4小时。将混合物用碳酸氢钠水溶液稀释并使用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤、干燥(硫酸镁)并蒸发而得到一种淡橙色固体物(21.24g)。
MS(ESP)352(MH+)对C10H11BrN2O5S测定NMR(DMSO-d6)δ3.27(s，3H)；3.94(dd，1H)；4.28(t，1H)；4.54(dq，2H)；5.05(m，1H)；8.07-8.09(m，2H)；8.53(s，1H).
(5R)-5-(叠氮基甲基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将甲烷磺酸(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基酯(21.24g，56.4mM)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(200ml)中。加入叠氮化钠(7.33g，113mM)并将反应物在75℃加热16.5小时。将混合物冷却、用乙酸乙酯稀释、顺次用碳酸氢钠和水洗涤、干燥(硫酸镁)并真空蒸发而得到淡黄色固体物(16.8g)。
NMR(DMSO-d6)δ3.78(dq，2H)；3.88(dd，1H)；4.25(t，1H)；4.93(m，1H)；8.08(m，2H)；8.51(s，1H).
(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-5-(叠氮基甲基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(5.60g，18.7mM)溶解于1，4-二噁烷(12ml)中。加入二环[2.2.1]庚-2，5-二烯(10.3g，112mM)并在100℃下搅拌黄色溶液16小时。将棕色溶液浓缩并将残余物进行快速层析(用乙酸乙酯作为洗脱液)。合并相关部分而得到米色固体物形式的所需产物(4.36g)。
MS(ESP)324(MH+)对C11H10BrN5O2测定NMR(DMSO-d6)δ4.23(m，1H)；4.53(dd，1H)；5.09-5.11(m，2H)；5.40(m，1H)；8.00(s，1H)；8.21(d，1H)；8.30(dd，1H)；8.40(s，1H)；8.74(d，1H).
N-{[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺 (5R)-5-(叠氮基甲基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(5.60g，18.7mM)溶解于硫代乙酸(10ml)中得到黄色溶液。将溶液脱气并在室温下搅拌20小时。将粘稠淤浆浓缩并从丙酮(100ml)将所需产物结晶而得到淡黄色固体物形式的产物(3.25g)。
MS(ESP)315(MH+)对C11H12BrN3O3测定NMR(DMSO-d6)δ1.84(s，3H)；3.453-3.46(m，2H)；3.86(dd，1H)；4.20(t，1H)；4.76(m，1H)；8.08(s，2H)；8.25(t，1H)；8.52(s，1H).
(5S)-5-(氨基甲基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-5-(叠氮基甲基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(5.60g，18.7mM)溶解于乙腈∶水(100∶10ml)中。加入三苯基膦(5.42g，20.7mM)。将反应混合物脱气并在室温下搅拌48小时。将淡黄色液体浓缩并将残余物通过快速层析纯化，顺序以乙酸乙酯和6％甲醇/乙酸乙酯洗脱。合并相关部分而得到淡黄色固体形式的所需产物(4.54g)。
MS(ESP)272(MH+)对C9H10BrN3O2测定NMR(DMSO-d6)δ1.7(s，2H)；2.85(dq，2H)；3.95(m，1H)；4.16(t，1H)；4.65(m，1H)；8.05-8.10(m，2H)；8.51(m，1H).
(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5S)-5-(氨基甲基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(4.54g，16.7mM)溶解于甲醇(100ml)中。加入二异丙基乙胺(5.86g，20.9mM)并将反应物在冰浴中冷却到0℃。加入甲苯磺酸2-(2，2-二氯-1-甲基亚乙基)肼(5.86g，20.9mM)而得到橙色溶液。将反应物搅拌过夜并同时缓慢加温到室温。沉淀出黄色固体形式的产物(4.10g)并过滤。
MS(ESP)338(MH+)对C12H12BrN5O2测定NMR(DMSO-d6)δ2.24(s，3H)；3.99(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.78-4.80(m，2H)；5.13(m，1H)；7.87(s，1H)；8.00(d，1H)；8.08(dd，1H)；8.52(d，1H).
(5R)-3-(4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-5-(叠氮基甲基)-3-(4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(10.0g，29.1mmol)溶解于1，4-二噁烷(100ml)中。加入二环[2.2.1]庚-2，5-二烯(9.4ml，87.2mmol)并将混合物加热到100℃下24小时。将溶液冷却并通过硅胶快速层析纯化，用1-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，得到7.2g所需产物。
MS(ES)370.96(MH+)对C12H11IN4O2测定1H-NMR(DMSO-d6)δ3.88(dd，1H)；4.22(t，1H)；4.84(d，2H)；5.13(m，1H)；7.31(d，2H)；7.70(s，1H)；7.75(d，2H)；8.16(s，1H).
(5S)-5-(氨基甲基)-3-(4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-5-(叠氮基甲基)-3-(4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(8.0g，23.2mmol)溶解于乙腈(160ml)和水(16ml)中。加入三苯基膦(7.3g，27.9mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。通过真空浓缩除去挥发性物质，得到的残余物在水(200ml)和二氯甲烷(200ml)间分配。水层用二氯甲烷(2×200ml)萃取并经硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶快速层析，以0-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，得到所需产物(6.0g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73(br s，2H)；2.82(m，2H)；3.83(dd，1H)；4.04(t，1H)；4.61(m，1H)；7.41(d，2H)；7.72(d，2H).
(5R)-3-(4-碘苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5S)-5-(氨基甲基)-3-(4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(6.0g，18.9mmol)溶解于甲醇(150ml，c＝0.1M)中并冷却到0℃。加入二异丙基乙胺(13.1ml，75.4mmol)并将反应物在0℃搅拌5分钟；然后加入甲苯磺酸2-(2，2-二氯-1-甲基亚乙基)肼并将反应物搅拌过夜。真空浓缩除去挥发性物质，加入二氯甲烷并从溶液中结晶出一些产物；剩余的残余物通过使用0-5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱进行快速硅胶层析纯化。合并相关部分得到5.5g所需产物。
MS(ESP)384.98(MH+)对C13H13IN4O2测定1H-NMR(DMSO-d6)δ2.22(s，3H)；3.86(dd，1H)；4.20(t，1H)；4.75(d，2H)；5.09(m，1H)；7.33(d，2H)；7.72(d，2H)；7.86(s，1H).
(5R)-5-(叠氮基甲基)-3-(4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将甲磺酸[(5R)-3-(4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲酯(27g，68mmol)溶解于二甲基乙酰胺(300ml)。小心加入叠氮化钠(13.1g，202mmol)，将溶液加热到80℃下3小时。冷却到室温后，混合物用乙酸乙酯(500ml)稀释，依次用水(2x)和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。用0-1％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液进行快速层析得到所需产物(19g)。
MS(ESP)344.93(MH+)对C10H9IN4O2测定1H-NMR(DMSO-d6)δ3.74 (overlapping m，3H)；4.12(t，1H)；4.89(m，1H)；7.41(d，2H)；7.74(d，2H).
甲磺酸[(5R)-3-(4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲酯 将甲磺酸[(5R)-3-苯基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲酯(41g，152mmol)溶解于氯仿/乙腈(250/250ml)。加入三氟乙酸银(50g，228mmol)并接着分多次加入碘(58g，228mmol)。将反应物搅拌过夜后，过滤出碘化银，并将滤液顺序用5％硫代硫酸钠溶液(2×500ml)、饱和碳酸氢钠(500ml)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。将干燥的溶液蒸发而得到所需的黄色固体产物(32g)，产物直接使用而没有进一步纯化。
MS(ESP)397.93(MH+)对C11H12INO5S测定1H-NMR(DMSO-d6)δ3.25(s，3H)；3.80(dd，1H)；4.17(t，1H)；4.49(m，2H)；5.00(m，1H)；7.40(d，2H)；7.74(d，2H).
甲磺酸[(5R)-3-苯基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲酯 W.A.Gregory等人，J.Med.Chem.，32，1673-1681(1989)。
(5R)-5-(羟基甲基)-3-(4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮 M.B.Gravestock，WO 99/64417
乙酸[(5R)-3-(4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲酯 W.A.Gregory等人，J.Med.Chem.，33，2569-2578(1990)。
乙酸[(5R)-3-苯基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲酯 W.A.Gregory等人，J.Med.Chem.，32，1673-1681(1989)。
实施例实施例1(5S，5′S)-N-(3-{4′-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-2-基]-2，2′-二氟-联苯-4-基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺 将(5S)-N-[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(150mg，0.4mM，参见Upjohn WO 94-13649)和四丁基溴化铵(129mg，0.4mM)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)和三乙胺(210mg，2mM)的混合物中搅拌，并通过氮气鼓泡脱气。加入乙酸钯(II)(8mg，0.04mM)，在将整个体系70℃下加热18小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯(50ml)稀释，用饱和碳酸氢钠(2×20ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物通过在10g硅胶Mega Bond Elut柱层析纯化，顺序用0-100％乙酸乙酯/二氯甲烷和0-20％甲醇/二氯甲烷以极性增加的梯度洗脱。合并相关部分，在少量甲醇中研制后得到所需产物(47mg)。
MS(ESP)503(MH+)对C24H24F2N4O6测定NMR(DMSO-d6)δ1.84(s，6H)；3.43(t，4H)；3.79(dd，2H)；4.18(t，2H)；4.76(m，2H)；7.44(重叠的单重峰，4H)；7.59(m，2H)；8.22(t，2H).
实施例2乙酸(5R，5′R)-3-[4′-(5-乙酰氧基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2，2′-二氟-联苯-4-基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯 基本上使用实施例1的步骤，但是以乙酸(5R)-3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯(3.79g，10mM)为原料，层析后得到标题化合物(0.94g)。
MS(ESP)505(MH+)对C24H22F2N2O8测定NMR(DMSO-d6)δ2.05(s，6H)；3.89(dd，2H)；4.21(t，2H)；4.28(dd，2H)；4.35(dd，2H)；4.98(m，2H)；7.47(重叠的单重峰，4H)；7.60(m，2H).
如下制备这种化合物的中间体乙酸(5R)-3-(3-氟-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯在氮气气氛下通过搅拌将(5R)-3-(3-氟苯基)-5-羟基甲基噁唑烷-2-酮(40g，0.189M，参见Upjohn WO 94-13649)悬浮在无水二氯甲烷(400ml)中。加入三乙胺(21g，0.208M)和4-二甲基氨基吡啶(0.6g，4.9mM)，接着用30分钟滴加乙酸酐(20.3g，0.199M)，并在环境温度下持续搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(250ml)，分离有机相，用2％磷酸二氢钠、干燥(硫酸镁)、过滤并蒸发得到油状所需产物(49.6g)。
MS(ESP)254(MH+)对C12H12FNO4分析NMR(CDCl3)δ2.02(s，3H)；3.84(dd，1H)；4.16(t，1H)；4.25(dd，1H)；4.32(dd，1H)；4.95(m，1H)；6.95(td，1H)；7.32(d，1H)；7.43(t，1H)；7.51(d，1H).
乙酸(5R)-3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯在氮气气氛下将乙酸(5R)-3-(3-氟-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯(15.2g，60mM)溶解于氯仿(100ml)和乙腈(100ml)的混合物中，并且加入三氟乙酸银(16.96g，77mM)。用30分钟将碘(18.07g，71mM)分次加入到剧烈搅拌的溶液中，并且在环境温度下持续搅拌18小时。由于反应未完全，再加入三氟乙酸银(2.64g，12mM)并持续搅拌18小时。过滤后，将混合物加入到硫代硫酸钠溶液(3％，200ml)和二氯甲烷(200ml)中，分离有机相，依次用硫代硫酸钠(200ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)、盐水(200ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。粗产物悬浮于异己烷(100ml)中，并加入足够的乙醚来溶解棕色杂质，同时搅拌1小时。过滤得到膏体状所需产物(24.3g)。
MS(ESP)380(MH+)对C12H11FINO4分析NMR(DMSO-d6)δ2.03(s，3H)；3.82(dd，1H)；4.15(t，1H)；4.24(dd，1H)；4.30(dd，1H)；4.94(m，1H)；7.19(dd，1H)；7.55(dd，1H)；7.84(t，1H).
实施例3(5R，5′R)-4，4′-双(5-羟甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2，2′-二氟-联苯 将乙酸(5R，5′R)-3-[4′-(5-乙酰氧基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2，2′-二氟-联苯-4-基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯(940mg，1.86mM)在甲醇(70ml)和二氯甲烷(60ml)的混合物中搅拌，加入碳酸钾(600mg，4.34mM)并在室温下持续搅拌20分钟。通过加入少量乙酸中和后，将混合物用水(50mL)稀释，并蒸发有机溶剂得到水悬浮液。过滤固体物、用水和少量乙醚洗涤并干燥，得到所需产物(740mg)。
MS(ESP)421(MH+)对C20H18F2N2O6分析NMR(DMSO-d6)δ3.59(m，2H)；3.70(m，2H)；3.88(dd，2H)；4.13(t，2H)；4.73(m，2H)；5.21(t，2H)；7.47(s，4H)；7.61(dd，2H).
实施例4(5S，5′S)-4，4′-双-(5-异噁唑-3-基氨基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2，2′-二氟-联苯 将N-(5R，5′R)-(3-{4′-[5-N-(叔丁氧基羰基)异噁唑-3-基氨基-甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-2，2′-二氟-1，1′-联苯-4-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)N-异噁唑-3-基-氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.2mM)溶解于二氯甲烷(5ml)中，用三氟乙酸(5mL)处理，在环境温度下搅拌1小时并蒸发去溶剂。残余物用稀氨水处理，用乙酸乙酯(20ml)萃取，有机层顺序用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物通过在10g硅胶Mega Bond Elut柱层析来纯化，顺序用0-10％甲醇/二氯甲烷以极性增加的梯度洗脱。合并相关部分得到标题产物(39mg)。
MS(负ESP)597(M-H-)对C26H22F2N6O6+HCOOH分析NMR(DMSO-d6)δ3.46(t，4H)；3.86(dd，2H)；4.21(t，2H)；4.91(m，2H)；6.01(d，2H)；6.55(t，2H)；7.44(重叠的单峰，4H)；7.61(dd，2H)；8.39(d，2H).
如下制备本化合物的中间体(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮在环境温度下将乙酸(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯(30g，79mM)用碳酸钾(16.4g，0.119mM)在甲醇(800ml)和二氯甲烷(240ml)中的混合物处理25分钟，然后立即加入乙酸(10ml)和水(500ml)中和。将沉淀物过滤、用水洗涤，并溶解于二氯甲烷(1.2L)中，将溶液用饱和碳酸氢钠洗涤并干燥(硫酸镁)。过滤和蒸发得到所需产物(23g)。
MS(ESP)338(MH+)对C10H9FINO3的分析
NMR(DMSO-d6)δ3.53(m，1H)；3.67(m，1H)；3.82(dd，1H)；4.07(t，1H)；4.70(m)，1H)；5.20(t，1H)；7.21(dd，1H)；7.57(dd，1H)；7.81(t，1H).
甲烷磺酸(5R)-3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯在氮气气氛下，将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮(6.07g，18mM)在无水二氯甲烷(200ml)中的溶液用三乙胺(2.54g，25mM)处理，并在0℃用30分钟滴加甲烷磺酰氯(2.47g，22mM)。在0℃搅拌2小时后，将混合物用水(200ml)稀释，分离有机层，用盐酸溶液(2N，100ml)、碳酸氢钠溶液(5％，100ml)、盐水(100ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发后残余物溶解于少量二氯甲烷中，并加入过量异己烷沉淀出所需产物(7.05g)。
MS(ESP)416(MH+)对C11H11FINO5S分析NMR(DMSO-d6)δ3.26(s，3H)；3.81(dd，1H)；4.18(t，1H)；4.46(dd，1H)；4.53(dd，1H)；5.01(m，1H)；7.20(dd，1H)；7.57(dd，1H)；7.83(t，1H).
N-(5R)-[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-N-异噁唑-3-基-氨基甲酸叔丁酯 在环境温度和氮气气氛下，向悬浮在无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的氢化钠(60％/油，9.04mM)滴加N-异噁唑-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.66g，9.04mM)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液。缓慢加入甲磺酸(5R)-3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯(2.5g，6.02mM)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液，并将混合物加热到75℃ 2小时。冷却后，将混合物用碳酸氢钠水溶液(5％，300ml)稀释，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。有机相用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)、蒸发并将粗产物通过在50g硅胶Mega bond Elut柱层析，用二氯甲烷洗脱。合并相关部分而得到标题化合物(1.73g)。
MS(ESP)504(MH+)对C18H19FIN3O5分析NMR(DMSO-d6)δ1.47(s，9H)；3.84(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.19(t，1H)；4.99(dd，1H)；4.99(m，1H)；6.83(d，1H)；7.19(dd，1H)；7.53(dd，1H)；7.82(dd，1H)；8.39(d，1H).
N-(5R)-[3-(3-氟-4-三甲基锡烷基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-N-异噁唑-3-基-氨基甲酸叔丁酯 通过向在无水二噁烷(150ml)中的N-(5R)-[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-N-异噁唑-3-基-氨基甲酸叔丁酯(1.44g，2.86mM)通入氮气鼓泡脱气，加入六甲基二锡(稍微摩尔当量过量)在二噁烷(50ml)中的溶液，接着加入二氯·二(三苯基膦)合钯(II)(0.1摩尔当量)。将混合物在110℃加热20小时，冷却，通过硅藻土过滤并蒸发去溶剂。残余物通过在50g硅胶Mega BondEluate柱层析，用0-100％二氯甲烷/异己烷梯度洗脱。合并相关部分，得到所需产物(1.2g)。
NMR(DMSO-d6)δ0.33(s，9H)；1.50(s，9H)；3.86(dd，1H)；4.00(dd，1H)；4.24(t，1H)；4.28(dd，1H)；5.02(m，1H)；6.87(d，1H)；7.10(dd，1H)；7.43(重叠单峰，2H)；8.82(d，1H).
N-(5R，5′R)-(3-{4′-[5-N-(叔丁氧基羰基)异噁唑-3-基氨基-甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-2，2′-二氟-联苯-4-基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-N-异噁唑-3-基-氨基甲酸叔丁酯
将N-(5R)-[3-(3-氟-4-三甲基锡烷基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-N-异噁唑-3-基-氨基甲酸叔丁酯(540mg，1mM)和碘化亚铜(I)(0.2摩尔当量)悬浮在无水N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中并通过氮气鼓泡脱气。加入四(三苯基膦)合钯(O)(0.05摩尔当量)，并在70℃及氮气气氛下将混合物加热18小时。加入氟化钾溶液(10％，10ml)并将混合物搅拌15分钟。用水(50ml)稀释后，用乙酸乙酯(40ml)萃取有机物，有机层用水(2×20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物在20g硅胶Mega Bond Elut柱层析纯化，用0-100％乙酸乙酯/二氯甲烷以极性增加的梯度洗脱。合并相关部分得到标题产物(191mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.50(s，18H)；3.91(dd，2H)；4.01(dd，2H)；4.38(重叠单峰，4H)；5.04(m，2H)；6.86(d，2H)；7.49(m，4H)；7.60(dd，2H)；8.81(d，2H).
实施例5乙酸((5R，5′RS)-3-{2-氟-4′-[5′-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基酯 向乙酸[(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基酯(500mg，1.32mM，参见Upjohn WO 94-13649)和二氯·[1，1’-双(二苯基氧膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(32mg，0.04mM)在四氢呋喃(6ml)中的溶液加入三乙胺(0.55mL，3.96mM)并接着加入硼酸频哪醇酯(0.57mL，3.96mM)。在65℃、氮气气氛下搅拌混合物。约16小时后，加入水(600μL)、碳酸钾(547mg，3.96mM)、乙酸钯(II)(15mg，0.07mM)、2-(二叔丁基氧膦基)联苯(79mg，0.26mM)和[3-(4-溴苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(280mg，1.09mM，参见Pharmacia &Upjohn WO 98-07708)，并将得到的混合物在65℃搅拌约36小时。将混合物倾入到水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。残余物在硅胶上用75％乙酸乙酯/己烷纯化而得到38mg所需产物。
MS(APCI)429(M+1)对C22H21FN2O6分析NMR(DMSO-d6)δ2.07(s，3H)；3.25(dd 1H)；3.46(dd，1H)；3.53-3.56(m，2H)；3.91(dd，1H)；4.24(t，1H)；4.29-4.37(m，2H)；4.76(m，1H)；4.99-5.04(m，2H)；7.49(dd，1H)；7.63-7.67(m，4H)；7.78(d，2H).
实施例6N-[((5S，5′RS)-3-{4′-{5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基}-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺 将N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(800mg，2.01mM)，(5RS)-3-(4-溴苯基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑(746mg，2.01mM)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)氯仿加合物(83mg，0.080mM)和三-2-呋喃基膦(37mg，0.16mM)置于氮气气氛下。加入四氢呋喃(10ml)并将溶液在65℃加热16小时。加入另外的三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)氯仿加合物(42mg，0.04mM)和三-2-呋喃基膦(18mg，0.08mM)并将溶液在65℃再搅拌25小时。将溶液冷却，直接吸附到硅胶上并用纯乙酸乙酯层析而得到870mg所需产物。
MS(APCI)524(M+1)对C28H37N3O5Si分析NMR(DMSO-d6)δ0.06(s，3H)；0.08(s，3H)；0.85(s，9H)；1.86(s，3H)；3.22(dd，1H)；3.45-3.47(m，3H)；3.73-3.83(m，3H)；4.18(m，1H)；4.78(m，2H)；7.61-7.80(m，8H)；8.28(t，1H).
如下制备中间体
(5RS)-3-(4-溴苯基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑 将(5RS)-[3-(4-溴苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(6.0g，0.023M，参见Pharmacia & Upjohn WO98-07708)，三乙胺(3.9mL，0.028M)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.56g，4.58mM)与二氯甲烷(36mL)混合。加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1M二氯甲烷溶液，26mL，0.028M)并将得到的混合物在室温下搅拌16小时。将得到的混合物倾入到水中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机物干燥(硫酸镁)、过滤并蒸发。粗产物使用50％乙酸乙酯/己烷硅胶层析纯化，得到8.4g所需产物。
MS(APCI)371(M+1)对C10H10BrNO2分析NMR(DMSO-d6)δ0.04(s，3H)；0.06(s，3H)；0.83(s，9H)；3.18(m，1H)；3.39(m，1H)；3.72(m，2H)；4.80(m，1H)；7.60-7.68(m，4H).
5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑对于这种化合物的制备，参见实施例8。
实施例7N-[((5S，5′RS)-3-{4′-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺.
向N-[((5S，5′RS)-3-{4′-{5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基}-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺(790mg，1.51mM)的四氢呋喃(20ml)溶液加入1.5ml 1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液。将溶液在室温下搅拌45分钟。加入水(50ml)并沉淀出固体产物。将固体物从丙酮重结晶，得到标题产物(153mg)。
MS(APCI)410(M+1)对C22H23N3OO5分析NMR(DMSO-d6)δ1.86(s，3H)；3.25(dd，1H)；3.43-3.49，(m，3H)；3.53-3.56(m，2H)；3.81(m，1H)；4.18(m，1H)；4.72-4.80(m，2H)；5.02，(t，1H)；7.63-7.85(m，8H)；8.27(t，1H).
实施例8N-((5R，5′RS)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基-N-(异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯.
将N-(5R)-[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-N-异噁唑-3-基氨基甲酸叔丁基酯(580mg，1.15mM)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(48mg，0.052mM)和三-2-呋喃基膦(21mg，0.090mM)置于烧瓶中。将固体物脱气并置于氮气气氛下。加入无水二噁烷(6ml)。将得到的紫色溶液在100℃下加热。几分钟内，溶液变成棕色，加入5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑(733mg，1.61mM)的二噁烷(2ml)溶液。将溶液在100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却，吸附在硅胶上并用20％乙酸乙酯/己烷层析洗脱，得到所需产物(636mg)。
MS(APCI)567(M+1-100)对C34H43FN4O7Si-C5H9O2(BOC基)分析NMR(DMSO-d6)δ0.07(s，3H)；0.08(s，3H)；0.85(s，9H)；1.52(s，9H)；3.23(dd，1H)；3.49(dd，1H)；3.75(dq，2H)；3.94(dd，1H)；4.03(dd，1H)；4.274.34(m，2H)；4.81(m，1H)；5.07(m，1H)；6.89(br s，1H)；7.48-7.78(m，7H)；8.65(d，1H).
如下制备这种化合物的中间体
(5RS)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑 将(5RS)-3-(4-溴苯基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑(3.0g，8.10mM)和二氯·二(三苯基膦)合钯(II)(285mg，0.41mM)置于氮气气氛下。加入无水二噁烷(30ml)并将悬浮液加热到90℃。加入六甲基二锡(3.00g，9.16mM)并将得到的溶液在90℃搅拌16小时。将溶液冷却并蒸发去溶剂。残余物通过硅胶层析纯化，顺序用己烷和5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需产物(3.4g)。
NMR(DMSO-d6)δ0.04(s，3H)；0.06(s，3H)；0.24(s，9H)；0.83(s，9H)；3.18(m，1H)；3.40(m，1H)；3.72(m，2H)；4.78(m，1H)；7.54-7.62(m，4H).
实施例9N-((5R，5′RS)-3-{2-氟-4′-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基N-(异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯 向N-((5R，5′RS)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基N-(异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(620mg，0.93mM)的四氢呋喃(10ml)溶液加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃(1.00ml，1.00mM)溶液。将溶液在室温下搅拌1小时。加入水(约50ml)并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤、干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物进行硅胶层析，使用75％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色固体物形式的所需产物(477mg)。
MS(APCI)553(M+1)对C28H29FN4O7分析
NMR(DMSO-d6)δ1.52(s，9H)；4.99(dd，1H)；3.46(dd，1H)；3.54-3.57(m，2H)；3.94(dd，1H)；4.03(dd，1H)；4.27-4.34(m，2H)；4.76(m，1H)；5.01-5.08(m，2H)；6.90(br s，1H)；7.48-7.39(m，7H)；8.85(d，1H).
实施例10(5S，5′RS)-3-{2-氟-4′-[5-羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-5-[(异噁唑-3-基氨基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮。
向N-((5R，5′RS)-3-{2-氟-4′-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基N-(异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(474mg，0.86mM)的二氯甲烷(10ml)溶液加入三氟乙酸(5ml)并将溶液在室温下搅拌2小时。蒸发去溶剂，残余物经硅胶层析纯化，使用75％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯洗脱，得到所需产物(227mg)。
MS(APCI)453(M+1)对C23H21FN4O5分析NMR(DMSO-d6)δ3.25(dd，1H)；3.43-3.55(m，5H)；3.89(dd，1H)；4.24(t，1H)；4.76(m，1H)；4.92-5.02(m，2H)；6.03(d，1H)；6.59(t，1H)；7.46-7.78(m，7H)；8.42(d，1H).
实施例11(5R，5′R)-4，4′-双(5-(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2，2′-二氟-联苯 在搅拌下，将(5R)-3-(3-氟-4-(三甲基锡烷基)苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(425mg，1.0mmol)、2-溴-5-氰基-噻唑(189mg，1.0mmol和碘化亚铜(I)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液缓慢通氮气20分钟，然后加入四(三苯基膦)合钯(O)(58mg，0.05mmol)。将反应混合物在70℃、氮气气氛下继续搅拌5小时。将反应混合物用氟化钾水溶液(10％，20ml)处理并搅拌30分钟，用乙酸乙酯(20ml)处理。过滤分离出沉淀物而得到杂质产物的部分A。分离有机相、干燥(硫酸镁)、用硅胶(500mg)处理、减压蒸发而留下自由流动固体。将固体物加到硅胶柱上并用二氯甲烷-甲醇(0-10％甲醇梯度)洗脱而得到杂质产物的另一部分B。将部分A和部分B溶解于DMSO(总共6ml)中，合并并通过反向HPLC纯化，得到所需产物(18mg)。
MS(ESP)523(MH+)对C24H20F2N8O4分析1H NMR(DMSO-d6)δ3.95(dd，2H)；4.26(t，2H)；4.86(d，4H)；5.18(m，2H)；7.39(d，2H)；7.47(m，2H)；7.53(m，2H)；7.78(s，2H)；8.19(s，2H).
如下制备这种化合物的中间体(5R)-3-[3-氟-4-(三甲基锡烷基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 在氮气气氛下，将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(5.39g，13.9mmol)和六甲基二锡(5g，15.3mmol)在二噁烷(50ml)中的混合物用二氯·二(三苯基膦)合钯(II)(487mg，0.69mmol)处理，然后在氮气气氛、90℃下搅拌90分钟。加入硅胶(5g)并减压除去溶剂。残余物粉末置于硅胶柱(100g)的顶部并洗脱(1-2.5％甲醇/二氯甲烷梯度)，得到所需产物(4.545g)。
MS(ESP)423、425、427(MH+)对C15H19FN4O2Sn分析1H-NMR(DMSO-d6)δ0.32(s，9H)；3.90(dd，1H)；4.25(t，1H)；4.85(d，2H)；5.16(m，1H)；7.26(dd，1H)；7.33(dd，1H)；7.41(dd，1H)；7.78(s，1H)；8.18(s，1H).
实施例12(5R)-3-{2-氟-4′-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 在室温下，将(5)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟-1，1′-联苯-4-基}-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(283mg，0.5mmol)溶解于四氢呋喃(5ml)中。加入1M的四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.5ml，0.5mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。真空除去溶剂，然后加入二氯甲烷(50ml)。将其用水(50ml)洗涤、分离并干燥(硫酸镁)、过滤并真空浓缩，然后转移到硅胶(2ml)上。进行层析(硅胶，10g bond elut；0-6％甲醇/二氯甲烷)得到150mg(66％)所需产物。
MS(ESP+)(M+H)+452.28对C23H22FN5O4分析NMR(DMSO-d6)δ2.25(s，3H)；3.25(dd，1H)；3.46(dd，1H)；3.54(m，2H)；3.95(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.76(m，1H)；4.79(d，2H)；5.03(t，1H)；5.17(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.62 to 7.66(m，3H)；7.77(d，2H)；7.90(s，1H).
如下制备这种化合物的中间体3-(4-溴苯基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑 将[3-(4-溴苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(4.44g，17mmol)溶解于三乙胺(2.9ml，19mmol)和二氯甲烷(100ml)的混合物中。将得到的溶液冷却到0℃，然后用5分钟滴加1M叔丁基二甲基甲硅烷基氯的二氯甲烷溶液(19ml)。加入4-二甲基氨基吡啶(0.423g，3.4mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入第二部分的叔丁基二甲基甲硅烷基氯的二氯甲烷溶液(19ml)和三乙胺(2.9ml，19mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，然后再溶解于二氯甲烷(200ml)中并用水(200ml)洗涤。分离二氯甲烷层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩到硅胶(5ml)上。然后进行柱层析(50硅胶bond elut0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到5.405g(84％)白色晶体状所需化合物。
MS(APCI)(M+H)+370 & 372对C16H24BrNO2Si分析NMR(DMSO-d6)δ0.00(s，3H)；0.02(s，3H)；0.78(s，9H)；3.13(dd，1H)；3.39(dd，1H)；3.64(m，1H)；3.66(dd，1H)；4.75(m，1H)；7.59(dd，4H).
5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑 将3-(4-溴苯基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑(5.403g，14.6mmol)溶解于无水1，4-二噁烷(50ml)中。将溶液置于氩气气氛下。加入六甲基二锡(5.26g，16mmol)并接着加入二氯·二(三苯基膦)合钯(II)(0.512g，0.73mmol)。在氩气气氛90℃下将反应混合物搅拌90分钟。真空除去溶剂并将粗产物再次溶解于乙酸乙酯(100ml)中。加入硅胶(5ml)并将混合物真空浓缩。然后进行柱层析(50g硅胶bond elut0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到4.893g(74％)无色油状的所需化合物。
MS(APCI)(M+H)+452.23、453.24、454.24、455.24、456.24、457.24、458.24&460.25对C13H33NO2SiSn分析NMR(DMSO-d6)δ0.05(s，3H)；0.07(s，3H)；0.30(s，9H)；0.84(s，9H)；3.17(dd，1H)；3.39(dd，1H)；3.60至3.77(m，2H)；4.76(m，1H)；7.59(dd，4H).
(5R)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟-1，1′-联苯-4-基}-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 将5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑(436mg，0.96mmol)、(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(386mg，0.96mmol)和2-三呋喃基膦(22mg，0.096mmol)溶解于无水1，4-二噁烷(10ml)中并将反应混合物置于氩气气氛下。加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)氯仿加合物(50mg，0.05mmol)并在90℃将反应混合物搅拌16小时。加入第二部分的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑(436mg，0.96mmol)、2-三呋喃基膦(22mg，0.096mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)氯仿加合物(50mg，0.05mmol)并将反应混合物在90℃再搅拌20小时。加入硅胶(2g)并将混合物真空浓缩。进行柱层析(20g硅胶bond elut30-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到283mg(52％)所需产物。
MS(ESP+)(M+H)+566.39对C29H36FN5O4Si分析NMR(DMSO-d6)δ0.06(s，3H)；0.08(s，3H)；0.85(s，9H)；2.25(s，3H)；3.23(dd，1H)；3.48(dd，1H)；3.70 to 3.80(m，2H)；3.95(dd，1H)；4.30(t，1H)；5.05(m，3H)；5.16(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.62 to 7.66(m，3H)；7.77(d，2H)；7.90(s，1H).
实施例13N-[((5S)-3-{2-氟-4′-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺
在室温下，将N-[((5S)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺(164mg，0.3mm0l)溶解于四氢呋喃(5ml)中。加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M；0.3ml，0.3mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。真空除去溶剂后加入二氯甲烷(2ml)。层析纯化(SiO210gbond elut；0-6％甲醇/二氯甲烷)得到白色固体物。用水(50ml)洗涤而得到37.9mg(29％)所需产物。
MS(ESP+)(M+H)+428.24对C22H22FN3O5分析NMR(DMSO-d6)δ1.86(s，3H)；3.26(dd，1H)；3.46(m，3H)；3.54(m，2H)；3.81(dd，1H)；4.20(t，1H)；4.78(m，2H)；5.03(t，1H)；7.45(dd，1H)；7.62 to 7.68(m，4H)；7.77(d，2H)；8.28(t，1H).
如下制备这种化合物的中间体。
N-[((5S)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺 将5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑(427mg，0.94mmol)、N-{[(5S)-3-{3-氟-4-碘苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(355mg，0.96mmol)和2-三呋喃基膦(22mg，0.094mmol)溶解于无水1，4-二噁烷(10ml)中并将反应混合物置于氩气气氛下。加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)氯仿加合物(49mg，0.05mmol)并将反应混合物在90℃搅拌16小时。加入第二部分的加入第二部分的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑(427mg，0.94mmol)，2-三呋喃基膦(22mg，0.094mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)氯仿加合物(49mg，0.05mmol)并将反应混合物在90℃下再搅拌20小时。加入硅胶(2g)并将混合物真空浓缩。进行柱层析(20g硅胶bond elut30-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到170mg(33％)所需产物。
MS(ESP+)(M+H)+542.42对C28H36FN5O5Si分析NMR(DMSO-d6)δ0.06(s，3H)；0.08(s，3H)；0.85(s，9H)；1.86(s，3H)；3.23(dd，1H)；3.46(m，2H)；3.49(dd，1H)；3.70 to 3.83(m，3H)；4.20(t，1H)；4.80(m，2H)；7.45(dd，1H)；7.62to 7.66(m，4H)；7.77(d，2H)；8.28(t，1H).
实施例14N-[(3-{2-氟-4′-[(5R)-5-(羟基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-4，5-二氢异噁唑-5-基)甲基]乙酰胺 将N-({3-[3-氟-4-(三甲基锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}甲基)乙酰胺(600mg，1.5mmol)、(5S)-5-(羟基甲基-3-(4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(319mg，1.0mmol)和2-三呋喃基膦(23mg，0.1mmol)溶解于无水1，4-二噁烷(10ml)中并将反应混合物置于氩气气氛下。加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)氯仿加合物(52mg，0.05mmol)并将反应混合物在90℃搅拌16小时。加入硅胶(0.5g)并将混合物真空浓缩。通过柱层析(10g硅胶bond elut0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到一种灰白色固体。将其溶解于二甲基亚砜(0.5ml)中并通过反相制备HPLC纯化，使用20-70％乙腈/水的梯度溶液为洗脱液，得到3.7mg所需化合物。
MS(ESP+)(M+H)+428.31对C22H22FN3O5分析NMR(DMSO-d6)δ1.83(s，3H)；3.16(dd，1H)；3.28(t，2H)；3.49(dd，1H)；3.58(dd，1H)；3.70(dd，1H)；3.89(q，1H)；4.14(t，1H)；4.73(m，1H)；4.79(m，1H)；5.23(br s，1H)；7.53 to7.59(m，2H)；7.61 to 7.67(m，3H)；7.70 to 7.73(d，2H)；8.15(t，1H).
下面实施例以类似于上面实施例14的方法制备
实施例15N-{[(3-{2，2′-二氟-4′-{(5R)-5[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]}-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-1，1′-联苯-4-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基}乙酰胺 收率＝51mg。
MS(APCI)(M+H)+511.2对C25H24F2N6O4分析NMR(DMSO-d6)δ1.83(s，3H)；2.23(s，3H)；3.17(dd，1H)；3.29(t，2H)；3.50(dd，1H)；3.94(q，1H)；4.29(t，1H)；4.77(d，2H)；4.79(m，1H)；5.14(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.50 to7.62(m，5H)；7.89(s，1H)；8.15(t，1H).
实施例16N-[(3-{2，2-二氟-4′-{(5R，S)-5-乙酰氨基甲基-4，5-二氢异噁唑-5-基}-1，1′-联苯-4-基}-4，5-二氢异噁唑-5-基)甲基]乙酰胺 收率＝10mg。
MS(APCI)(M+H)+471.2对C24H24F2N4O4分析NMR(DMSO-d6)δ1.83(s，6H)；3.17(dd，2H)；3.29(t，4H)；3.50(dd，2H)；4.80(m，2H)；7.55 to 7.65(m，6H)；8.16(t，2H).
如下制备这些化合物的中间体。
甲磺酸[3-(4-溴-3-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲酯 将[3-(4-溴-3-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(7.668g，28mmol)溶解于三乙胺(4.68ml，35mmol)和二氯甲烷(100ml)的混合物中。将得到的溶液冷却到0℃，然后加入甲烷磺酰氯(2.38ml，31mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20分钟后加温到室温。加入水(100ml)，然后分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩而得到9.85g所需产物。
MS(APCI)(M+H)+352.08 & 354.08对C11H11BrFNO4S分析5-(叠氮基甲基)-3-(4-溴-3-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑 将磺酸[3-(4-溴-3-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲酯(9.85g，28mmol)溶解于无水DMF(100ml)中。加入叠氮化钠(2.73g，42mmol)，然后将反应混合物在80℃搅拌5小时。将反应混合物真空浓缩，然后与二甲苯(20ml)共沸。将粗产物溶解于乙酸乙酯(100ml)中并用水(100ml)洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩而得到8.046g所需产物。
MS(APCI)(M+H)+299.0 & 301.0对C10H8BrFN4O分析NMR(CDCl3)δ3.09 to 3.14(dd，1H)；3.31 to 3.41(m，2H)；3.49 to 3.52(dd，1H)；4.88(m，1H)；7.26(dd，1H)；7.38(dd，1H)；7.53(dd，1H).
NMR(DMSO-d6)δ3.23(dd，1H)；3.49 to 3.46(m，3H)；4.98(m，1H)；7.49(dd，1H)；7.67(dd，1H)；7.83(dd，1H).甲基胺 将5-(叠氮基甲基)-3-(4-溴-3-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑(8.046g，26.9mmol)溶解于乙腈(40ml)和水(4ml)的混合物中。加入三苯基膦(8.48g，32.3mmol)并将反应混合物在室温下搅拌48小时。然后将反应混合物倾入到硅胶层析柱(400ml)上。将产物用10-20％水/乙腈洗脱，接着冷冻干燥得到2.67g所需化合物。
MS(APCI)(M+H)+273.0 & 275.0对C10H10BrFN2O分析NMR(DMSO-d6)δ2.73(m，2H)；3.26(dd，1H)；3.41(dd，1H)；3.25 to 3.50(br s，2H)；4.72(m，1H)；7.45(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.78(t，1H).
N-{[3-(溴-3-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基}乙酰胺 将[3-(4-溴-3-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基胺(1.583g，5.8mmol)溶解于吡啶(4.7ml，58mmol)和二氯甲烷(50ml)的混合物中。加入乙酸酐(2.74ml，29mmol)并将反应混合物在室温、氮气气氛下搅拌16小时。加入水(100ml)，然后分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并在硅胶(1g)上真空浓缩。将其进行柱层析(硅胶bond elut；40-100％乙酸乙酯/己烷)纯化得到1.303g所需化合物。
MS(APCI)(M+H)+315.0 & 317.0对C12H12BrFN2O2分析NMR(DMSO-d6)δ1.83 (s，3H)；3.14(dd，1H)；3.28(t，2H)；3.47(dd，1H)；4.79(m，1H)；7.46(dd，1H)；7.63(dd，1H)；7.83(t，1H))；8.16(t，1H).
N-({3-[3-氟-4-(三甲基锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}甲基)乙酰胺 将N-{[3-(溴-3-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基}乙酰胺(1.303g，4.13mmol)溶解于无水1，4-二噁烷(20ml)中。将溶液置于氩气气氛下。加入六甲基二锡(1.49g，4.55mmol)，接着加入二氯·二(三苯基膦)合钯(II)(0.216g，0.31mmol)。将反应混合物在氩气气氛、90℃下搅拌4小时。真空除去溶剂，然后将粗产物再溶解于乙酸乙酯(100ml)中。加入硅胶(5ml)并真空浓缩混合物。然后进行柱层析(20g硅胶bondelut0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到1.201g(73％)白色固体形式的所需化合物。
MS(APCI)(M+H)+397.21，398.21，399.21，400.21，401.15，402.15& 403.15对C15H21FN2O2Sn的分析NMR(DMSO-d6)δ0.36(s，9H)；1.83(s，3H)；3.13(dd，1H)；3.28(t，2H)；3.45(dd，1H)；4.76(m，1H)；7.36(dd，1H)；7.77(br d，1H)；7.53(dd，1H))；8.15(t，1H).
实施例17N-{[(5S)-(2，2′-二氟-4′-{5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-4，5-二氢异噁唑-3-基}-1，1′-联苯-4-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺 将1-({3-[3-氟-4-(三甲基锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}甲基)-4-甲基-1H-1，2，3-三唑(427mg，1.0mmol)、N-{[(5S)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(254mg，0.67mmol)和2-三呋喃基膦(16mg，0.067mmol)溶解于无水1，4-二噁烷(10ml)中并将反应混合物置于氩气气氛下。加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)氯仿加合物(35mg，0.033mmol)并将反应混合物在90℃、氩气气氛下搅拌16小时。将反应混合物进行柱层析(20g硅胶bond elut；0-50％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到19mg(5％)所需化合物。
MS(ESP+)(M+H)+511.30对C25H24F2N6O4分析NMR(DMSO-d6)δ1.86(s，3H)；2.24(s，3H)；3.32(m，1H)；3.46(m，2H)；3.64(dd，1H)；3.81(dd，1H)；4.20(t，1H)；4.60(m，2H)；4.79(m，1H)；5.19(m，1H)；7.47 to 7.66(m，6H)；7.88(s，1H)；8.28(t，1H).
下面实施例以与上面实施例17类似的方法制备
实施例181-([3-{2，2′-二氟-4′-[(5R，S)-5-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基)-4-甲基-1H-1，2，3-三唑 收率＝49mgMS(ESP+)(M+H)+519.32对C26H24F2N8O2分析NMR(DMSO-d6)δ2.25(s，6H)；3.33(m，2H)；3.63(dd，2H)；4.61(m，4H)；5.19(m，2H)；7.62(m，6H)；7.88(s，2H).
如下制备这种化合物的中间体。
1-{[3-(4-溴-3-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基}4-甲基-1H-1，2，3-三唑 将[3-(4-溴-3-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基胺(0.856g，3.1mmol)溶解于二异丙基乙胺(2.18ml，12.5mmol)和无水甲醇(10ml)的混合物中。加入N′-[2，2-二氯-1-甲基亚乙基]-4-甲基苯磺酰肼(1.16g，3.1mmol)并将反应混合物在氮气气氛下搅拌16小时。加入硅胶(4ml)并真空浓缩混合物。然后进行柱层析(20g硅胶bone elut60-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.834g白色固体形式的所需化合物。
MS(ESP+)(M+H)+339.0&341.0对C25H24F2N6O4的分析NMR(DMSO-d6)δ2.22(s，3H)；3.27(dd，1H)；3.58(dd，1H)；4.57(m，2H)；5.16(m，1H)；7.45(dd，1H)；7.62(dd，1H)；7.82(t，1H)；7.86(s，1H).
1-({3-[3-氟-4-(三甲基锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}甲基)-4-甲基-1H-1，2，3-三唑 将1-{[3-(4-溴-3-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基}-4-甲基-1H-1，2，3-三唑(1.33g，3.9mmol)溶解于无水1，4-二噁烷(20ml)中。将溶液置于氩气气氛下。加入六甲基二锡(1.41g，4.3mmol)并接着加入二氯·二(三苯基膦)合钯(II)(0.138g，0.2mmol)。在氩气气氛、90℃下将反应混合物搅拌3小时。真空除去溶剂，然后再将粗产物溶解于乙酸乙酯(100ml)中。加入硅胶(5ml)并真空浓缩化合物。经柱层析(20g硅胶bond elut50％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.855g(52％)白色固体形式的所需化合物。
MS(APCI)(M+H)+421.34，422.34，423.34，424.34，425.34 & 426.44对C16H21FN4OSn分析NMR(DMSO-d6)δ0.36(s，9H)；2.23(s，3H)；3.27(dd，1H)；3.58(dd，1H)；4.58(m，2H)；5.14(m，1H)；7.34(q，1H)；7.45(d，1H)；7.52(dd，1H)；7.86(s，1H).
实施例19N-[((5S)-3-{2，2′-二氟-4′-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺 在室温下，将N-[((5S)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2，2′-二氟-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺(416mg，0.74mmol)溶解于二氯甲烷(25ml)中。加入1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液(0.82ml，0.82mmol)并将反应混合物搅拌300分钟。加入水(50ml)并分离二氯甲烷层，经硫酸镁干燥，过滤并然后真空浓缩，残余物置于硅胶(2ml)上。经层析(20g硅胶bondelut；0-6％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到125mg(38％)所需化合物。
MS(ESP+)(M+H)+446.27对C22H21F2N3O5的分析NMR(DMSO-d6)δ1.86(s，3H)；3.23(dd，1H)；3.45(m，3H)；3.51 to 3.59(m，2H)；3.81(q，1H)；4.20(t，1H)；4.76 to 4.81(m，2H)；5.04(t，1H)；7.47(dd，1H)；7.53 to 7.58(dd，2H)；7.59to 7.66(m，3H)；8.28(t，1H).
通过与上面实施例19类似的方法制备下面实施例。
实施例20(5R)-3-{2，2′-二氟-4′-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 收率＝29mg(7％)MS(ESP+)(M+H)+470.31对C23H21F2N5O4的分析NMR(DMSO-d6)δ2.25(s，3H)；3.25(dd，1H)；3.45(dd，1H)；3.51 to 3.59(m，2H)；3.95(q，1H)；4.31(t，1H)；4.76 to 4.82(m，3H)；5.04(t，1H)；5.16(m，1H)；7.44(dd，1H)；7.52 to 7.64(m，5H)；7.91(s，1H).
实施例21(5R)-3-{2，2′-二氟-4′-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 收率＝137mg(48％)MM(ESP+)(M+H)+456.28对C22H19F2N5O4的分析NMR(DMSO-d6)δ3.25(dd，1H)；3.46(dd，1H)；3.51 to 3.59(m，2H)；3.98(q，1H)；4.32(t，1H)；4.79(m，1H)；4.88(d， 2H)；5.04(t，1H)；5.20(m，1H)；7.43(dd，1H)；7.52 to 7.64(m，5H)；7.80(d，1H)；8.21(d，1H).
实施例22N-((5R)-3-{2，2′-二氟-4′-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基N-(异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯 收率＝186mg(67％)MS(ESP+)(M+H)+571.27对C28H28F2N4O7的分析NMR(DMSO-d6)δ1.52(s，9H)；3.25(dd，1H)；3.47(dd，1H)；3.51 to 3.60(m，2H)；3.94(q，1H)；4.04(m，1H)；4.30(t，1H)；4.34(d，1H)；4.79(m，1H)；5.05(t，1H)；5.07(m，1H)；6.90(s，1H)；7.51(dd，1H)；7.55 to 7.58(m，2H)；7.59 to 7.66(m，3H)；8.85(d，1H).
实施例23(5R)-3-{2′-氟-4′-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-5-(羟基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 收率＝76mg(23％)MS(ESP+)(M+H)+387.24对C20H19FN3O5的分析NMR(DMSO-d6)δ3.25(dd，1H)；3.46(dd，1H)；3.51 to 3.57(m，2H)；3.59 to 3.63(m，1H)；3.70 to 3.74(m，1H)；3.91(q，1H)；4.17(t，1H)；4.72 to 4.82(m，2H)；5.04(t，1H)；5.25(t，1H)；7.57 to 7.61(m，2H)；7.64 to 7.67(m，3H)；7.71 to 7.75(m，2H).
实施例24N-[((5S)-3-{2′-氟-4′-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺 收率＝149mg(61％)
MS(ESP+)(M+H)+428.31对C22H22FN3O5分析NMR(DMSO-d6)δ1.85(s，3H)；3.24(dd，1H)；3.42 to 3.48(m，3H)；3.50 to 3.58(m，2H)；3.81(q，1H)；4.19(t，1H)；4.75 to 4.88(m，2H)；5.03(t，1H)；7.56 to 7.60(m，2H)；7.63 to7.67(m，3H)；7.68 to 7.70(m，2H)；8.27(t，1H).
实施例25{3-[2，2′-二氟-4′-(5-羟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基)-1，1′-联苯-4-基]-4，5-二氢-异噁唑-5-基}甲醇 收率＝45mg(60％)MS(ESP+)(M+H)+389.25对C20H18F2N2O4的分析NMR(DMSO-d6)δ3.26(dd，2H)；3.47(dd，2H)；3.51 to 3.59(m，4H)；4.79(m，2H)；5.04(t，2H)；7.59 to 7.67(m，6H).
实施例19到25的中间体如下制备。
3-(4-溴-3-氟苯基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑 将[3-(4-溴-3-氟苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(7.518g，27.4mmol)溶解于三乙胺(4.59ml，33.0mmol)和二氯甲烷(100ml)的混合物中。将得到的溶液冷却到0℃，然后用30分钟滴加1M叔丁基二甲基甲硅烷基氯(30.2ml)的二氯甲烷溶液。加入4-二甲基氨基吡啶(0.67g，5.48mmol)并将反应混合物在室温下放置过夜。将反应混合物用水(200ml)洗涤。分离二氯甲烷层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩而得到9.263g(87％)无色油状的所需化合物。
MS(ESP+)(M+H)+388 & 390对C16H23BrFNO2Si的分析
NMR(DMSO-d6)δ0.04(s，3H)；0.06(s，3H)；0.82(s，9H)；3.19(dd，1H)；3.44(dd，1H)；3.68 to 3.78(m，2H)；4.82(m，1H)；7.47(dd，1H)；7.47(dd，1H)；7.47(t，1H).
5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[3-氟-4-(三甲基锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑 将3-(4-溴-3-氟苯基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑(5.403g，14.6mmol)溶解于无水1，4-二噁烷(50ml)中。将溶液置于氩气气氛下。顺序加入六甲基二锡(5.26g，16mmol)和二氯·二(三苯基膦)合钯(II)(0.512g，0.73mmol)。在氩气气氛、90℃下将反应混合物搅拌90分钟。真空除去溶剂，然后将粗产物重新溶解于乙酸乙酯(100ml)中。加入硅胶(5ml)并将混合物真空浓缩。然后进行柱层析(50g硅胶bond elut0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到4.893g(74％)无色油状所需化合物。
MS(APCI)(M+H)+471，472，473，474 & 475对C13H32FNO2SiSnNMR(DMSO-d6)δ0.05(s，3H)；0.07(s，3H)；0.35(t，9H)；0.83(s，9H)；3.17(dd，1H)；3.42(dd，1H)；3.68 to 3.77(m，2H)；4.79(m，1H)；7.35(dd，1H)；7.47 to 7.53(m，2H).
N-[((5S)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2，2′-二氟-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基]乙酰胺 将N-{[(5S)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(378mg，1.0mmol)和碘化亚铜(I)(39mg，0.2mmol)溶解于无水1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中并将反应混合物置于氩气气氛下。加入四(三苯基膦)合钯(O)(58mg，0.05mmol)，接着加入5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[3-氟-4-(三甲基锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑(525mg，1.1mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)溶液并将反应混合物在90℃搅拌16小时。加入水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)并过滤掉不溶物。分离乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥，然后真空过滤，将残余物置于硅胶(2g)上。通过柱层析(20g硅胶bond elut25-100％乙酸乙酯/己烷)得到416mg(74％)所需化合物。
MS(ESP+)(M+H)+560.38对C28H35F2N3O5SiNMR(DMSO-d6)δ0.06(s，3H)；0.08(s，3H)；0.85(s，9H)；1.86(s，3H)；3.23(dd，1H)；3.42to 3.51(m，3H)；3.72(dd，1H)；3.78(dd，1H)；3.82(q，1H)；4.20(t，1H)；4.79(m，1H)；4.84(m，1H)；7.47(dd，1H)；7.52 to 7.68(m，5H)；8.28(t，1H).
下面的中间体实施例通过与上面的中间体实施例类似的方法制备。
(5R)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2，2′-二氟-1，1′-联苯-4-基}-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 收率＝512mg(88％)MS(ESP+)(M+H)+584.42对C29H35F2N5O4SiNMR(DMSO-d6)δ0.06(s，3H)；0.08(s，3H)；0.85(s，9H)；2.71(s，3H)；3.23(dd，1H)；3.48(dd，1H)；3.72(dd，1H)；3.78(dd，1H)；3.95(q，1H)；4.31(t，1H)；4.79(d，2H)；4.84(m，1H)；5.16(m，1H)；7.44(dd，1H)；7.51 to 7.68(m，5H)；7.91(s，1H).
下面中间体实施例通过与上面实施例类似的方法制备，但是使用0.4mmol碘化亚铜(I)和0.1mmol四(三苯基膦)合钯(O)。
(5R)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2，2′-二氟-1，1′-联苯-4-基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 收率＝355mg(62％)MS(ESO+)(M+H)+570.40对C28H33F2N5O4SiNMR(DMSO-d6)δ0.06(s， 3H)；0.08(s，3H)；0.85(s，9H)；3.23(dd，1H)；3.48(dd，1H)；3.72(d，1H)；3.78(dd，1H)；3.99(q，1H)；4.32(t，1H)；4.85(m，1H)；4.88(d，2H)；5.20(m，1H)；7.43(dd，1H)；7.51 to 7.68(m，5H)；7.80(d，1H)；8.21(d，1H).
N-((5R)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2，2′-二氟-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基N-(异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯 收率＝333mg(49％)MS(ESP+)(M+H)+685.46对C34H42F2N4O7SiNMR(DMSO-d6)δ0.06(s，3H)；0.08(s，3H)；0.85(s，9H)；1.52(s，9H)；3.24(dd，1H)；3.48(dd，1H)；3.72(dd，1H)；3.79(dd，1H)；3.95(dd，1H)；4.01 to 4.07(m，2H)；4.30(t，1H)；4.84(m，1H)；5.07(m，1H)；6.90(s，1H)；7.50 to 7.66(m，6H)；8.85(d，1H).
(5R)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2′-氟-1，1′-联苯-4-基}-5-(羟基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 收率＝422mg(84％)MS(ESP+)；(M+H)+501.36对C25H33FN2O5SiNMR(DMSO-d6)δ0.06(s，3H)；0.08(s，3H)；0.85(s，9H)；3.23(dd，1H)；3.48(dd，1H)；3.60(dd，1H)；3.71(dd，2H)；3.78(dd，1H)；3.91(q，1H)；4.16(t，1H)；4.76(m，1H)；4.83(m，1H)；5.26(br s，1H)；7.56 to 7.70(m，5H)；7.73(d，2H).
N-[((5S)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2′-氟-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺 收率＝310mg(57％)MS(ESP+)(M+H)+501.36对C28H36FN3O5SiNMR(DMSO-d6)δ0.06(s，3H)；0.08(s，3H)；0.85(s，9H)；1.86(s，3H)；3.23(dd，1H)；3.45to 3.51(m，3H)；3.71(dd，1H)；3.78(dd，1H)；3.82(q，1H)；4.20(t，1H)；4.78(m，1H)；4.83(m，1H)；7.56 to 7.71(m，7H)；8.28(t，1H).
3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2，2′-二氟-1，1′-联苯-4-基]}-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基-4，5-二氢异噁唑 收率＝128mgMS(ESP+)(M+H)+617.48对C32H46F2N2O4Si2NMR(DMSO-d6)δ0.06(s，6H)；0.08(s，6H)；0.85(s，18H)；3.24(dd，2H)；3.9(dd，2H)；3.72(dd，2H)；3.79(dd，2H)；4.84(m，2H)；7.59 to 7.67(m，6H)。
实施例26(5S，5′S)-N-(3-{4′-[5-(乙酰氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-联苯-4-基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基-乙酰胺 将N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(0.36g，1mM)、N-{[(5S)-3-(4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(0.40g，1.2mM)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(0.037g，0.040mM)和三-2-呋喃基膦(0.019g，0.090mM)称重置入到烧瓶中并脱气。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)并将反应物在90℃加热1小时。将黑色混合物用1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)稀释并通过硅藻土过滤，收集迁移通过硅藻土滤芯的棕色液带。向溶液加入水沉淀出淡棕色固体物。冷冻2小时后将混合物过滤而得到棕色固体形式的所需化合物(0.037g)。
MS(ESP)467(MH+)对C24H26N4O6NMR(DMSO-d6)δ1.77(s，6H)；3.37(t，4H)；3.72(t，2H)；4.10(t，2H)；4.67-4.69(m，2H)；7.55(d，4H)；7.65(d，4H)；8.20(t，2H)。
实施例27(5R，5′R)-3-[2，2′-二氟-4′-(5-[4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-1，1′-联苯-4-基]-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 使用基本上与实施例26相同的方法，但是以(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.40g，1.00mM)和(5R)-3-[3-氟-4-(三甲基锡烷基)苯基]-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.53g 1.20mM)为原料，得到标题化合物棕色固体(0.50g)。
MS(ESP)551(MH+)对C26H24F2N8O4NMR(DMSO-d6)δ2.25(s，6H)；3.95(dd，2H)；4.30(t，2H)；4.80(d，4H)；5.16(m，2H)；7.41(dd，2H)；7.49(m，2H)；7.57(m，2H)；7.90(s，2H).
如下制备实施例27的中间体(5R)-3-[3-氟-4-(三甲基锡烷基)苯基]-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(5.12g，12.7mM)和二氯·二(三苯基膦)合钯(II)(0.45g，0.05mM)置于烧瓶中并脱气。加入二噁烷(50ml)和六甲基二锡(5.00g，15.3mM)并将反应物脱气。将橙-棕色混合物在90℃加热20小时，冷却并吸附到硅胶上。残余物通过快速层析纯化，用50％己烷/乙酸乙酯到乙酸乙酯洗脱。合并相关部分而得到所需化合物棕色固体(3.91g)。
MS(ESP)440(MH+)对C16H21FN4O2SnNMR(DMSO-d6)δ0.09(t，9H)；2.00(s，3H)；3.65(dd，1H)；4.00(t，1H)；4.53(d，2H)；4.88(m，1H)；7.03(dd，1H)；7.11(dd，1H)；7.18(dd，1H)；7.64(s，1H).
(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 将三氟乙酸银(0.52g，2.35mM)加入到(5R)-3-(3-氟苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.50g，1.81mM)的二氯甲烷(15mL)溶液中。用1.5小时加入碘(0.55g，2.17mM)，将反应混合物搅拌过夜。16小时后，过滤除去固体物，并再加入三氟乙酸银(0.38g，1.72mM)和碘(0.27g，1.06mM)。再过24小时后，将反应混合物过滤。滤饼用甲醇洗涤。将甲醇滤液真空浓缩，得到0.31g标题产物。
MS(ESP)403(M+1)对C13H12FIN4O2NMR(DMSO-d6)δ2.24(s，3H)；3.89(dd，1H)；4.23(t，1H)；4.76(d，2H)；5.12(m，1H)；7.17(dd，1H)；7.51(dd，1H)；7.84(t，1H)；7.88(s，1H).
(5R)-3-(3-氟苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 向(5S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.77g，3.57mM；参见Dong Pharmaceuticals WO 0194342)的无水甲醇(25mL)溶液加入N，N-二异丙基乙基胺(3.20ml，18.35mM)。将溶液冷却到0℃并加入N′-[2，2-二氯-1-甲基亚乙基]-4-甲基苯磺酰肼(1.28g，4.58mM)。将溶液加温到室温并搅拌过夜。然后将反应混合物真空缩浓并经硅胶层析，使用2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.71g标题产物。
MS(ESP)277(M+1)对C13H13FN4O2NMR(DMSO-d6)δ2.24(s，3H)；3.90(dd，1H)；4.25(t，1H)；4.77(d，2H)；5.13(m，1H)；6.99(m，1H)；7.28(d，1H)；7.42-7.48(m，2H)；7.89(s，1H).
实施例28(5R)-5-(羟甲基)-3-{4′-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-3-(4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.39g，1.00mM)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(0.037g，0.040mM)和三-2-呋喃基膦(0.0199，0.080mM)称重置入到烧瓶中并脱气。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)并将烧瓶脱气。加入(5R)-5-({叔丁基(二甲基)甲硅烷基}氧)甲基)-3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.71g，1.50mM)并将烧瓶脱气。将反应物在90℃搅拌22小时。将黑色混合物吸附到硅胶上并使用乙酸乙酯层析而得到油状固体物(1.78g)。将产物溶解于DMSO中并使用反相HPLC(乙腈-水-1％三氟乙酸)纯化。在反相纯化中还除去了保护的叔丁基二甲基甲硅烷基而直接得到淡黄色固体形式的产物(0.98g)。
MS(APCI Negative)436(MH+)对C22H21N5O5NMR(DMSO-d6)δ3.44(dd，1H)；3.55(dd，1H)；3.73(t，1H)；3.79(t，1H)；3.98(t，1H)；4.14(t，1H)；4.57(m，1H)；4.72(d，2H)；5.01(m，1H)；7.41(d，2H)；7.51(d，2H)；7.54-7.57(m，4H)；7.63(s，1H)；8.04(s，1H).
中间体(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮描述于实施例29；中间体(5R)-3-(4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮是前面实施例1所述的中间体之一。
实施例29(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(4′-{(5R)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噁唑烷-2-酮 使用基本上与实施例28相同的步骤，但是以(5R)-3-(4-碘苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.34g，1.00mM)为原料得到标题化合物白色固体物(0.016g)。
NMR(DMSO-d6)δ0.00(s，6H)；0.75(s，9H)；2.18(s，3H)；3.76-3.87(m，4H)；4.11(t，1H)；4.23(t，1H)；4.72(d，2H)；5.06(m，2H)；7.49-7.52(m，2H)；7.59-7.66(m，6H)；7.83(s，1H).
如下制备实施例29的中间体(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮 使用上述制备(5R)-3-[3-氟-4-(三甲基锡烷基)苯基]-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮的方法，但是以(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(2.45g，5.66mM)为原料，层析纯化，顺序使用己烷和20％乙酸乙酯/己烷为洗脱液，获得标题化合物白色固体(1.59g)。
MS(ESP)471(MH+)对C19H33NO3SiSnNMR(DMSO-d6)δ0.00(s，6H)；0.21(s，9H)；0.75(s，9H)；3.68-3.75(m，2H)；3.83(d，1H)；4.05(t，1H)；4.70(m，1H)；7.41-7.48(m，4H).
(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-5-(羟基甲基)-3-(4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(2.00g，1.00mM)溶解于二氯甲烷(12ml)中。加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.76g，7.52mM)和三乙胺(0.76g，7.52mM)并将溶液脱气。加入1N叔丁基二甲基甲硅烷基氯的二氯甲烷(7ml)溶液并将反应物在室温下搅拌16小时。黄色溶液用水稀释并用二氯甲烷(3×200ml)萃取产物。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到所需产物淡黄色固体(2.54g)。
NMR(DMSO-d6)δ0.00(s，6H)；0.74(s，9H)；3.69-3.73(m，2H)；3.83(d，1H)；4.06(t，1H)；4.73(m，1H)；7.36(d，2H)；7.67(d，2H).
实施例30(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(2′-氟-4′-{(5R)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-1，1′-联苯-4-基}-1，3噁唑烷-2-酮 使用基本上与实施例28相同的步骤，但是以(5R)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.43g，1.00mM)为原料并加入(5R)-3-[3-氟-4-(三甲基锡烷基)苯基]-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.66g，1.50mM)，得到白色固体物形式的标题化合物(0.025g)。
NMR(DMSO-d6)δ0.00(s，6H)；0.75(s，9H)；2.17(s，3H)；3.82-3.87(m，2H)；4.11-4.23(m，2H)；4.68-4.73(m，4H)；5.03-5.09(m，2H)；7.31-7.45(m，2H)；7.52 7.70(m，4H)；7.60-7.62(d，2H)；7.81-7.82(m，dH).
实施例31N-[((5S)-3-{4′-[(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-2，2′-二氟-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺 使用基本上与实施例28相同的步骤，但是以N-{[(5S)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(0.38g，1.00mM)作为原料并加入(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[3-氟-4-(三甲基锡烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.73g，1.50mM)得到淡黄色固体形式的标题化合物(0.334g)。
NMR(DMSO-d6)δ0.00(s，6H)；0.74(s，9H)；1.79(s，3H)；3.38-3.39(t，2H)；3.70-3.83(m，4H)；4.10-4.14(m，2H)；4.70-4.76(m，2H)；7.37-7.42(m，3H)；7.56(t，2H)；8.20(t，1H).
如下制备实施例31的中间体(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[3-氟-4-(三甲基锡烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮 使用上述制备(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮基本相同的方法，但是以(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(1.97g，4.37mM)为原料，层析纯化，顺序使用己烷和20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(1.75g)。
MS(ESP)489(MH+)对C19H32FNO3SiSnNMR(DMSO-d6)δ0.00(s，6H)；0.27(s，9H)；0.74(s，9H)；3.69-3.76(m，2H)；3.83(d，1H；4.06(t，1H)；4.74(m，1H)；7.27(d，1H)7.34-7.39(m，2H).
(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(3-氟4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮 使用基本上与上述制备(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮相同的方法，但是以(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(羟基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(2.0g，1.0mM)为原料，层析纯化，使用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到淡黄色固体形式的标题化合物(1.94g)。
MS(ESP)452(MH+)对C16H23FINO3SiNMR(DMSO-d6)δ0.00(s，6H)；0.75(s，9H)；3.69-3.72(m，2H)；3.84(d，1H)；4.08(t，1H)；4.76(m，1H)；7.19(d，1H)；7.54(d，1H)；7.78(t，1H).
实施例32(5R)-3-{2-氟-4′-[(5R)-5-(羟基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-1，1′-二苯-4-基}-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(4′-{(5R)-5-[(-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-1，1′-二苯-4-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.016g，0.030mM)悬浮于四氢呋喃(0.5ml)中并加入1N氟化四丁铵的四氢呋喃(0.03ml)溶液。将反应物在室温下搅拌1小时。将浑浊悬浮液浓缩成白色残余物。
MS(APCI Negative)468(MH+)对C23H22FN5O5NMR(DMSO-d6)δ2.28(s，3H)；3.65(t，1H)；3.71(dd，1H)；3.96(m，1H)；4.16(t，1H)；4.29-4.34(m，2H)；4.74-4.77(m，1H)；4.82-4.83(d，2H)；5.15-5.18(m，1H)；7.61-7.62(d，2H)；7.70-7.76(m，6H)；7.94(s，1H).
实施例33(5R)-5-(羟基甲基)-3-(4′-{(5R)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噁唑烷-2-酮 使用基本上与实施例32相同的方法，但是以(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(4′-{(5R)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.025g，0.043mM)为原料，得到白色残余物形式的标题化合物。
MS(ESP)448(MH-)对C23H23N5O5NMR(DMSO-d6)δ2.26(s，3H)；3，59-3.68(dq，2H)；3.78(t，1H)；3.95-4.02(m，2H)；4.12(t，1H)；4.28-4.33(q，1H)；4.72-4.73(m，1H)；4.80-4.81(d，2H)；5.16-5.19(m，1H)；7.39(d，1H)；7.56-7.60(m，4H)；7.70-7.72(d，2H)；7.93(s，1H).
实施例34(5R)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 将5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑(0.70g，1.6mmol)、(5R)-3-(4-碘苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.5g，1.29mmol)、三-2-呋喃基膦(0.06g，0.26mmol)和三(二亚苄基丙酮)合钯(O)(0.12g，0.13mmol)溶解于1，4-二噁烷(5ml)中并脱气三次。然后将混合物加热到90℃并搅拌18小时。LCMS分析表明反应没有完全，将其冷却并再加入三(二亚苄基丙酮)合钯(O)(0.12g，0.13mmol)，将混合物脱气并再加热到110℃下3小时及25℃下40小时。将溶液真空浓缩并通过用5-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液进行硅胶快速层析纯化，得到0.2g黄色固体物形式的所需产物。
MS(ESP)548.45(MH+)对C29H37N5O4Si1HNMR(DMSO-d6)δ0.05(d，6H)；0.83(s，9H)；2.24(s，3H)；3.22(m，1H)；3.46(m，1H)；4.77(m，4H)；5.12(m，1H)；7.36(s，1H)；7.58(m，4H)；7.74(m，6H)；7.88(s，1H).
如下制备实施例34的原料1-({3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑 将1-{[3-(4-溴苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑(3.7g，12.1mmol)和反-二氯·二(三苯基膦)合钯(II)溶解于1，4-二噁烷(50ml)中并将溶液脱气三次。加入六甲基二锡(5g，15.3mmol)并将溶液脱气。将溶液搅拌并加热到90℃下16小时。将黑色反应混合物通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤硅藻土。真空浓缩甲醇层，然后通过用1.5-3％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液进行硅胶快速层析纯化，得到4.6g标题化合物。
MS(ESP)393.06(M+2H+)对C15H20N4OSn1HNMR(DMSO-d6)δ0.03(s，9H)；3.25(dd，1H)；3.59(dd，1H)；4.64(m，2H)；5.15(m，1H)；7.56(s，4H)；7.72(s，1H)；8.14(s，1H)。
实施例35(5R)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-3-(4′-[5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-1，3-噁唑烷-2-酮 将1-({3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑(0.33g，0.84mmol)、(5R)-3-(4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.26g，0.7mmol)和三-2-呋喃基膦(0.033g，0.14mmol)溶解于1，4-二噁烷(6ml)中并脱气三次。加入三(二亚苄基丙酮)合钯(O)(0.064g，0.07mmol)并将溶液脱气三次。将溶液搅拌并加热到110℃ 3小时，然后在25℃下 40小时。LCMS表明反应未完全，所以再加入三(二亚苄基丙酮)合钯(O)(0.09g，0.1mmol)并将混合物脱气，然后加热到90℃ 6小时，25℃ 12小时。将混合物真空浓缩，然后用5-10甲醇/二氯甲烷作为洗脱液进行硅胶快速层析，得到0.05g所需产物。
MS(ESP)471.31(MH+)对C24H22N8O31HNMR(DMSO-d6)δ3.64(m，2H)；3.95(dd，1H)；4.30(m，1H)；4.68(s，2H)；4.86(d，2H)；5.17(m，2H)；7.6(d，2H)7.75(m，8H)；8.17(d，2H).
实施例36(5R)-3-{2-氟-4′-[5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 将1-({3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑(0.33g，0.84mmol)、(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.27g，0.69mmol)和三-2-呋喃基膦(0.033g，0.14mmol)溶解于1，4-二噁烷(6ml)中并脱气三次。加入三(二亚苄基丙酮)合钯(O)(0.064g，0.07mmol)并将溶液脱气三次。将溶液搅拌并加热到110℃ 3小时，然后在25℃ 40小时。LCMS表明反应未完全，所以再加入三(二亚苄基丙酮)合钯(O)(0.09g，0.1mmol)并将混合物脱气，然后加热到90℃ 6小时，25℃ 12小时。将混合物真空浓缩并然后用5-10甲醇/二氯甲烷作为洗脱液进行硅胶快速层析，得到0.223g所需产物。
MS(ESP)503.23(MH+)对C25H23FN8O31HNMR(DMSO-d6)δ2.24(s，3H)；3.63(dd，1H)；3.94(dd，1H)；4.29(m，1H)；4.67(m，2H)4.78(d，2H)；5.17(m，2H)；7.40(dd，1H)；7.54(d，1H)；7.65(mm，7H)；7.89(s，1H)；8.16(s，1H).
实施例37(5R)-3-(4′-[5-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑(0.5g，1.1mmol)、(5R)-3-(4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.49g，1.32mmol)和三-2-呋喃基膦(0.051g，0.22mmol)溶解于1，4-二噁烷(6ml)中并脱气三次。加入三(二亚苄基丙酮)合钯(O)(0.1g，0.11mmol)并将溶液脱气三次。将溶液搅拌并加热到90℃ 18小时。将混合物真空浓缩并然后用5-10甲醇/二氯甲烷作为洗脱液进行硅胶快速层析，得到0.24g所需产物。
MS(ESP)534.42(MH+)对C28H35N5O4Si1HNMR(DMSO-d6)δ0.06(d，6H)；0.83(s，9H)；3.22(dd，1H)；3.46(m，1H)；3.73(dd，2H)；4.80(overlaping m，4H)；5.16(m，2H)；7.35(s，1H)；7.60(d，1H)；7.75(m，7H)；8.19(m，1H).
实施例38N-[((5S)-3-{2-氟-4′-[5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺 将1-({3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑(0.62g，1.58mmol)、N-{[(5S)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(0.5g，1.32mmol)和三-2-呋喃基膦(0.08g，0.34mmol)溶解于1，4-二噁烷(6ml)中并脱气三次。加入三(二亚苄基丙酮)合钯(O)(0.16g，0.18mmol)并将溶液脱气三次。将溶液搅拌并加热到90℃ 18小时。将混合物真空浓缩并然后用5-10甲醇/二氯甲烷作为洗脱液进行硅胶快速层析，得到0.20g所需产物。
MS(ESP)479.32(MH+)对C24H23FN6O41HNMR(DMSO-d6)δ1.85(s，3H)；3.36(overlapping m，1H)；3.44(t，2H)；3.63(m，1H)；3.80(m，1H)；4.18(t，1H)；4.67(m，2H)；4.77(m，1H)；5.19(m，1H)；7.44(dd，1H)；7.69(mm，7H)；8.16(s，1H)；8.25(t，1H).
实施例39(5R)-3-{4′-[5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 在25℃将(5R)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.2g，0.37mmol)溶解于THF(5ml)中。加入固体氟化四丁铵三水合物(0.11g，0.40mmol)并将反应物在25℃搅拌1.5小时。然后将混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释并倾入到水中。分层并将水层用乙酸乙酯萃取三次(3×50ml)。合并有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。得到的黄色油通过用5-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液进行硅胶快速层析纯化，得到0.025g所需产物。
MS(ESP)434.32(MH+)对C23H23N5O41HNMR(DMSO-d6)δ2.24(s，3H)；3.21(dd，1H)；3.40(m，1H)；3.53(m，1H)；3.94(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.72(overlapping m，1H)；4.77(d，2H)；5.00(t，1H)；5.12(m，1H)；7.60(d，2H)；7.75(m，7H)；7.88(s，1H).
实施例40(5R)-3-{4′-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 在25℃下将(5R)-3-{4′-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(0.24g，0.45mmol)溶解于THF(5ml)中。加入固体氟化四丁铵三水合物(0.138g，0.495mmo)并将反应物在25℃搅拌1.5小时。然后将混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释并倾入到水中。分层并将水层用乙酸乙酯萃取三次(3×50ml)。合并有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。得到的黄色油通过用5-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液进行硅胶快速层析纯化，得到0.05g所需产物。
MS(ESP)420.30(MH+)C22H21N5O41HNMP(DMSO-d6)δ3.21(dd，1H)；3.42(m，2H)；3.53(m，1H)；3.95(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.73(m，1H)；4.87(d，2H)；4.99(t，1H)；5.16(m，1H)；7.59(d，1H)；7.75(m，8H)；8.19(s，1H).
实施例41N-{[(5S，5RS)-3-(2-氟-4′-{5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-4，5-二氢异噁唑-3-基}-1，1′-联苯-4-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺。
将(5S)-N-[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(336mg，1.00mM)、三(二亚苄基丙酮)合钯(O)(36mg，0.039mmol)和三-2-呋喃基膦(19mg，0.082mM)置于烧瓶中。将固体物脱气并置于氩气气氛下。加入无水N-甲基吡咯烷酮(5ml)，数分钟内得到的紫色溶液变成棕色。加入4-甲基-1-({3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑(486mg，1.20mM)并再将溶液脱气。将溶液在90℃加热约24小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并向滤液加入水沉淀出粗产物。将粗产物使用含极性封端的醚-连接的苯基相柱(250×50mm，10μ)反相色谱纯化。流动相为含0.1％三氟乙酸的水/含0.1％三氟乙酸的乙腈。35分钟内使有机相从20％增高到95％，流速为100ml/min。在254nm监测样品收集。总共获得97mg所需产物。
MS(ESP)493(M9+1)对C25H25FN6O4NMR(DMSO-d6)δ1.84(s，3H)；2.22(s，3H)；3.30(dd，1H)；3.43-3.45(单峰，被水掩盖，2H)；3.62(dd，1H)；3.79(dd，1H)；4.18(t，1H)；4.54-4.62(m，2H)；4.77(m，1H)；5.13(m，1H)；7.43(dd，1H)；7.60-7.74(m，6H)；7.86(s，1H)；8.26(t，1H).
如下制备这种化合物的中间体。
4-甲基-1-({3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑 将1-{[3-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基]甲基}4-甲基-1H-1，2，3-三唑(1.78g，5.55mM)溶解于1，4-二噁烷(20ml)中。加入二氯·二(三苯基膦)合钯(II)(195mg，0.28mM)并将溶液脱气。加入六甲基二锡(2.00g，6.10mM)并将得到的溶液在90℃加热约20小时。将反应混合物吸附到硅胶上并用50％乙酸乙酯/己烷层析，得到1.83g所需产物。
MS(APCI)405，406，407(M+1)对C16H22N4OSnNMR(DMSO-d6)δ0.28(s，9H)；2.21(s，3H)；3.23(dd，1H)；3.56(dd，1H)；4.54-4.57(m，2H)；5.09(m，1H)；7.56(s，4H)；7.84(s，1H).
实施例42(5R，5′RS)-3-(2-氟-4′-{5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-4，5-二氢异噁唑-3-基}-1，1′-联苯-4-基)-5-(羟基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮。
将(5R，5′RS)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(2-氟-4′-{5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-4，5-二氢异噁唑-3-基}-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(90mg，0.16mM)溶解于四氢呋喃(5ml)中并加入1M氟化四丁铵的THF溶液(0.2ml，0.19mM)。30分钟后，将反应混合物倒入到乙酸乙酯中并用水洗涤。进行相分离并将有机相真空浓缩。粗产物使用C8柱(100×21.2mm，5μ)进行反相色谱纯化。流动相为含0.1％三氟乙酸的水/含0.1％三氟乙酸的乙腈。14分钟内将有机相的比率从20％增高到50％，流速为20ml/min，并在280nm下监测，得到59mg标题产物。
MS(APCI)452(M+1)对C23H22FN5O3NMR(DMSO-d6)δ2.22(s，3H)；3.30(dd，1H)；3.56-3.76(overlapping m，3H)；3.86(dd，1H)；4.14(t，1H)；4.54-4.62(m，2H)；4.74(m，1H)；5.13(m，1H)；7.47(dd，1H)；7.60-7.67(m，4H)；7.72(d，2H)；7.83(s，1H).
如下制备该化合物的中间体(5R，5′RS)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(2-氟-4′-{5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-4，5-二氢异噁唑-3-基}-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噁唑烷-2-酮.
使用实施例41的步骤，但是以(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(180mg，0.40mM)和4-甲基-1-({3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑(194mg，0.48mM)为原料。将反应混合物通过硅藻土过滤。加入水沉淀出产物，吸附到硅胶上，用50％乙酸乙酯/二氯甲烷层析，得到95mg标题产物。
MS(APCI)566(M+1)对C29H36FN5O4SiNMR(DMSO-d6)δ0.03(s，6H)；0.75(s，9H)；2.17(s，3H)；3.24(溶剂覆盖，1H)；3.57(dd，1H)；3.70-3.86(重叠单峰，3H)；4.12(t，1H)；4.49-4.57(m，2H)；4.76(m，1H)；5.07(m，1H)；7.41，(dd，1H)；7.55-7.68(m，6H)；7.81(s，1H).
实施例43(5R，5RS)-3-{2-氟-4′-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 使用基本上与实施例41相同的步骤，但是以(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(412mg，1.06mM)和5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑(579mg，1.27mM)为原料得到甲硅烷基醚形式的产物。通过使用含0.1％三氟乙酸的水/含0.1％三氟乙酸的乙腈作为流动相进行反相色谱纯化并伴随去除甲硅烷基保护基而得到84mg标题产物。
MS(ESP)438(M+1)对C22H20FN5O4NMR(DMSO-d6)δ3.24(dd，1H)；3.45(dd，1H)；3.49-3.59(m，2H)；3.97(m，1H)；4.31(t，1H)；4.76(m，1H)；4.88-4.89(m，2H)；5.02(m，1H)；5.21(m，1H)；7.41(d，1H)；7.56-7.66(重叠单峰，4H)；7.76-7.79(重叠单峰，3H)；8.2(s，H).
实施例44N-[((5S)-3-{4′-(5R)-5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基}-1，1′-联苯-4-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺。
将氟化四丁铵的四氢呋喃溶液(1M，0.69ml，0.69mM)加入到N-[((5S)-3-{4′-[(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺(300mg，0.57mM)的四氢呋喃(5ml)溶液中。约2小时后，加入乙酸乙酯并将得到的悬浮液过滤。滤饼用水和乙酸乙酯洗涤，得到140mg标题产物。
MS(ESP)410(M+1)对C22H23N3O4NMR(DMSO-d6)δ1.84(s，3H)；3.22(dd，1H)；3.41-3.49(m，3H)；3.50-3.53(m，2H)；3.79(dd，1H)；4.17(t，1H)；4.70-4.77(m，2H)；5.00(m，1H)；7.64-7.78(重叠的单峰，8H)；8.26(t，1H).
如下制备该化合物的中间体N-[((5S)-3-{4′-[(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺 使用实施例41的步骤，但是以N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(476mg，1.20mM)和(5R)-3-(4-溴苯基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑(370mg，1.00mM)为原料，在90℃下 7小时后得到所需产物。使用90％乙酸乙酯/己烷进行硅胶层析纯化，得到398mg标题产物。
MS(APCI)524(M+1)对C28H37N3O5SiNMR(DMSO-d6)δ0.04(s，3H)；0.06(s，3H)；0.83((s，9H)；1.84(s，3H)；3.20(dd，1H)；3.40-3.47(m，3H)；3.68-3.81(overlapping m，3H)；4.17(m，1H)；4.72-4.80(m，2H)；7.64-7.78(m，8H)；8.26(t，1H).
(5R)-3-(4-溴苯基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑
用(5R)-[3-(4-溴苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇制备(5R)-3-(4-溴苯基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5二氢异噁唑，其方法与实施例6中外消旋体的制备相同。以99％的收率获得标题产物。分析数据也与外消旋体的数据无区别。
使用Chiracel OJ柱(500mm×50mm，10μ)分离外消旋[3-(4-溴苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇，流动相为30％异丙醇/己烷，流速为100ml/min。在254nm处监测分离。第一个峰确定为R构型。[αD]＝-126.8。
绝对立体化学的确定通过比较类似化合物的旋转信号和洗脱顺序来进行(D.P.Curran等，Tet.Letters，1988，29(29)，3555-3558；C.Ticozzi和A.Zanarotti，Tet.Letters，1994，35(40)，7421-7424)。
实施例45N-[((5S)-3-{4′-[(5S)-5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺。
除了使用N-[((5S)-3-{4′-[(5S)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺(200mg，0.38mM)作为原料外，按照实施例44所示制备标题化合物。粗产物从N-甲基吡咯烷酮和水中重结晶，得到41mg标题化合物。
MS(ESP)；410(M+1)对C22H23N3O4NMR(DMSO-d6)δ1.84(s，3H)；3.22(dd，1H)；3.41-3.49(m，3H)；3.50-3.53(m，2H)；3.79(dd，1H)；4.17(t，1H)；4.70-4.77(m，2H)；5.00(br s，1H)；7.64-7.78(重叠单峰，8H)；8.26(t，1H).
如下制备这种化合物的中间体
N-[((5S)-3-{4′-[(5S)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺 采用实施例41的步骤，但是以N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(476mg，1.20mM)和(5S)-3-(4-溴苯基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑(370mg，1.00mM)为原料，在90℃约20小时后得到所需产物。通过使用90％乙酸乙酯/己烷进行硅胶层析纯化得到284mg标题产物。
MS(APCI)524(M+1)对C28H37N3O5SiNMR(DMSO-d6)δ0.04(s，3H)；0.06(s，3H)；0.83(s，9H)；1.84(s，3H)；3.26(dd，1H)；3.40-3.47(m，3H)；3.70-3.81(重叠单峰，3H)；4.17(t，1H)；4.74-4.77(m，2H)；7.64-7.78(m，8H)；8.26(t，1H).
(5S)-3-(4-溴苯基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5-二氢异噁唑 由[(5S)-3-(4-溴苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇制备(5S)-3-(4-溴苯基)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4，5二氢异噁唑与实施例6所示的外消旋体的制备相同。以97％的收率获得标题产物。分析数据也与所述外消旋体无区别。
使用Chiracel OJ柱(500mm×50mm，10μ)分离外消旋[3-(4-溴苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇，使用30％异丙醇/己烷作为流动相，流速为100mL/min。在254nm监测分离。第二个峰被确定为S构型。[αD]＝+103.8。
绝对立体化学的确定通过比较类似化合物的旋转信号和洗脱顺序来进行(D.P.Curran et al.，Tet.Letters，1988，29(29)，3555-3558；C.Ticozzi和A.Zanarotti，Tet.Letters，1994，35(40)，7421-7424)。
实施例46(5S)-3-(2-氟-4′-{5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-4，5-二氢异噁唑-3-基}-1，1′-联苯-4-基)-5-[(异噁唑-3-基氨基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮。
向N-[(5R)-3-(2-氟-4′-{5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-4，5-二氢异噁唑-3-基}-1，1′-联苯-4-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基N-(异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(41mg，0.067mM)的二氯甲烷(1ml)溶液加入三氟乙酸(0.5ml)。约30分钟后，将溶液真空浓缩而得到33mg标题化合物。
MS(ESP)518(M+1)对C26H24FN7O4NMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H)；3.30(dd，1H)；3.43-3.50(m，2H)；3.62(dd，1H)；3.87(dd，1H)；4.21(t，1H)；4.54-4.62(m，2H)；4.92(m，1H)；5.13(m，1H)；6.01(s，1H)；7.43-7.49(m，2H)；7.60-7.64(m，3H)；7.23(d，2H)；7.87(s，1H)；8.39(s，1H).
如下制备这种化合物的中间体N-[(5R)-3-(2-氟-4′-{5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-4，5-二氢异噁唑-3-基}-1，1′-联苯-4-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基N-(异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯 使用实施例41的步骤，但是以4-甲基-1-({3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑(729mg，1.80mM)和N-(5R)-[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基甲基]-N-异噁唑-3-基氨基甲酸叔丁酯(755mg，1.50mM)为原料。通过使用具极性封端的醚-连接的苯基相柱(250×50mm，10μ)反相色谱纯化后，总共获得269mg标题产物。流动相为含0.1％三氟乙酸的水/含0.1％三氟乙酸的乙腈。用35分钟将有机相从20％上升到95％，流速为100ml/min，在280nm监测样品收集。
MS(ESP)618(M+1) C31H3FN7O6NMR(DMSO-d6)δ1.51(s，9H)；2.08(s，3H)；3.32(dd，1H)；3.64(dd，1H)；3.93(dd，1H)；4.02(dd，1H)；4.27-4.33(m，2H)；4.56-4.63(m，2H)；5.06(m，1H)；5.15(m，1H)；6.89(s，1H)；7.48(dd，1H)；7.62-7.75(重叠单峰6H)；7.75(s，1H)；8.55(d，1H).
实施例47磷酸[3-(4′-{(5S)-5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-1，1′-联苯-4-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基·二-叔丁基酯 将磷酸[3-(4-溴苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基·二-叔丁基酯(0.25g，0.55mmol)、N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(0.25g，0.66mmol)、三-2-呋喃基膦(0.026g，0.11mmol)和三(二亚苄基丙酮)合钯(O)(0.05g，0.55mmol)溶解于1，4-二噁烷(5ml)中并脱气三次。将混合物加热到90℃并搅拌5小时，然后在25℃搅拌12小时。将溶液真空浓缩并通过硅胶快速层析纯化，以1-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，得到0.12g黄白色泡沫体形式的所需产物。
MS(ESP)490.21[(M+3H+-(2t-Bu)](计算质量＝489.43)和602.35(MH+)对C30H40N3O8P1HNMR(DMSO-d6)δ1.4(d，18H)；1.84(s，3H)；3.25(dd，1H)；3.44(t，2H)；3.57(dd，1H)；3.81(dd，1H)；3.99(m，2H)；4.18(t，1H)；4.75(m，1H)；4.94(m，1H)；7.65(d，2H)；7.76(m，6H)；8.26(t，1H).
如下制备实施例47的磷酸酯中间体
磷酸[3-(4-溴苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基·二-叔丁基酯 将[3-(4-溴苯基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(2.5g，9.8mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)中。向该溶液顺序加入二叔丁基-N，N-二乙基磷酰胺(3.3ml，11.7mmol)和1H-四唑(1.2g，17.6mmol)。在室温下搅拌1.5小时后，将溶液冷却到0℃并加入间氯过苯甲酸(70％；3.6g，14.7mmol)。1.5小时后，将反应物加温到室温；加入亚硫酸氢钠溶液并将混合物搅拌约5分钟。用二氯甲烷稀释后，水层用二氯甲烷萃取(2×)，并将合并的有机物用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。粗制残余物通过硅胶柱层析纯化，使用0-5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，得到4.1g所需产物。
MS(ESP)336.06(M-2tBu+3H+)(计算值＝336.08)对C18H27BrNO5P。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.38(d，18H)；3.22(dd，1H)；3.53(dd，1H)；3.98(m，2H)；4.93(m，1H)；7.64(q，4H).
实施例48磷酸[3-(4′-{(5S)-5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-1，1′-联苯-4-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基酯 将磷酸[3-(4′-{(5S)-5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-1，1′-联苯-4-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基·二-叔丁基酯(95mg，0.16mmol)溶解于二氯甲烷(1ml)并加入三氟乙酸(0.1ml)。将溶液在环境温度下搅拌1小时，然后真空浓缩。加入二氯甲烷并真空除去挥发物。用二氯甲烷重复上一步骤两次并用乙醚重复五次。获得淡黄色固体形式的所需产物(78mg)。
MS(ESP)490.21(MH+)对C22H24N3O8P.
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.84(s，3H)；3.28(dd，1H)；3.44(t，2H)；3.54(dd，1H)；3.80(dd，1H)；3.94(m，2H)；4.18(t，1H)；4.75(m，1H)；4.91(m，1H)；7.66(d，2H)；7.76(m，6H)；8.26(t，1H).
磷酸[3-(4′-{(5S)-5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-1，1′-联苯-4-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲酯·二钠 将磷酸[3-(4′-{(5S)-5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-1，1′-联苯-4-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲酯(78mg)悬浮于水(15ml)中。用饱和碳酸氢钠溶液将pH缓慢从约3.5调节到7.5。通过冻干除去水而得到130mg白色固体物(所需产物+过量碳酸氢钠)。
实施例49N-{[(5S)-3-(4-{5-[5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]噻吩-2-基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺 将N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(500mg，1.26mM)、[3-(5-溴噻吩-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(330mg，1.26mM)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)-氯仿加合物(130mg，0.126mM)和三-2-呋喃基膦(58mg，0.252mM)置于烧瓶中。将固体物脱气并置于氮气气氛下。加入无水二噁烷(10ml)并将悬浮液在90℃加热16小时。将反应混合物冷却并蒸发去溶剂。残余物进行硅胶层析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，而得到标题化合物(220mg)。
MS(APCI)416(M+1)对C20H21N3O5SNMR(DMSO-d6)δ1.84(s，3H)；3.18-3.51(m，6H)；3.80(t，1H)；4.15(t，1H)；4.73(m，2H)；5.08(m，1H)；7.35(d，1H)；7.51(d，1H)；7.59(d，2H)；7.75(d，2H)；8.25(t，1H).
实施例50(5R)-3-(4-{5-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]噻吩-2-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-3-(4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(214mg，0.58mM)、{3-[5-(三甲基锡烷基)噻吩-2-基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}甲醇(200mg，0.58mM)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)-氯仿加合物(60mg，0.058mM)和三-2-呋喃基膦(27mg，0.116mM)置于烧瓶中。将固体物脱气并置于氮气气氛下。加入无水二噁烷(5ml)并将悬浮液在90℃加热16小时。将反应混合物冷却并蒸发去溶剂。残余物进行硅胶层析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，而得到标题化合物(100mg)。
MS(APCI)426(M+1)对C20H19N5O4SNMR(DMSO-d6)δ3.18-3.57(m，5H)；3.94(dd，1H)；4.31(t，1H)；4.75(m，1H)；4.84(d，2H)；5.16(m，1H)；7.35(d，1H)；7.50(d，1H)；7.53(d，2H)；7.71(d，2H)；7.76(s，1H)；8.18(s，1H).
如下制备这种化合物的中间体{3-[5-(三甲基锡烷基)噻吩-2-基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}甲醇 将[3-(5-溴噻吩-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(3.7g，14.10mM)和二氯·二(三苯基膦)合钯(II)(593mg，0.847mM)置于氮气气氛下。加入无水二噁烷(50ml)并将悬浮液加热到90℃。加入六甲基二锡(5.00g，15.53mM)并将得到的溶液在90℃搅拌16小时。将溶液冷却并蒸发去溶剂。将残余物进行硅胶层析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到所需产物(2.5g)。
MS(APCI)347(M+1)对C11H17NO2O2SSnNMR(DMSO-d6)δ0.36(s，9H)；3.19(dd，1H)；3.40(dd，1H)；3.49(br t，2H)；4.70(m，1H)；4.98(t，1H)；7.20(d，1H)；7.41(d，1H).
实施例51(5R)-3-(4-{5-[5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]噻吩-2-基}苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-3-(4-碘苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(222mg，0.58mM)、{3-[5-(三甲基锡烷基)噻吩-2-基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}甲醇(200mg，0.58mM)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)-氯仿加合物(60mg，0.058mM)和三-2-呋喃基膦(27mg，0.116mM)置于烧瓶中。将固体物脱气并置于氮气气氛下。加入无水二噁烷(5ml)并将悬浮液在90℃加热16小时。将反应混合物冷却并蒸发去溶剂。残余物进行硅胶层析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(90mg)。
MS(APCI)440(M+1)对C21H21N5O4SNMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H)；3.18-3.56(m，4H)；3.91(dd，1H)；4.26(t，1H)；4.76(m，3H)；5.01(t，1H)；5.11(m，1H)；7.35(d，1H)；7.50(d，1H)；7.54(d，2H)；7.71(d，2H)；7.87(s，1H).
实施例52N-{[(5S)-3-(3-氟-4-{5-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]噻吩-2-基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺 将N-{[(5S)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(273mg，0.72mM)、{3-[5-(三甲基锡烷基)噻吩-2-基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}甲醇(250mg，0.72mM)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)-氯仿加合物(75mg，0.072mM)和三-2-呋喃基膦(34mg，0.145mM)置于烧瓶中。将固体物脱气并置于氮气气氛下。加入无水二噁烷(5ml)并将悬浮液在90℃加热16小时。将反应混合物冷却并蒸发去溶剂。残余物进行硅胶层析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(180mg)。
MS(APCI)434(M+1)对C20H20N3O5SFNMR(DMSO-d6)δ1，84(s，3H)；3.19-3.52(m，6H)；3.79(dd，1H)；4.17(t，1H)；4.76(m，2H)；5.01(m，1H)；7.41-7.44(m，2H)；7.56(d，1H)；7.60(dd，1H)；7.87(t，1H)；8.24(t，1H).
实施例53(5R)-3-(3-氟-4-{5-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]噻吩-2-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(280mg，0.72mM)、{3-[5-(三甲基锡烷基)噻吩-2-基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}甲醇(250mg，0.72mM)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)-氯仿加合物(75mg，0.072mM)和三-2-呋喃基膦(34mg，0.145mM)置于烧瓶中。将固体物脱气并置于氮气气氛下。加入无水二噁烷(5ml)并将悬浮液在90℃加热16小时。将反应混合物冷却并蒸发去溶剂。残余物进行硅胶层析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(170mg)。
MS(APCI)444(M+1)对C20H18N5O4SFNMR(DMSO-d6)δ3.19-3.52(m，6H)；3.95(dd，1H)；4.31(t，1H)；4.78(m，1H)；4.87(d，2H)；5.09(m，1H)；5.20(m，1H)；7.36-7.40(m，2H)；7.54-7.59(m，2H)；7.77(s，1H)；7.86(t，1H)；8.18(s，1H)。
实施例54(5R)-3-(3-氟-4-{5-[5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]噻吩-2-基}苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(232mg，0.58mM)、{3-[5-(三甲基锡烷基)噻吩-2-基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}甲醇(200mg，0.58mM)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)-氯仿加合物(60mg，0.058mM)和三-2-呋喃基膦(27mg，0.116mM)置于烧瓶中。将固体物脱气并置于氮气气氛下。加入无水二噁烷(5ml)并将悬浮液在90℃加热16小时。将反应混合物冷却并蒸发去溶剂。残余物进行硅胶层析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，而得到标题化合物(160mg)。
MS(APCI)458(M+1)对C21H20N5O4SFNMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H)；3.18-3.52(m，4H)；3.92(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.69-4.84(m，3H)；5.01(t，1H)；5.16(m，1H)；7.37-7.40(m，2H)；7.57-7.67(m，2H)；7.84 7.94(m，2H).
实施例55(5R)-3-(3-氟-4-{5-[5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]噻吩-2-基}苯基)-5-(羟甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(羟甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(195mg，0.58mM)、{3-[5-(三甲基锡烷基)噻吩-2-基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}甲醇(200mg，0.58mM)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)-氯仿加合物(60mg，0.058mM)和三-2-呋喃基膦(27mg，0.116mM)置于烧瓶中。将固体物脱气并置于氮气气氛下。加入无水二噁烷(5ml)并将悬浮液在90℃加热16小时。将反应混合物冷却并蒸发去溶剂。残余物进行硅胶层析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(60mg)。
MS(APCI)393(M+1)对C18H17N2O5SFNMR(DMSO-d6)δ3.19-3.72(m，9H)；3.88(dd，1H)；4.16(t，1H)；4.75(m，2H)；7.40(dd，1H)；7.45(dd，1H)；7.56(d，1H)；7.63(dd，1H)；7.86(t，1H).
实施例56N-({((5S)-3-[4-(5-{5-[(乙酰氨基)甲基]-4，5-二氢异噁唑-3-基}噻吩-2-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基}乙酰胺 将N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(500mg，1.26mM)、N-{[3-(5-溴噻吩-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲基}乙酰胺(382mg，1.26mM)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)-氯仿加合物(130mg，0.126mM)和三-2-呋喃基膦(58mg，0.252mM)置于烧瓶中。将固体物脱气并置于氮气气氛下。加入无水二噁烷(5ml)并将悬浮液在90℃加热5小时。将反应混合物冷却并蒸发去溶剂。残余物进行硅胶层析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(85mg)。
MS(APCI)457(M+1)对C22H24N4O5SNMR(DMSO-d6)δ1.83(s，6H)；3.13-3.52(m，6H)；3.80(dd，1H)；4.18(t，1H)；4.75(m，2H)；5.08(m，1H)；7.34(d，1H)；7.51(d，1H)；7.59(d，2H)；7.73(d，2H)；8.15(t，1H)；8.25(t，1H).
实施例57N-(5R)-3-(5-{5-[5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]噻吩-2-基}吡啶-2-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺 将N-{[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(181mg，0.58mM)、{3-[5-(三甲基锡烷基)噻吩-2-基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}甲醇(200mg，0.58mM)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)-氯仿加合物(60mg，0.058mM)和三-2-呋喃基膦(27mg，0.116mM)置于烧瓶中。将固体物脱气并置于氮气气氛下。加入无水二噁烷(5ml)并将悬浮液在90℃加热5小时。将反应混合物冷却并蒸发去溶剂。残余物进行硅胶层析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(118mg)。
MS(APCI)417(M+1)对C19H20N4O5SNMR(DMSO-d6)δ1,83(s，3H)；3.21-3.52(m，6H)；3.89(dd，1H)；4.24(t，1H)；4.76(m，2H)；5.03(m，1H)；7.40(d，1H)；7.60(d，1H)；8.15(m，2H)；8.26(t，1H)；8.74(m，1H).
实施例58(5R)-3-(5-{5-[5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]噻吩-2-基}吡啶-2-基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(187mg，0.58mM)、{3-[5-(三甲基锡烷基)噻吩-2-基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}甲醇(200mg，0.58mM)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)-氯仿加合物(60mg，0.058mM)和三-2-呋喃基膦(27mg，0.116mM)置于烧瓶中。将固体物脱气并置于氮气气氛下。加入无水二噁烷(5ml)并将悬浮液在90℃加热5小时。将反应混合物冷却并蒸发去溶剂。残余物进行硅胶层析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(99mg)。
MS(APCI)427(M+1)对C19H18N6O4SNMR(DMSO-d6)δ3.19-3.52(m，4H)；4.06(dd，1H)；4.34(t，1H)；4.75(m，1H)；4.87(d，2H)；5.02(m，1H)；5.17(m，1H)；7.40(d，1H)；7.59(d，1H)；7.76(s，1H)；8.03(d，1H)；8.14(d，1H)；8.16(s，1H)；8.74(d，1H).
实施例59(5R)-3-(5-{5-[5-(羟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]噻吩-2-基}吡啶-2-基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮(195mg，0.58mM)、(3-[5-(三甲基锡烷基)噻吩-2-基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}甲醇(200mg，0.58mM)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)-氯仿加合物(60mg，0.058mM)和三-2-呋喃基膦(27mg，0.116mM)置于烧瓶中。将固体物脱气并置于氮气气氛下。加入无水二噁烷(5ml)并将悬浮液在90℃加热5小时。将反应混合物冷却并蒸发去溶剂。残余物进行硅胶层析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(72mg)。
MS(APCI)441(M+1)对C19H18N6O4SNMR(DMSO-d6)δ2.22(s，3H)；3.19-3.52(m，4H)；4.02(dd，1H)；4.34(t，1H)；4.78(m，1H)；4.83(d，2H)；5.15(m，2H)；7.40(d，1H)；7.60(d，1H)；7.86(s，1H)；8.04(d，1H)；8.15(m，1H)；8.73(d，1H)。
实施例60N-{[(5S)-3-(4-{2-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-5-基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺 将N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(三甲基锡烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(300mg，0.76mM)、[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(194mg，0.76mM)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)-氯仿加合物(78mg，0.076mM)和三-2-呋喃基膦(35mg，0.152mM)置于烧瓶中。将固体物脱气并置于氮气气氛下。加入无水二噁烷(5ml)并将悬浮液在90℃加热15小时。将反应混合物冷却并蒸发去溶剂。残余物进行硅胶层析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(83mg)。
MS(APCI)411(M+1)对C21H22N4O5NMR(DMSO-d6)δ1.85(s，3H)；3.25-3.58(m，6H)；3.81(dd，1H)；4.18(t，1H)；4.77(m，2H)；5.01(m，1H)；7.68(d，2H)；7.83(d，2H)；7.95(d，1H)；8.18(dd，1H)；8.25(t，1H)；8.98(d，1H).
实施例61(5R)-3-(3-氟-4-{2-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]吡啶-5-基}苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(236mg，0.58mM)、{3-[5-(三甲基锡烷基)吡啶-2-基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}甲醇(200mg，0.58mM)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)-氯仿加合物(60mg，0.058mM)和三-2-呋喃基膦(27mg，0.116mM)置于烧瓶中。将固体物脱气并置于氮气气氛下。加入无水二噁烷(5ml)并将悬浮液在90℃加热5小时。将反应混合物冷却并蒸发去溶剂。残余物进行硅胶层析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(70mg)。
MS(APCI)453(M+1)对C22H21N6O4FNMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H)；3.25-3.54(m，4H)；3.94(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.77(d，2H)；4.84(m，1H)；5.01(m，1H)；5.16(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.70(t，1H)；7.88(s，1H)；7.98(d，1H)；8.05(m，1H)；8.83(d，1H).
如下制备该化合物的中间体{3-[5-(三甲基锡烷基)吡啶-2-基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}甲醇 将[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氢异噁唑-5-基]甲醇(3.6g，14.0mM)和二氯·二(三苯基膦)合钯(II)(982mg，1.4mM)置于氮气气氛下。加入无水二噁烷(50ml)并将悬浮液在90℃加热。加入六甲基二锡(5.00g，15.4mM)并将得到的溶液在90℃搅拌16小时。将溶液冷却并将溶剂蒸发。残余物进行硅胶层析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到所需产物(2.0g)。
MS(APCI)341(M+1)对C12H18N2O2SnNMR(DMSO-d6)δ0.33(s，9H)；3.36(dd，1H)；3.43(dd，1H)；3.54(m，2H)；4.74(m，1H)，4.98(m，1H)；7.92(dd，1H)；8.10(dd，1H)；8.98(d，1H).
实施例62N-{[(5S)-3-(5′-(5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}-2，2′-联噻吩-5-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺 将N-乙酰基N-{[(5S)-3-(5-碘噻吩-2-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(233mg，0.50mM)、4-(三甲基锡烷基)吡啶(143mg，0.60mM)、二氯·二(三苯基膦)合钯(II)(63mg，0.089mM)和三乙胺(0.170ml)置于烧瓶中。将固体物脱气并置于氮气气氛下。加入无水二甲基甲酰胺(5ml)并将悬浮液在60℃加热18小时。将反应混合物冷却并将溶剂蒸发。残余物进行硅胶层析，用55％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(51mg)。将该化合物溶解于二氯甲烷(5mL)，然后用三氟乙酸(1ml)处理。将溶液在室温下搅拌1小时。蒸发去溶剂，并将残余物用二氯甲烷再蒸发，得到所需固体产物(28mg)。
MP257-260℃MS(APCI)479(M+1)对C20H22N4O6NMR(DMSO-d6)δ1.46(s，3H)；3.06(br t，2H)；3.35(m，1H)；3.74(t，1H)；4.46(m，1H)；6.08(d，1H)；6.60(d，1H)；7.86(br t，1H).
用于该反应的N-乙酰基N-{[(5S)-3-(5-碘噻吩-2-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯可以通过用叔丁氧羰基保护N-((5S)-[3-(5-碘噻吩-2-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基)乙酰胺来制备[Riedl，Bernd；Haebich，Dieter；Stolle，Andreas；Wild，Hanno；Endermann，Rainer；Bremm，Klaus Dieter；Kroll，Hein-Peter；Labischinski，Harald；Schaller，Klaus；Werling，Hans-Otto。Preparation of 3-heteroaryl-2-oxazolidinones antibacterials(作为抗生素的3-杂芳基-2-噁唑烷酮的制备方法)。EP 693491 A1(1996)]。
下面实施例以与上面实施例19类似的方法制备实施例63(5S)-3-{2，2′-二氟-4′-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-5-[(异噁唑-3-基氨基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮 收率＝22mgMS(ESP+)(M+H)+471.31对C23H20F2N4O5NMR(DMSO-d6)3.20(dd，1H)；3.41 to 3.52(m，4H)；3.57(dd，1H)；3.85(q，1H)；4.20(t，1H)；4.77(m，1H)；4.91(m，1H)；6.03(d，1H)；6.59(t，1H)；7.43(dd，1H)；7.48 to 7.57(m，3H)；7.59 to 7.65(m，2H)；8.33(d，1H).
实施例64以下举例说明典型的药物剂型，它包含本发明化合物、其体内可水解的酯或药学上可接受的盐，包括体内可水解酯的药学上可接受的盐，(下面用化合物X表示)，所述药物剂型用于人类治疗或预防。
(a)片剂Img/片化合物X ...................................500乳糖Ph.Eur ................................430交联羧甲基纤维素钠 ...................40聚乙烯吡咯烷酮 ...........................20硬酯酸镁................................10(b)片剂IImg/片化合物X.................................100乳糖Ph.Eur .............................179交联羧甲基纤维素钠 ........................12聚乙烯吡咯烷酮 ........................6硬酯酸镁....................................3(c)片剂IIImg/片化合物X ....................................50乳糖Ph.Eur..............................229交联羧甲基纤维素钠 ................12聚乙烯吡咯烷酮 ........................6硬酯酸镁 ...................................3(d)片剂IVmg/片化合物X ....................................1乳糖Ph.Eur ................................92交联羧甲基纤维素钠 ...................4聚乙烯吡咯烷酮 ...........................2硬酯酸镁....................................1(e)胶囊剂mg/胶囊化合物X ....................................10乳糖Ph.Eur ................................389交联羧甲基纤维素钠 ...................100
硬酯酸镁....................................1(f)注射剂I化合物X ....................................50％w/v等渗水溶液 ................................至100％(g)注射剂II(例如快速注射剂)化合物X ....................................10％w/v等渗水溶液 .................................至100％(h)注射剂III化合物X ....................................5％w/v等渗水溶液 .................................至100％(i)注射剂IV(例如输液剂)化合物X ....................................1％w/v等渗水溶液.................................至100％缓冲剂、药学上可接受的表面活性剂、油类或助溶剂(例如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇)、助流剂(例如二氧化硅)或复合剂(例如环糊精，如羟丙基β-环糊精或硫代丁基醚β-环糊精)可以用来辅助配制。此外，如果需要，例如通过使本发明化合物与磷脂缀合(例如(磷酸)胆碱衍生物)形成胶束乳状液，可提高水溶解度。
注意上述制剂可以用药学领域熟知的常规方法获得，例如参阅“RemingtonThe Science & Practice of Pharmacy”Vols.I & II(A.R.Gennaro(Chairman)等编著；出版者Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania；第19版-1995)以及“Pharmaceutics-The Scienceof Dosage Form Design”(M.E.Aulton主编；出版者ChurchillLivingstone；1988年第一次出版)。片剂(a)-(d)可以通过常规方式进行聚合物包衣，例如提供一种邻苯二甲酸乙酸纤维素的肠溶包衣。
实施例65(5R)-3-(3-氟-4-(6-(5-羟基甲基-4，5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(342mg，0.88mM)、{3-[5-(三甲基锡烷基)吡啶-2-基]-4，5-二氢异噁唑-5-基}甲醇(300mg，0.88mM)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)-氯仿加合物(91mg，0.088mM，0.1当量)和三-2-呋喃基膦(41mg，0.176mM，0.3当量)置于烧瓶中。将烧瓶内容物脱气并置于氮气气氛下。加入无水二噁烷(5ml)并将混合物在90℃加热5小时，然后将反应混合物冷到室温。减压蒸发去溶剂并残余物进行硅胶层析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，而得到标题化合物(170mg)。
MS(APCI)439(M+1)对C21H19N6O4FNMR(DMSO-d6)δ3.42-3.54(m，4H)；3.96(dd，1H)4.31(t，1H)；4.80(m，1H)；4.86(d，2H)；5.00(brs，1H)；5.20(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.57(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；7.98-8.07(m，2H)；8.19(s，1H)；8.82(brs，1H).
权利要求
1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯 式(I)中C为联芳基部分C′-C″ 其中C′和C″独立地为芳环或杂芳环，这样中心部分C由下面基团D到L的任一个表示 其中基团D到L可以任何方向连接到环A和B上；其中A和B独立选自 和 其中i)和/或ii)如(I)所示经3-位连接到基团C并且如(I)所示在5-位被-CH2-R1a和-CH2-R1b取代；R2a、R2b、R3a和R3b独立地为氢或氟；R1a和R1b独立选自羟基、-OSi(三-(1-6C)烷基)(其中所述3(1-6C)烷基独立选自所有可能的(1-6C)烷基)、-NHC(＝W)R4、-OC(＝O)R4， 和 其中W为O或S；R4为氢、氨基、(1-8C)烷基、-NHR12、-N(R12)(R13)、-OR12或-SR12、(2-4C)链烯基、(1-8C)烷芳基、单-、二、三和全卤代(1-8)烷基、-(CH2)p(3-6C)环烷基或-(CH2)p(3-6C)环烯基，其中p为0、1或2；其中，在a)中HET-1为含2到4个独立独立选自N、O和S的杂原子的C-连接的5元杂芳环，该环在适合的碳原子上任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立选自(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(3-6C)环烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、二(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、卤素和氰基；和/或该环在适合的氮原子上被(1-4C)烷基取代(条件是所述环并不由此被季铵化)；或HET-1为含2或3个氮杂原子的C-连接的6元杂芳环，该环在任何适合的碳原子上任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立独立选自(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(3-6C)环烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、二(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、卤素和氰基；和/或该环在适合的氮原子上被(1-4C)烷基取代(条件是所述环并不由此被季铵化)；其中，在b)中HET-2为N-连接的5元、完全或部分不饱和的杂环，包含(i)1到3个另外的氮杂原子或(ii)另一个选自O和S的杂原子连同任选的另一个氮杂原子；该环任选在C原子上被氧代基或硫代基取代；和/或该环任选在任何适合的C原子上被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(3-6C)环烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、二(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、卤素和氰基；和/或该环在适合的氮原子上被(1-4C)烷基取代(条件是所述环并不由此被季铵化)；或者HET-2为总共最多含有(包括连接杂原子)3个氮杂原子的N-连接的6元二氢杂芳环，该环在适合的C原子上被氧代基或硫代基取代，和/或该环任选在任何适合的C原子上被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(3-6C)环烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、二(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、卤素和氰基；和/或该环在适合的氮原子上被(1-4C)烷基取代(条件是所述环并不由此被季铵化)；并且其中在各种情况下，在HET-1和HET-2上的取代基中或在R4中的烷基、链烯基、环烷基、环烯基任选被1、2、3或多个F、Cl或CN取代；其中在c)中R5为氢、(3-6C)环烷基、苯氧基羰基、叔丁氧基羰基、芴氧基羰基、苄氧基羰基、(1-6C)烷基(任选被氰基或(1-4C)烷氧基羰基取代)、-CO2R8、-C(＝O)R8、-C(＝O)SR8、-C(＝S)R8、P(O)(OR9)(OR10)和-SO2R11，其中R8、R9、R10和R11如下定义；R6为氰基、-COR12、-COOR12、-CONHR12、-CON(R12)(R13)、-SO2R12、-SO2NHR12、-SO2N(R12)(R13)或NO2，其中R12和R13如下定义；R7为氢、氨基、(1-8C)烷基、-NHR12、-N(R12)(R13)、-OR12或-SR12，(2-4C)链烯基、(1-8C)烷芳基、单-、二-、三-和全卤代(1-8C)烷基、-(CH2)p(3-6C)环烷基或-(CH2)p(3-6C)环烯基，其中p为0、1或2；R8为氢、(3-6C)环烷基、苯基、苄基、(1-5C)烷酰基、(1-6C)烷基{任选被独立选自以下的取代基取代(1-5C)烷氧基羰基、羟基、氰基、最高可达3个卤素原子和-NR14R15[其中R14和R15独立选自氢、苯基(任选被一个或多个选自卤素、(1-4C)烷基和被1、2、3或多个卤素原子取代的(1-4C)烷基取代)和(1-4C)烷基(任选被1、2、3或多个卤素原子取代)，或者对于任何N(R14)(R15)基团来说，R14和R15可另外与其连接的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基或吗啉基]}；R9和R10独立选自氢和(1-4C)烷基；R11为(1-4C)烷基或苯基；R12和R13独立选自氢、苯基(任选被一个或多个独立选自卤素、(1-4C)烷基和被1、2、3或多个卤素原子取代的(1-4C)烷基取代)和(1-4C)烷基(任选被1、2、3或多个卤素原子取代)，或者对于任何N(R12)(R13)基团来说，R12和R13可另外与其连接的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基或吗啉基；条件是当基团C为基团I或基团J并且基团A和B均为噁唑烷酮并且连接到C的吡啶基的噁唑烷酮(A或B)所带的取代基(分别为R1a-CH2或R1b-CH2)为羟甲基或乙酰氧基甲基时，则连接到C的苯基的噁唑烷酮(B或A)不被乙酰氨基甲基(分别为R1b-CH2或R1a-CH2)取代。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中C为基团D；R2a和R2b均为氢；R3a和R3b均为氢或均为氟；R1a和R1b独立选自羟基、-NHCO(1-4C)烷基、-NHCS(1-4C)烷基、-NHCOO(1-4C)烷基、-NH-HET-1和HET-2，其中HET-1和HET-2如权利要求1的定义。
3.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中C为基团D；R2a和R2b均为氢；R3a和R3b均为氢或均为氟；R1a和R1b独立选自羟基、-NHCO(1-4C)烷基、-NH-HET-1和HET-2，其中HET-1和HET-2如权利要求1的定义。
4.权利要求1到3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中A和B的一个为噁唑烷酮环，另一个为异噁唑啉环。
5.权利要求1到3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中C为基团D；A和B均为噁唑烷酮环；R2a和R2b均为氢；R3a和R3b均为氢或均为氟；R1a和R1b独立选自-NHCO(1-4C)烷基、-NH-HET-1和HET-2，其中HET-1为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基或异噻唑基，HET-2为1，2，3-三唑-1-基或四唑-2-基。
6.权利要求1到3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中C为基团D；A和B的一个为噁唑烷酮环，另一个为异噁唑啉环；R2a和R2b均为氢；R3a和R3b均为氢或均为氟；R1a和R1b独立选自-NHCO(1-4C)烷基、-NH-HET-1和HET-2，其中HET-1为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基或异噻唑基，HET-2为1，2，3-三唑-1-基或四唑-2-基。
7.权利要求5或6的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中HET-2为被甲基或三氟甲基取代的1，2，3-三唑-1-基。
8.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中C选自基团E、J和I；A和B均为噁唑烷酮环；R2a和R2b均为氢；R3a和R3b均为氢或均为氟；R1a和R1b独立选自-NHCO(1-4C)烷基、-NH-HET-1和HET-2，其中HET-1为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基或异噻唑基，HET-2为1，2，3-三唑-1-基或四唑-2-基。
9.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中C选自基团E、J和I；A和B之一为噁唑烷酮环，另一为异噁唑啉环；R2a和R2b均为氢；R3a和R3b均为氢或均为氟；R1a和R1b独立选自-NHCO(1-4C)烷基、-NH-HET-1和HET-2，其中HET-1为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基或异噻唑基，HET-2为1，2，3-三唑-1-基或四唑-2-基。
10.权利要求8或9的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中HET-2为被甲基或三氟甲基取代的1，2，3-三唑-1-基。
11.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中C选自基团E、J和I；A和B均为噁唑烷酮环；R2a、R2b、R3a和R3b之一为氟，其它为氢；R1a和R1b独立选自-NHCO(1-4C)烷基、-NH-HET-1和HET-2，其中HET-1为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基或异噻唑基，HET-2为1，2，3-三唑-1-基或四唑-2-基。
12.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中C选自基团E、J和I；A和B之一噁唑烷酮环，另一为异噁唑啉环；R2a、R2b、R3a和R3b之一为氟，其它为氢；R1a和R1b独立选自-NHCO(1-4C)烷基、-NH-HET-1和HET-2，其中HET-1为异噁唑基、1，2，5-噻二唑基或异噻唑基，HET-2为1，2，3-三唑-1-基或四唑-2-基。
13.权利要求11或12的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中HET-2为被甲基或三氟甲基取代的1，2，3-三唑-1-基。
14.一种化合物，所述化合物选自(5S，5S′)-N-(3-{4′-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2，2′-二氟-联苯-4-基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；N-[((5S，5′RS)-3-{4′-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺；(5R，5RS′)-3-{2-氟-4′-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮；N-[((5S)-3-{4′-[(5R)-5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺；N-[((5S)-3-{4′-[(5S)-5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]-1，1′-联苯-4-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺；和(5R)-3-(3-氟-4-{5-[5-(羟基甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]噻吩-2-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮；或它们药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
15.前述权利要求中任一项的化合物的药物前体。
16.一种在温血动物中产生抗菌作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1到14中任一项的本发明化合物、或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
17.一种用作药物的权利要求1到14中任一项的本发明化合物、或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯。
18.权利要求1到14中任一项的本发明化合物、或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯在制备用以在温血动物中产生抗菌作用的药物的用途。
19.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1到14中任一项的本发明化合物、或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
20.一种制备权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯的方法，该方法包括(a)到(d)方法之一a)通过经使用标准化学方法来改性在本发明的另一种化合物中的取代基或将取代基导入到本发明的另一种化合物中；b)通过两分子的式(II)化合物(式中X是可用于钯偶合的离去基团)反应从而使芳基-芳基、杂芳基-芳基或杂芳基-杂芳基键代替两个芳基-X或杂芳基-X键； c)通过(杂)二芳基衍生物(III)氨基甲酸酯与适当取代的环氧乙烷反应在未展开的芳基位置形成噁唑烷酮环； 或者通过该方法的变体来进行，即氨基甲酸酯被异氰酸酯或被胺替代和/或其中环氧乙烷被等价试剂X-CH2CH(O-任选受护)CH2R1a(其中X为可置换基团)替代；d)通过(杂)二芳基衍生物(IV)的反应，在未展开的芳基位置上形成异噁唑啉环， 或者通过该方法的变体进行，即通过除肟(IV′)的氧化外的其它方法获得反应中间体(腈氧化物TV″)
全文摘要
式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯；其中各基团如下定义的式(I)化合物可用作抗菌剂，其中C为例如D、E、F；A和B独立选自(i)和(ii)；R
文档编号A61K31/422GK1639136SQ02822327
公开日2005年7月13日 申请日期2002年9月9日 优先权日2001年9月11日
发明者M·B·格拉维斯托克, N·J·哈勒斯, M·L·斯温, S·I·豪克, S·D·米尔斯 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司