专利名称：药物复合物用嵌段共聚物及医药组合物的制作方法
药物复合物用嵌段共聚物及医药组合物
本申请是发明名称为“药物复合物用嵌段共聚物及医药组合物”，申请号为 200780038627. 4 (国际申请号为PCT/JP2007/070865)，申请日为2007年10月19日的发明专利申请的分案申请。技术领域
本发明提供一种具有优良的血中滞留性的药物复合物用嵌段共聚物。
技术背景
已确认，药物通过口服或静脉内注射等向个体进行全身给药时，会在靶位病灶部位以外的正常组织中产生副作用，时常迫使人们改变或中断治疗方法。另外，由于难以维持获得疗效所需的药物浓度，药物时常在到达靶位之前即被代谢。
为解决这些问题，目前正在广泛地研究通过动态控制或选择性输送在体内的药物，可在靶位中获得理想的药物浓度-时间模式，实现治疗效果最优化的导入了先进的制剂学技法和理念的技术。这些技术和理念被称作为药物输送系统(DDS)。近年，将抗癌剂、 DNA、多肽等更安全高效地输送至肿瘤部位或炎症部位等病灶部位的这一课题受到特别的重视。
作为DDS的具体方法，已经开发出将脂质体、乳状液或纳米微粒等作为药物载体利用的方法、将药物包含在高分子胶束等高分子载体中的方法或者将药物共价结合于合成高分子或天然多糖类中的方法等。然而，在这些系统的实用化过程中，出现了种种必须克服的问题点，其中较大的课题有对生物体侧的异物识别机制的回避、DDS药物载体中的药物高含量化及药物游离速度的控制。
关于对生物体侧的异物识别机制的回避，通过在脂质体等药物载体的表面包覆聚乙二醇等亲水性高分子，可防止血浆蛋白质和调理素蛋白质等的吸附，提高血中稳定性，避免被肝脏、脾脏等的网状内皮系统(REQ捕捉。其结果，脂质体或高分子胶束等在静脉内给药后获得了较高的血中滞留性，可被动地积聚于肿瘤组织或炎症部位等血管通透性迅速增加的组织中，获得高效率的治疗。
另一方面，关于DDS药物载体中的药物含量，药物含量越高，输送必要药物所需的载体量越少，其结果对治疗效果和制剂设计皆有利[J. Med. Chem. 45，4336-4343 (2002)]。尽管如此，对于脂质体或高分子胶束，从物理稳定性方面考虑，应对药物含量有所限制，另外对于高分子复合物类型，增加药物含量时，会影响水溶性高分子的性质，降低其水溶性。其结果不能抑制阻隔血浆成分的相互作用，不能保持血中滞留性，因此药物含量大多数为数个％点[CRIPS 5 (2), 2-8 (2004) ]0因此，现状是难以同时实现药物的高含量化和优良血中滞留性。
例如，在日本特开2003-34653号专利公报中记载了通过试图实现DDS最优化的具体方法所获得的最优化的实质扩大了治疗领域的DDS化合物，通过选择连接药物和载体的多肽接头的序列及载体的结构，可制备利用各抗癌剂的特征的DDS化合物。但是，抗肿瘤剂的含量是DDS化合物全部重量的1 10%左右。
另外，关于药物游离，从减轻副作用和增强治疗效果的观点看，较为理想的是药物在血中和载体稳定内包或结合、在到达病灶组织之后迅速释放出药物的系统。
例如，日本第3270592号专利、特开平7-69900号公报以及W097/U895公开了高分子嵌段共聚物-蒽环类抗癌剂医药制剂。药物通过物理化学性结合或通过药物中的氨基和嵌段共聚物中的羧基反应形成酰胺键而被封入。因此可认为，虽然药物与载体结合变得稳定，但药物到达病灶组织后难以迅速释放出来。
为了高度实现药物游离的控制，人们对各种环境应答性载体，即对由疾病引起的环境变化、或对正常组织和病灶部位之间的环境差异进行应答从而改变性质的药物载体进行了研究。
例如，已有报告，通过GFLG间隔基将阿霉素结合于分子量约3万Da的HPMA聚合物而得到HPMA共聚物-阿霉素(PKl)。在相比于正常组织更多发现于肿瘤部位的组织蛋白酶B的作用下，PKl中的药物游离出来，但是其药物含量为8.5%，不能达到药物的高含量化。
另一方面，人们利用肿瘤和炎症等病灶部位的局部的pH值低于正常组织的pH值这一点进行尝试研究，目的是通过对这样的病变部位中的PH变化的环境进行应答，从而将药物释放出来[Adv. Drug Delivery Rev. 56,1023-1050(2004) ；Biochim. Biophys. Acta, 13四0)，四1-301(1997)]。
另外，已有报告，通过内吞作用途径进入肿瘤局部位置中的各个癌细胞中后，确实地对内涵体内的低PH环境进行应答，从而将盐酸阿霉素释放出的细胞内低pH环境应答型高分子复合物[J. Controlled Release 87,33-47(2003)]和高分子胶束[Bioconjugate Chem. 16,122-130(2005)].特别是，该高分子胶束实现了药物游离的pH依赖性及较高的药物含量。
但是，本申请的发明人发现，增加该高分子胶束的药物量时，其血中滞留性显著低降低。本申请的发明人通过锐意的研究，结果成功实现了高的药物含量和高的血中滞留性。发明内容
本发明的课题是提供可解决上述问题点的药物复合物用的嵌段共聚物。该嵌段共聚物和药物的复合物与未复合物化的原药物相比，具有优良的血中滞留性，可扩大治疗领域。
本发明包含以下的形式。
[1] 一种由由聚乙二醇构成的水溶性高分子区域和侧链上具有酰胼基及疏水基的聚氨基酸区域构成的药物复合物用嵌段共聚物。
[2]具有以下结构的[1]所述的药物复合物用嵌段共聚物
权利要求
1. 一种由由聚乙二醇构成的水溶性高分子区域和侧链上具有酰胼基及疏水基的聚氨基酸区域构成的药物复合物用嵌段共聚物，其特征在于，所述嵌段共聚物具有以下结构
2.根据权利要求1所述的药物复合物用嵌段共聚物，其特征在于，&表示饱和或不饱和C1-C29脂肪族羰基。
3.根据权利要求1所述的药物复合物用嵌段共聚物，其特征在于，在侧链中具有疏水基的单元占到所述嵌段共聚物中的聚氨基酸全部单元数的25%以上 75%以下。
4.根据权利要求1所述的药物复合物用嵌段共聚物，其特征在于，&是从由苄基、苯基、C4-苯基及C6 C16烷基构成的群组中选出来的疏水基。
5.一种药物复合化嵌段共聚物，其特征在于，由具有酮结构的药物结合于权利要求 1-4中任意一个所述的药物复合物用嵌段共聚物的酰胼基而成。
6.根据权利要求5所述的药物复合化嵌段共聚物，其特征在于，具有酮结构的药物是蒽环类抗癌剂。
7.根据权利要求6所述的药物复合化嵌段共聚物，其特征在于，蒽环类抗癌剂与聚氨基酸的全部单元数的10%以上 50%以下的单元相结合。
8.根据权利要求6所述的药物复合化嵌段共聚物，其特征在于，蒽环类抗癌剂与聚氨基酸的全部单元数的10%以上 40%以下的单元相结合。
9.根据权利要求8所述的药物复合化嵌段共聚物，其特征在于，蒽环类抗癌剂是从由盐酸阿霉素、盐酸道诺霉素、盐酸表阿霉素、吡柔比星、盐酸伊达比星、盐酸氨柔比星、奈莫柔比星及PNU-159682构成的群组中选出的。
10.一种高分子胶束医药组合物，其是由聚乙二醇构成的水溶性高分子区域作为外壳， 由聚氨基酸及/或其衍生物构成的全体疏水性区域作为内核的高分子胶束医药组合物，其特征在于，上述全体疏水性区域具有结合于酰胼基的药物和疏水基，此处，结合于该酰胼基的药物和疏水基可存在于相同的嵌段共聚物中的上述全体疏水性区域中，或可存在于不同的嵌段共聚物中的上述全体疏水性区域中，其中，所述药物结合于下式的嵌段共聚物中的酰胼基
11.根据权利要求10所述的医药组合物，其特征在于，所述&表示饱和或不饱和C1-C29 脂肪族羰基。
12.根据权利要求10所述的医药组合物，其特征在于，在侧链中含有疏水基的单元占到所述嵌段共聚物中的聚氨基酸全部单元数的25%以上 75%以下。
13.根据权利要求10所述的医药组合物，其特征在于，&是从由苄基、苯基、C4-苯基及 C6 C16的烷基构成的群组中选出的疏水基。
14.根据权利要求10所述的医药组合物，其特征在于，具有酮结构的药物结合于上述上述嵌段共聚物的酰胼基上。
15.根据权利要求14所述的医药组合物，其特征在于，具有酮结构的药物是蒽环类抗癌剂。
16.根据权利要求14所述的医药组合物，其特征在于，蒽环类抗癌剂与聚氨基酸的全部单元数的10%以上 50%以下的单元相结合。
17.根据权利要求15所述的医药组合物，其特征在于，蒽环类抗癌剂与聚氨基酸的全部单元数的10%以上 40%以下的单元相结合。
18.根据权利要求16所述的医药组合物，其特征在于，蒽环类抗癌剂是从由盐酸阿霉素、盐酸道诺霉素、盐酸表阿霉素、吡柔比星、盐酸伊达比星、盐酸氨柔比星、奈莫柔比星及 PNU-159682构成的群组中选出的。
19.一种医药组合物，其特征在于，包含(1)药物结合于下式的酰胼基的嵌段共聚物
20.根据权利要求19所述的医药组合物，其特征在于，所述民表示饱和或不饱和C1 C29脂肪族羰基。
21.根据权利要求19所述的医药组合物，其特征在于，药物是具有酮结构的药物。
22.根据权利要求20所述的医药组合物，其特征在于，具有酮结构的药物是蒽环类抗癌剂。
23.根据权利要求21所述的医药组合物，其特征在于，蒽环类抗癌剂是从由盐酸阿霉素、盐酸道诺霉素、盐酸表阿霉素、吡柔比星、盐酸伊达比星、盐酸氨柔比星、奈莫柔比星及 PNU-159682构成的群组中选出的。
24.一种药物复合化嵌段共聚物，其特征在于，所述共聚物含有由聚乙二醇组成的水溶性高分子区域以及在侧链中具有酰胼基和疏水基的聚氨基酸区域，其中具有酮结构的药物结合于所述嵌段共聚物的酰胼基上，在所述嵌段共聚物中，由于药物的结合，具有酰胼基的单元占到所述嵌段共聚物中的聚氨基酸全部单元数的大于0% 多达35%，其中所述嵌段共聚物包含下述结构
25.根据权利要求M所述的药物复合化嵌段共聚物，其特征在于，所述民表示饱和或不饱和C1 C3tl脂肪族羰基。
26.根据权利要求M所述的药物复合化嵌段共聚物，其特征在于，&是从由苄基、苯基、C4-苯基及C6 C16的烷基构成的群组中选出的疏水基。
27.根据权利要求M所述的药物复合化嵌段共聚物，其特征在于，具有酮结构的药物与聚氨基酸的全部单元数的10%以上 50%以下的单元相结合。
28.根据权利要求27所述的药物复合化嵌段共聚物，其特征在于，具有酮结构的药物与聚氨基酸的全部单元数的10%以上 40%以下的单元相结合。
29.根据权利要求M所述的药物复合化嵌段共聚物，其特征在于，具有酮结构的药物是蒽环类抗癌剂。
30.根据权利要求四所述的药物复合化嵌段共聚物，其特征在于，蒽环类抗癌剂与聚氨基酸的全部单元数的10%以上 50%以下的单元相结合。
31.根据权利要求30所述的药物复合化嵌段共聚物，其特征在于，蒽环类抗癌剂与聚氨基酸的全部单元数的10%以上 40%以下的单元相结合。
32.根据权利要求四所述的药物复合化嵌段共聚物，其特征在于，蒽环类抗癌剂是从由盐酸阿霉素、盐酸道诺霉素、盐酸表阿霉素、吡柔比星、盐酸伊达比星、盐酸氨柔比星、奈莫柔比星及PNU-159682构成的群组中选出的。
33.一种由权利要求M所述的药物复合化嵌段共聚物形成的高分子胶束医药组合物， 所述组合物包含由聚乙二醇组成的作为外壳的水溶性高分子区域，由聚氨基酸及/或其衍生物组成的作为内核的整体疏水性区域，所述整体疏水性区域具有结合于酰胼基的药物和疏水基，结合于该酰胼基的药物和疏水基可存在于相同的嵌段共聚物中的上述整体疏水性区域中，或可存在于不同的嵌段共聚物中的上述整体疏水性区域中，其中，所述药物结合于嵌段共聚物中的酰胼基。
全文摘要
本发明提供一种由由聚乙二醇构成的水溶性高分子区域和侧链上具有酰肼基及疏水基的聚氨基酸区域构成的药物复合物用嵌段共聚物。
文档编号A61K31/706GK102516533SQ201110319289
公开日2012年6月27日 申请日期2007年10月19日 优先权日2006年10月19日
发明者原田充训, 尤里安·鲍勃, 斋藤宏之, 柴田直哉 申请人:那野伽利阿株式会社