专利名称：治疗眼科疾病的醌类的制剂的制作方法
治疗眼科疾病的醌类的制剂相关申请的交叉引用本申请的主题涉及美国临时专利申请号2009年4月28日提交的61/214，795、2010年3月29日提交的61/318，737和2010年3月29日提交的61/318，733。本申请请求享有2010年4月27日提交的美国临时专利申请号61/328，546和2010年10月15日提交的临时专利申请号61/393，693的优先权。因此，所述申请的全部内容全部引入本文作为参考。描述
本发明涉及包含如本文所述的I种或多种式I的醌类或其混合物的制剂，用于预防、减少、改善或治疗眼科疾病、或者阻止视力丧失的发展或逆转视力丧失。本发明涉及包含如本文所述的I种或多种式I的醌类或其混合物的制剂，用于预防、减少、改善或治疗眼科疾病、或者阻止与神经变性疾病或外伤相关的视力丧失的发展或逆转与神经变性疾病或外伤相关的视力丧失。本发明涉及包含如本文所述的I种或多种式I的醌类或其混合物的制剂，用于预防、减少、改善或治疗眼科疾病、或者阻止与线粒体肌病(包括莱伯遗传性视神经病(LHON)或显性视神经萎缩(DOA))相关的视力丧失的发展或逆转与线粒体肌病(包括莱伯遗传性视神经病(LHON)或显性视神经萎缩(DOA))相关的视力丧失。
背景技术：
线粒体肌病是一类由线粒体(担当细胞“发电站”的微小的、产生能量的结构)的损伤所引起的疾病。线粒体DNA中的遗传改变能够导致涉及身体系统的生长、发育和功能的问题。这些突变干扰了线粒体为细胞有效地产生能量的能力并且一直给有最高能量需求的器官带来负面影响。尽管遗传的线粒体DNA突变的健康后果各异，但是某些常见的特征包括涉及眼和视力的异常，其非限制性地包括视力丧失和失明、上睑下垂、眼肌麻痹性视神经萎缩、后天性斜视和色素性视网膜炎(Kosmorsky等人，Neurol. Clin. (1991) 9:147-61和Biousse, V.等人,Curr. Opin. Neurol. (2003) 16 (I) : 35-43)。线粒体肌病非限制性地包括莱伯遗传性视神经病(LHON)、显性视神经萎缩(DOA)、慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO);脊髓小脑性共济失调(SCA)，也称之为马-约病(Machado-Joseph disease);利氏综合征；弗里德赖希共济失调(FRDA);线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS);肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF);卡恩斯-塞尔综合征(KSS);重叠综合征；辅酶QlO (CoQlO)缺乏；复合物I缺乏；复合物II缺乏；复合物III缺乏；复合物IV缺乏；和复合物V缺乏。莱伯遗传性视神经病(LHON)的特征在于平均在27和34岁之间发生失明；失明能够在两眼同时发生或者连续地发生(一只眼失明，然后另一只眼平均在2个月后失明)。常染色体的显性视神经萎缩(DOA)是遗传性视神经病的最常见的形式，其特征在于导致视神经病的视网膜神经节细胞退化。DOA出现于生命的第一个十年中并且表现为进行性视力丧失。在DOA中，视网膜神经节细胞和视神经以未知的机制退化。在DOA中突变的基因I型视神经萎缩(OPAl)主要在视网膜的视网膜神经节细胞和视神经的轴突中表达。Zanna等人，Brain 2008 131 (2) : 352-367。记载了 6种其他的染色体基因导致视神经萎缩OPA2(不了解的)，OPA3 (显性的)，0PA4 (显性的)，OPA5 (显性的)，OPA6 (隐性的)和OPA7 (显性的)。许多患有包括共济失调症状的线粒体肌病的患者有眼运动异常(特别是减慢的眼扫视、异常追踪和眼球震颤)、视神经病(特别是在患有弗里德赖希共济失调的患者中)和视网膜变性(脊髓小脑性共济失调)；Gouw等人，Nature Genetics (1995) 10，89 - 93。慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)是以眼外肌的缓慢的进行性麻痹为特征的病症。患者通常经历双侧的、对称的、进行性的眼睑下垂，然后在数月至数年后眼肌局部麻痹。不涉及睫状肌和虹膜肌。CPEO是线粒体肌病的最常见的表现。与线粒体DNA(mtDNA)中的突变相关的CPEO可能没有任何其他的临床征象，但其通常与骨骼肌虚弱相关联。利氏综合征(也称为利氏病或亚急性坏死性脑脊髓病)是众多线粒体病中的一种。其是由线粒体DNA(mtDNA)中或核DNA(基因SURFl和某些COX装配因子)中的各种遗传突变引起的进行性神经变性疾病。其是通常影响年龄在3个月和2岁之间的婴幼儿、但在稀有病例中也影响青少年和成年人的遗传病。某些的症状包括视力丧失和异常的眼运动。通常症状在2岁之前表现出来，在晚儿童期或成人期表现是不常见的。症状包括伴有基底神经节和脑干机能障碍的叠加体征的精神运动延迟/退化共济失调、眼肌麻痹和张力失常。弗里德赖希共济失调(FRDA)是由Frataxin蛋白水平降低引起的常染色体的隐性神经变性和心脏变性疾病。该疾病导致主动运动协调的进行性丧失(共济失调)和心脏并发症。症状通常开始于儿童期，并且该疾病随着患者年龄增长而进行性加重；患者最终由于运动性残疾而变成需要坐轮椅的人。患有弗里德赖希共济失调的患者发展成视敏度丧失或色觉改变。大多数有急动的眼运动(眼球震颤)，但是这些运动本身未必干扰视觉。线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)是本身能够表现于婴儿、儿童或年轻的成人中的疾病。MELAS综合征中的眼部变化包括可逆性暗点、眼肌麻痹和色素性视网膜病。卡恩斯-塞尔综合征(KSS)的特征在于三组的特征，所述的特征包括(I)在小于20岁的人中的典型发病；(2)慢性的、进行性的外眼肌麻痹；和(3)视网膜的色素变性。此夕卜，KSS可以包括白内障。脊髓小脑性共济失调(SCA)，也称之为马-约病，其特征在于步态的缓慢进行性共济失调并且其通常伴随手、言语和眼运动的不协调。眼球震颤和黄斑变性是该疾病的2个特征。Gupta, S 等人，(Journal of NurologicalSciences (2008) 264 173-176)已经公开了伴有继发于视网膜色素营养不良的视力丧失的脊髓小脑性共济失调的诊断。另一种由呼吸链疾病所引发的破坏性综合征是辅酶QlO(C0QlO)缺乏，其症状包括脑肌病、智力低下、运动不耐受、碎红纤维和尿中复现的肌红蛋白。CoQlO缺乏也已经伴随着眼运动症状。命名为重叠综合征的其他综合征结合了不同的典型的线粒体综合征的临床特征。Nishigaki, Y 等人，Neuromuscular Disorders (2003) 13:334-340 已经记载了一种这样的综合征，其以肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF)和卡恩斯-塞尔综合征(KSS)的临床特征为特征，并且归因于在tRNALeu(UUK)基因的核苷酸3255 (G3255A)处的线粒体DNA(mtDNA)突变。该特殊的重叠综合征表现为感觉神经性耳聋、非典型色素性视网膜病、肌阵挛性癫痫、上睑下垂、眼肌麻痹、偏头痛、甲状腺功能减退和睾酮缺乏。青光眼属于涉及视网膜神经节细胞的丧失的视神经的疾病之一，其是视神经病的典型模式。升高的眼内压是发展成青光眼的显著的危险因素(22mmHg以上)。一个人处于相对低压可能发展成神经损伤，而另一个人可能长年具有高眼压却从不发展成损伤。未经治疗的青光眼导致视神经的永久性损伤和随之产生的视界丧失，其能够发展成失明。青光眼能够粗略地分为2个主要类别，“开角”或慢性青光眼和“闭角”或急性青光眼。闭角、急性青光眼突然出现并且经常伴有疼痛的副作用，因此其通常可以快速诊断，但也可能非常突然地发生损伤和视力丧失。原发性开角型青光眼(POAG)是导致视神经损伤并且最终视力丧失的进行性疾病。青光眼导致视网膜和视神经头的神经元变性。甚至随着侵入性医疗处理和外科治疗，该疾病一般持续造成视网膜神经元的逐渐丧失、视觉功能的下降和最终失明。 糖尿病性视网膜病(DR)是糖尿病的常见并发症和在工作年龄段的成年人中法定盲的首要原因。DR的临床标志包括增加的血管渗透性、导致水肿和内皮细胞增殖。大量的研究工作已经聚焦于血管变化，但是其他退行性变化发生在视网膜的血管细胞以外变得显而易见。这些包括增加的凋亡、神经胶质细胞反应性、小神经胶质活化和改变的谷氨酸代谢。当同时发生时，这些改变可以被认定为神经变性并且可以解释某些在糖尿病发病之后不久就出现的视觉功能缺陷。老年性黄斑变性(AMD)是与逐渐破坏敏锐的中央视觉的老化有关的疾病。中央视觉是清楚地看到物体和普通日常任务例如阅读和驾驶所必需的。AMD影响黄斑，黄斑是使人具有看到细节的能力的眼睛的部分。AMD不带来疼痛。在某些情况中，AMD发展如此缓慢以致人们几乎没有注意到他们的视觉的微小变化。在其他情况中，疾病发展较快并且可能导致双眼的视力丧失或法定盲。AMD是60岁及以上的美国人中视力丧失的首要原因。其以2种形式出现湿性和干性。有时包含在青少年黄斑变性(JMD)之下的黄斑变性(MD)的其他形式包括斯塔加特病、贝斯特氏卵黄状视网膜营养不良、多英氏蜂窝状视网膜营养不良、常染色体显性放射状玻璃疣(Malattia leventinese)、索斯比氏眼底营养不良和常染色体显性出血性黄斑营养不良。斯塔加特病是JMD的最常见的类型。症状通常在儿童期或十几岁发展。症状包括视敏度下降、黄斑上的脉网膜小疣斑和黄斑的瘢痕化。贝斯特氏卵黄状视网膜营养不良，是第二常见的JMD，其通常是黄斑变性的相对温和的形式。其最有鉴别性的症状是早期在黄斑上“卵黄”型大脉络膜小疣斑，之后其破碎成为“不规则的卵”型脉络膜小疣斑。阿尔茨海默病是常见的进行性神经变性疾病，在美国其影响大约4百万人。在阿尔茨海默病病例的大约三分之一中，有显著的“视觉”表现，其中视觉皮质性机能障碍占首要地位。这些患者通常表现出视力差、认路问题和阅读问题的模糊的主诉。进行性核上性麻痹(PSP)是罕见的神经变性疾病，其结合了具有保持的前庭眼反射运动的随意眼球运动的异常、具有后仰的受损的本位反射、和帕金森氏综合征。帕金森病(PD)和其他的帕金森样病(被称为帕金森氏综合征)随着疾病的发展而经常导致增加的视觉问题。随着ro或相关的疾病发展，许多患者视力越来越差(功能上降低的视敏度)。
患有肌萎缩性侧索硬化(ALS)的患者通常经历被认为是由控制运动表现的神经系统的机能障碍引起的视觉异常。长时间在通风设备上的患者可能有高的眼部异常的发生频率，例如不能随意闭眼或者完全的眼麻痹(眼肌麻痹)。在某些病例中，ALS患者患有复视和模糊的视觉。如Pelak, V. S. Ophthalmol. Clin. N. Am. (2004)，17:311-320 中所述的某些其他的与视神经病相关的神经变性疾病包括夏-马-图三氏病、粘多糖累积病、肾上腺脑白质营养不良、尼曼-皮克二氏病、球形细胞脑白质营养不良、佩-梅二氏病、利氏亚急性坏死性脑脊髓病、进行性脑病、水肿、高度节律失常和视神经萎缩(PEHO)。外伤性眼损伤由例如眼被戳或头被击打的事件所引发。根据外伤的类型，症状能够包括视力模糊、眼膨出、灼烧感、复视、干眼、悬浮物、光敏感和眼或眼周的疼痛或不适。可能发生的其他事件包括肿胀、对光扩张的或无反应的瞳孔、视力丧失、受限的眼或眼睑运动或者上睑下垂(下垂的眼睑)。估计10%至13%的负伤的伊拉克战争退伍军人已经经历了直接的、穿透性眼损伤，通常是发出爆炸性级联碎片的现代武器的结果。这些服役人员中的某些正在遭受源于影响视神经通道的脑外伤的伤害。外伤性视神经病(TON)是指继发于外伤的视神经的急性损伤。视神经轴突可能直接或间接地受损并且视力丧失可能是部分的或完全的。视神经的间接损伤通常由来自钝器头外伤的力传递到视神经管而引发。这与直接的TON相反，后者是由穿透性眼眶外伤、视神经管内的骨碎片、或神经鞘血肿所导致的视神经纤维的解剖学破裂的结果。经历角膜移植或眼细胞的干细胞移植的患者也可能遭受外伤。急性眼眶间隔综合征是由面部外伤导致的受限的眼眶空间内压力增高的罕见但可治疗的并发症。该状况呈现出可识别的身体检查结果和进行性的视力缺失。用于治疗线粒体病的醌类的用途已经记载于共同拥有的专利公开号US2006/0281809中，但该申请未记载用于预防、减少、改善或治疗与神经变性疾病或外伤相关的眼科疾病的制剂。Tanito 等人,Distribution of Tocopherols and Tocotrienols to RatOcularTissues after Topical Ophthalmic Administration,Lipids, (2004),39,N0.5:469-474表明在每种被给药的组织中a -生育三烯酚的浓度显著增加，并且发现a -生育酚没有显著增加。Tanito没有记载本发明的醌类。 维生素E生育酚基衍生物在眼科组合物中的应用已经记载于美国专利号5，886，030中；然而，这些衍生物用于增加某些难溶的眼科药的水溶解度，而不是在眼科神经变性疾病的改善、治疗或抑制中用作活性化合物。然而，在本发明的精神范围内预见，维生素E生育酚基衍生物可能被包含于眼制剂之中从而为所述的制剂提供另外的舒适感和非应激性。生育三烯酹类用于抑制衣原体病原体的应用记载于专利公开号US2006/0241174中。该公开物请求保护、但未描述维生素E生育色原烧醇(tocochromanol)在用滴眼液治疗衣原体中的应用方式。该公开物未记载任何使用本发明的醌类的治疗。发明概述本发明涉及制剂，其包含眼用有效量的I种或多种式I的化合物或其混合物
权利要求
1.用于预防、减少、改善或治疗眼科疾病或用于阻止患者的视力丧失的发展或使其逆转的制剂，其中该制剂包含眼用有效量的I种或多种式I的醌类或其混合物，
2.权利要求I的用于预防、减少、改善或治疗眼科疾病或用于阻止患者的视力丧失的发展或使其逆转的制剂，其中该制剂包含眼用有效量的I种或多种式I_a的醌类或其混合物，
3.权利要求I的用于预防、减少、改善或治疗眼科疾病或用于阻止患者的视力丧失的发展或使其逆转的制剂，其中该制剂包含眼用有效量的I种或多种式I-C的醌类或其混合物
4.根据权利要求I的制剂，其另外包含药学上可接受的载体。
5.根据权利要求I的制剂，其另外包含眼科可接受的载体。
6.预防、减少、改善或治疗眼科疾病或用于阻止患者的视力丧失的发展或使其逆转的方法，其包含向对其有需要的患者给予根据权利要求I的包含眼用有效量的I种或多种式I的醌类的制剂。
7.根据权利要求6的方法，其中所述制剂口服给药。
8.根据权利要求6的方法，其中所述制剂局部给药。
9.根据权利要求6的方法，其中眼科制剂以滴眼液或灌洗液局部给药。
10.根据权利要求6的方法，其中所述制剂眼周给药。
11.根据权利要求6的方法，其中所述制剂眼球内给药。
12.根据权利要求7的方法，其中口服制剂另外包含药学上可接受的载体。
13.根据权利要求8的方法，其中局部给药制剂另外包含眼科可接受的载体。
14.根据权利要求6的方法，其中所述眼科疾病与以下疾病相关遗传性线粒体病；莱伯遗传性视神经病(LHON)、显性视神经萎缩(DOA)、慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO);脊髓小脑性共济失调(SCA)，也被称为马-约病；利氏综合征；弗里德赖希共济失调(FRDA);线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS);肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF);卡恩斯-塞尔综合征(KSS);重叠综合征；辅酶QlO (CoQlO)缺乏；复合物I缺乏；复合物II缺乏；复合物III缺乏；复合物IV缺乏；和复合物V缺乏。
15.根据权利要求14的方法，其中所述眼科疾病与以下疾病相关莱伯遗传性视神经病(LHON);显性视神经萎缩(DOA);和慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO)。
16.根据权利要求14的方法，其中所述眼科疾病与以下疾病相关弗里德赖希共济失调(FRDA);线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS);肌阵挛性癫痫合并破碎红纤维(MERRF);利氏综合征；卡恩斯-塞尔综合征(KSS);和重叠综合征。
17.根据权利要求6的方法，其中所述眼科疾病与以下疾病相关神经变性疾病；帕金森病；阿尔茨海默病；肌萎缩性侧索硬化(ALS);运动神经元病；亨廷顿舞蹈病；与年龄相关的疾病；青光眼；外视网膜的疾病、黄斑变性、老年性黄斑变性和青少年黄斑变性。
18.根据权利要求6的方法，其中所述眼科疾病与以下疾病相关糖尿病性视网膜病；进行性核上性麻痹(PSP);帕金森样病；夏-马-图三氏病；粘多糖累积病；肾上腺脑白质营养不良；尼曼-皮克二氏病；球形细胞脑白质营养不良；佩-梅二氏病；和进行性脑病、水肿、高度节律失常和视神经萎缩(PEHO)。
19.根据权利要求6的方法，其中所述眼科疾病与外伤相关，所述的外伤选自视网膜缺血、与外伤相关的急性视网膜病、手术后并发症、与包括光动力疗法(TOT)在内的激光治疗相关的损伤、外伤性视神经病(TON)、与手术光诱导的医源性视网膜病相关的损伤、与角膜移植相关的损伤、和与眼细胞的干细胞移植相关的损伤。
全文摘要
包含眼用有效量的1种或多种式I的醌类的制剂。也论述了包含1种或多种式I的醌类的制剂用于与神经变性疾病或外伤性疾病相关的眼科疾病的预防、减少、改善或治疗的用途。也论述了用包含1种或多种式I的醌类的制剂治疗或控制与神经变性疾病或外伤相关的眼部症状的方法。也论述了用包含1种或多种式I的醌类的制剂治疗或控制与线粒体肌病相关的眼部症状的方法。
文档编号A61K31/12GK102985083SQ201180031744
公开日2013年3月20日 申请日期2011年4月26日 优先权日2010年4月27日
发明者G·M·米勒 申请人:爱迪生药物公司