专利名称：一种管道化合成酮洛芬的方法
技术领域：
本发明涉及一种管道化合成酮洛芬的方法，特别涉及一种管道化 采用腈基水解的工艺合成酮洛芬的方法。
(二)
背景技术：
酮洛芬为芳香基丙酸衍生物，属非甾体抗炎镇痛药，具有镇痛、
抗炎及解热作用，消炎作用比布洛芬强，副作用小，毒性低。于1973 年首先在法国上市，80年代正式进入中国，现在已研发出口服片剂、 贴片、膜片等多种剂型，并在国内外得到了很广泛的应用。
在本发明作出之前，原有技术酮洛芬的化学合成方法大多通过关 键中间体3-腈乙基二苯甲酮水解得到酮洛芬，水解可以在酸性条件和
碱性条件下进行，比如在无机碱的存在下于甲苯或二甲苯和水的两相 体系中高温(130°C)反应3小时(ZL99116808.9)，酸化后得到酮洛 芬。该方法反应温度较高，反应时间较长，条件相对较苛刻，而且在 两相体系中进行反应，不利于工业化管道化生产。或3-腈乙基二苯甲 酮水解在硫酸存在下于149。C反应约5小时，经碱化再酸化后得到酮洛 芬，该方法用大量强腐蚀性的硫酸做催化剂，操作不方便，设备要求 高。此外，上述方法还会产生某些无法除去的杂质，影响酮洛芬的纯 度。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺合理、选择性好、反应 收率高、生产成本低、适用于工业化生产的管道化合成的酮洛芬的方 法。
为解决上述技术问题，本发明用3-腈乙基二苯甲酮在管道化反应
器中经碱性条件下水解，再酸化制备酮洛芬，具体技术方案如下
一种管道化合成如式(I)所示的酮洛芬的方法，所述的方法为在 管道化反应器中，如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮和无机碱在反应
溶剂中于50 15(TC的反应温度下反应完全，反应结束后，反应液分
离处理得到如式(I)所示的酮洛芬；所述的无机碱为氢氧化钾或氢氧化
钠；所述如式(n)所示的3-腈乙基二苯甲酮和无机碱的物质的量比为
1: L0 3.0;所述的反应溶剂为下列一种或购种以上按任意比例的混 合水或C1 C6的醇。所述反应的反应方程式如下
所述方法优选投料方式为取管道化反应器升温至50 13(TC并 保温，所述如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮和无机碱溶于反应溶剂， 配成溶液，加热至30 40。C，然后加入管道化反应器进行反应。 所述反应温度为50 130°C ，优选60 90°C 。 所述反应时间为0.05 2小时，优选5 20分钟。 本发明所述的管道化反应器由一根或两根以上的管道并联组成，所述管道的管长为1 50米，优选为2 10米；管道直径为3mm 50mm，优选为10mm 20mm。所述管道化反应器是本领域技术人员 所熟知的，对管道形状没有特殊的要求，单管，双管，直形、U形、 N形、螺旋形等各种形状都可以，本领域研究人员应该都了解。 本发明所述的反应溶剂为下列一种或两种以上按任意比例的混
合水或C1 C6的醇；优选为下列一种或两种以上按任意比例的混 合水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙二醇或 丙三醇；最优选为下列一种或两种以上按任意比例的混合水、甲醇、 乙醇或乙二醇。
本发明所述反应溶剂的质量用量为如式(II)所示的3-腈乙基二苯 甲酮质量的10 50倍。
所述的无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠，优选为氢氧化钠；所述如 式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮和无机碱的物质的量比为1: 1.0 3.0， 优选为1: 1.0 2.0。
本发明所述反应液分离处理方法为反应结束后，反应液冷却至 室温，用酸调节pH值至3 4，过滤，滤饼经重结晶得到酮洛芬；所 述重结晶溶剂为下列一种或两种以上按任意比例的混合水、丙酮、 甲醇或乙醇。
所述调节pH值的酸通常使用盐酸、硫酸、磷酸或醋酸。
较为具体的，推荐所述的管道化合成洛芬的方法按照如下步骤进
行取管道化反应器加热并维持在60 9(TC，将如式(II)所示的3-腈
乙基二苯甲酮和无机碱用反应溶剂溶解配成溶液，加热至30 40°C，然后将溶液输送至管道化反应器，溶液在管道化反应器中的停留时间
为5 20分钟，反应结束后，反应液冷却至室温，用酸调节pH值至 3 4，过滤，滤饼经重结晶得到酮洛芬；所述的管道化反应器由一根 管道组成，所述管道的管长为2 10米，管道直径为10mm 20mm; 所述如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮和无机碱的投物质的量比为1: 1.0 2.0，所述反应溶剂的质量用量为如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲 酮质量的10 50倍；所述无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠；所述的反 应溶剂为下列一种或两种以上按任意比例的混合水、甲醇、乙醇或 乙二醇。
本发明与原有技术相比，有益效果体现在
1. 使用管道化反应器，反应收率高(一般在85%以上，甚至能达 到95%以上)、生产成本低，适用于工业化生产；
2. 工艺先进、反应条件温和、在管道中反应溶剂是水溶性的，操 作简便、生产周期短；
3. 选择性好，基本无縮合副产物。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范
围不限于此。
将23.5g (O.lmol) 3-腈乙基二苯甲酮、4.0g (O.lmol)氢氧化钠 溶于100mL水和200mL甲醇的混合溶液中，加热至30度搅拌均匀后将溶液送至管道化反应器(单管，管长5米，管径10毫米)，管道
化反应器事先加热并维持温度在50度，使溶液在管道化反应器内的 停留时间为20分钟。反应液冷却至室温，用盐酸调PH值至3.5左右， 析出固体。过滤，滤饼用甲醇G00mL)重结晶，得酮洛芬纯品22.1g， 为白色晶体，熔点95 96。C，收率87%。 实施例2
将23.5g (O.lmol) 3-腈乙基二苯甲酮、5.6g (O.lmol)氢氧化钾 溶于100mL水和200mL乙二醇的混合溶液中，加热至40度搅拌均 匀后将溶液送至管道化反应器(单管，管长2米，管径5毫米)，管 道化反应器事先加热并维持温度在80度，使溶液在管道化反应器内 的停留时间为IO分钟。反应液冷却至室温，用盐酸调PH值至3.5左 右，析出固体。过滤，滤饼用甲醇G00mL)重结晶，得酮洛芬纯品 23.6g，为白色晶体，熔点95 96X:，收率93%。 实施例3
将23.5g (O.lmol) 3-腈乙基二苯甲酮、8.0g (0.2mol)氢氧化钠 溶于100mL水和200rnL甲醇的混合溶液中，加热至30度搅拌均匀 后将溶液送至管道化反应器(单管，管长5米，管径10毫米)，管道 化反应器事先加热并维持温度在50度，使溶液在管道化反应器内的 停留时间为20分钟。反应液冷却至室温，用盐酸调PH值至3.5左右， 析出固体。过滤，滤饼用甲醇(300mL)重结晶，得酮洛芬纯品22.3g， 为白色晶体，熔点95 96"C，收率88%。
实施例4将23.5g (O.lmol) 3-腈乙基二苯甲酮、12.0g (0.3mol)氢氧化 钠溶于100mL水和200mL甲醇的混合溶液中，加热至30度搅拌均 匀后将溶液送至管道化反应器(单管，管长5米，管径10毫米)，管 道化反应器事先加热并维持温度在50度，使溶液在管道化反应器内 的停留时间为20分钟。反应液冷却至室温，用盐酸调PH值至3.5左 右，析出固体。过滤，滤饼用甲醇G00mL)重结晶，得酮洛芬纯品 21.8g，为白色晶体，熔点95 96"，收率86%。
实施例5
将23.5g (O.lmol) 3-腈乙基二苯甲酮、4.0g (O.lmol)氢氧化钠 溶于50mL水和250mL甲醇的混合溶液中，加热至30度搅拌均匀后 将溶液送至管道化反应器(单管，管长5米，管径10毫米)，管道化 反应器事先加热并维持温度在50度，使溶液在管道化反应器内的停 留时间为20分钟。反应液冷却至室温，用盐酸调PH值至3.5左右， 析出固体。过滤，滤饼用甲醇(300mL)重结晶，得酮洛芬纯品21.6g， 为白色晶体，熔点95 96'C，收率85%。
实施例6
将23.5g (O.lmol) 3-腈乙基二苯甲酮、4.0g (O.lmol)氢氧化钠 溶于500mL水和200mL甲醇的混合溶液中，加热至30度搅拌均匀 后将溶液送至管道化反应器(单管，管长5米，管径10毫米)，管道 化反应器事先加热并维持温度在50度，使溶液在管道化反应器内的 停留时间为20分钟。反应液冷却至室温，用盐酸调PH值至3.5左右， 析出固体。过滤，滤饼用甲醇(300mL)重结晶，得酮洛芬纯品22.6g，为白色晶体，熔点95 96"C，收率89%。 实施例7
将23.5g (O.lmol) 3-腈乙基二苯甲酮、4.0g (O.lmol)氢氧化钠 溶于100mL水和200mL甲醇的混合溶液中，加热至30度搅拌均匀 后将溶液送至管道化反应器(单管，管长20米，管径5毫米)，管道 化反应器事先加热并维持温度在50度，使溶液在管道化反应器内的 停留时间为20分钟。反应液冷却至室温，用盐酸调PH值至3.5左右， 析出固体。过滤，滤饼用甲醇(300mL)重结晶，得酮洛芬纯品22.9g， 为白色晶体，熔点95 96。C，收率90%。
实施例8
将23.5g (O.lmol) 3-腈乙基二苯甲酮、4.0g (O.lmol)氢氧化钠 溶于100mL水和200mL甲醇的混合溶液中，加热至30度搅拌均匀 后将溶液送至管道化反应器(单管，管长1米，管径3毫米)，管道 化反应器事先加热并维持温度在50度，使溶液在管道化反应器内的 停留时间为20分钟。反应液冷却至室温，用盐酸调PH值至3.5左右， 析出固体。过滤，滤饼用甲醇(300mL)重结晶，得酮洛芬纯品21.6g， 为白色晶体，熔点95 96。C，收率85%。
实施例9
将23.5g (O.lmol) 3-腈乙基二苯甲酮、4.0g (O.lmol)氢氧化钠 溶于100mL水和200mL甲醇的混合溶液中，加热至30度搅拌均匀 后将溶液送至管道化反应器(单管，管长50米，管径50毫米)，管 道化反应器事先加热并维持温度在50度，使溶液在管道化反应器内的停留时间为20分钟。反应液冷却至室温，用盐酸调PH值至3.5左 右，析出固体。过滤，滤饼用甲醇(300mL)重结晶，得酮洛芬纯品 23.4g，为白色晶体，熔点95 96。C，收率92%。 实施例10
将23.5g (O.lmol) 3-腈乙基二苯甲酮、4.0g (O.lmol)氢氧化钠 溶于100mL水和200mL甲醇的混合溶液中，加热至30度搅拌均匀 后将溶液送至管道化反应器(单管，管长5米，管径10毫米)，管道 化反应器事先加热并维持温度在50度，使溶液在管道化反应器内的 停留时间为5分钟。反应液冷却至室温，用盐酸调PH值至3.5左右， 析出固体。过滤，滤饼用甲醇(300mL)重结晶，得酮洛芬纯品21.1g， 为白色晶体，熔点95 96'C，收率83%。
实施例11
反应溶剂换为100mL水和200mL乙醇，管道化反应器事先加 热并维持温度在70度，反应时间20分钟，其它操作同实施例l，得 酮洛芬纯品22.9g，为白色晶体，熔点95 96。C，收率90%。
实施例12
反应溶剂换为100mL水和200mL乙二醇，管道化反应器事先 加热并维持温度在100度，反应时间20分钟，其它操作同实施例1， 得酮洛芬纯品23.1g，为白色晶体，熔点95 96"C，收率91%。
实施例13
反应溶剂换为1000mL乙二醇，管道化反应器事先加热并维持 温度在150度，反应时间20分钟，其它操作同实施例1，得酮洛芬纯品21.8g，为白色晶体，熔点95 96。C，收率86%。 实施例14
重结晶溶剂换为乙醇，用量为500mL，其它操作同实施例1， 得酮洛芬纯品21.3g，为白色晶体，熔点95 96'C，收率84%。 实施例15
重结晶溶剂换为丙酮，用量为100mL，其它操作同实施例1， 得酮洛芬纯品22.4g，为白色晶体，熔点95 96'C，收率88%。 实施例16
重结晶溶剂换为丙酮(100mL)和水(50mL)，其它操作同实 施例1，得酮洛芬纯品21.3g，为白色晶体，熔点95 96°C，收率84%。 实施例17
反应时间为1小时，其它操作同实施例1，得酮洛芬纯品21.6g， 为白色晶体，熔点94 95'C，收率85%。 实施例18
反应时间为2小时，其它操作同实施例1，得酮洛芬纯品20.8g， 为白色晶体，熔点94 95'C，收率82%。 对比例l
在带有温度计、回流冷凝管、搅拌器的1000mL四口反应瓶中 加入将23.5g (O.lmol) 3-腈乙基二苯甲酮、4.0g (O.lmol)氢氧化钠、 100mL水和200mL甲醇，加热回流反应2小时，反应液冷却至室温， 用盐酸调PH值至3.5左右，析出固体。过滤，滤饼用甲醇(300mL) 重结晶，得酮洛芬纯品14.7g，为白色晶体，熔点93 95°C ，收率58%。对比例2
回流反应时间为8小时，其它操作同对比例1，得酮洛芬纯品 19.8g，为白色晶体，熔点95 96。C，收率78%。 对比例3
反应溶剂换为水100mL和乙醇200mL，回流反应时间为2小时， 其它操作同对比例l，得酮洛芬纯品14.9g，为白色晶体，熔点93 95°C，收率59%。
对比例4
反应溶剂换为水100mL和乙醇200mL，回流反应时间为8小时， 其它操作同对比例1 ，得酮洛芬纯品20g，为白色晶体，熔点94 95°C ， 收率79%。
权利要求
1、一种管道化合成如式(I)所示的酮洛芬的方法，所述的方法为在反应器中，如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮和无机碱在反应溶剂中于50～150℃的反应温度下反应完全，反应结束后，反应液分离处理得到如式(I)所示的酮洛芬；所述的无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠；所述如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮和无机碱的物质的量比为1∶1.0～3.0；其特征在于所述的反应器为管道化反应器，所述的反应溶剂为下列一种或两种以上按任意比例的混合水或C1～C6的醇；
2、 如权利要求1所述的管道化合成酮洛芬的方法，其特征在于所述 方法如下管道化反应器升温至50 13(TC并保温，所述如式(II)所示 的3-腈乙基二苯甲酮和无机碱溶于反应溶剂，配成溶液，加热至30 40°C，然后加入管道化反应器反应0.05 2小时，反应结束后，反应 液分离处理得到如式(I)所示的酮洛芬。
3、 如权利要求1或2所述的管道化合成酮洛芬的方法，其特征在于 所述的管道化反应器由一根或两根以上的管道并联组成，所述管道的 管长为1 50米，管道直径为3mm 50mm。
4、 如权利要求1或2所述的管道化合成酮洛芬的方法，其特征在于 所述反应溶剂的质量用量为如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮质量的10 50倍。
5、 如权利要求1或2所述的管道化合成酮洛芬的方法，其特征在于所述的反应溶剂为下列一种或两种以上按任意比例的混合水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙二醇或丙三醇。
6、 如权利要求1或2所述的管道化腈酮洛芬的方法，其特征在于所述的反应溶剂为下列一种或两种以上按任意比例的混合水、甲醇、乙醇或乙二醇。
7、 如权利要求1或2所述的管道化合成酮洛芬的方法，其特征在于所述的如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮和无机碱的物质的量比为1:1.0 2.0。
8、 如权利要求3所述的管道化合成酮洛芬的方法，其特征在于所述 管道化反应器为单管，所述的单管的管长为2 10米，管道直径为 10mm 20mm。
9、 如权利要求1或2所述的管道化合成酮洛芬的方法，其特征在于所述反应液分离处理方法为反应结束后，反应液冷却至室温，用酸调节pH值至3 4，过滤，滤饼经重结晶得到酮洛芬；所述重结晶溶剂为下列一种或两种以上按任意比例的混合水、丙酮、甲醇或乙醇。
10、 如权利要求1或2所述的管道化合成酮洛芬的方法，其特征在于所述方法按照如下步骤进行取管道化反应器加热并维持在60 9(TC，将如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮和无机碱用反应溶剂溶解 配成溶液，加热至30 40°C，然后将溶液输送至管道化反应器，溶 液在管道化反应器中的停留时间为5 20分钟，反应结束后，反应液冷却至室温，用酸调节pH值至3 4，过滤，滤饼经重结晶得到酮洛 芬；所述的管道化反应器由一根管道组成，所述管道的管长为2 10 米，管道直径为10mm 20mm;所述如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲 酮和无机碱的投物质的量比为1: 1.0 2.0，所述反应溶剂的质量用 量为如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮质量的10 50倍；所述无机碱 为氢氧化钾或氢氧化钠；所述的反应溶剂为下列一种或两种以上按任 意比例的混合水、甲醇、乙醇或乙二醇。
全文摘要
本发明公开了一种管道化合成如式(I)所示的酮洛芬的方法，所述的方法为在反应器中，如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮和无机碱在反应溶剂中于50～150℃的反应温度下反应完全，反应结束后，反应液分离处理得到如式(I)所示的酮洛芬；所述的无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠；所述如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮和无机碱的物质的量比为1∶1.0～3.0；所述的反应器为管道化反应器，所述的反应溶剂为下列一种或两种以上按任意比例的混合水或C1～C6的醇。本发明使用管道化反应器，反应收率高，生产成本低，反应条件温和，操作简便，生产周期短，适用于工业化生产。
文档编号A61P29/00GK101591236SQ20091009957
公开日2009年12月2日 申请日期2009年6月11日 优先权日2009年6月11日
发明者范 胡, 苏为科, 车大庆, 灿 金 申请人:浙江工业大学;浙江九洲药业股份有限公司