专利名称：一种七叶皂苷钠冻干粉针及其制备方法
技术领域：
本发明属于一种药物制剂，具体涉及一种七叶皂苷钠冻干粉针及其制备方法。
背景技术：
七叶皂苷钠为七叶树科或天师栗的干燥成熟种子中提取得到的总皂苷。多方面的药理研究表明，七叶皂苷钠具有抗渗出及增加静脉张力、消肿、抗炎、抗氧自由基、促进胃肠蠕动和改善血液循环的作用。临床上广泛用于治疗脑水肿、创伤或手术后引起的肿胀，也用于治疗静脉回流障碍性等疾病，并具有良好的治疗效果。七叶皂苷为七叶树种子中30多种皂苷的总称，其化学成分的研究始于19世纪从欧洲七叶树的种子中分离皂苷混合物，迄今为止，从该属植物中发现了皂苷类、黄酮类、香 豆素类等多种成分，因其结构复杂，极性相似，给早期的研究工作者带来了很大的麻烦。目前七叶皂苷钠的剂型主要有注射制剂、口服制剂和外用制剂。由于七叶皂苷钠分子结构中含有酚羟基和内酯结构，遇到光、空气中的氧和湿气极易氧化和水解，进而影响口服片剂和外用制剂的质量和疗效。目前已上市的注射制剂虽然克服了易氧化和水解的弊端，但肌肉注射疼痛难忍，静脉给药对血管刺激强。据对现有七叶皂苷钠使用情况的统计，其不良反应主要有过敏反应、过敏性休克，致肝损害、血尿和急性肾功能衰竭、心动过缓、静脉疼痛和静脉炎等。为了减少七叶皂苷钠的不良反应，降低七叶皂苷钠注射制剂对血管的刺激性，CN101084911B提供的“七叶皂苷钠冻干乳剂及其制备方法”专利中，通过加入磷脂、乳化剂、水溶性辅料和冻干稳定剂，以形成乳剂，避免晶态固化，达到降低对血管刺激性的目的。但该冻干乳剂在制备过程中添加了过多的辅料，导致制品的化学性质不单一，易产生其他不良性反应。此外，该专利通过冻干乳剂来保证制品在贮藏及运输过程中的稳定，延长有效期，提高药品质量，但是由于过程中一直属于乳液状态，在使用过程中会由于复溶性不好导致澄清度不过关。

发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种成分简单、质量稳定、无刺激性、有效期长，且复溶性好的七叶皂苷钠冻干粉针。本发明的另一个目的是提供一种七叶皂苷钠冻干粉针的制备方法。本发明的目的是这样实现的一种七叶皂苷钠冻干粉针，包含主剂七叶皂苷钠、冻干保护剂和注射用水，其特征在于所述冻干保护剂为叔丁醇，所述七叶皂苷钠、叔丁醇和注射用水三者的质量比例为1:50 300:100 ;所述七叶皂苷钠冻干粉针按如下方法制备将七叶皂苷钠溶于叔丁醇，搅拌使其溶解，加入注射用水混合搅拌得澄明溶液，经吸附脱碳、过滤除菌、分装冻干得七叶皂苷钠冻干粉针。所述七叶皂苷钠、叔丁醇与注射用水三者的质量比例为1:75 150:100。一种七叶皂苷钠冻干粉针的制备方法，其特征在于制备步骤包含(1)称取处方量的七叶皂苷钠溶于处方量的叔丁醇中，搅拌使其溶解，加入注射用水混合搅拌得澄明溶液，用氢氧化钠调节pH值为5. 7 6. 8 ;
(2)加入澄明溶液总体积O.05 O. 2%的药用炭，搅拌吸附15 60分钟，脱碳粗滤，取样，测定药液的含量及PH值；
(3)用O.22um除菌滤器除菌，无菌药液分装于西林瓶中，经冻干得七叶皂苷钠冻干粉针制品。所述步骤(3)中的冻干工艺为预冻温度-30 -40°c，预冻时间3h，冻干机冷阱温度首先控制在-50 _60°C，干燥室真空度保持在7-9Pa，时间3h，梯度升温，按照-40 -50°C保持3h，-20 -30°C保持3h，0 -10°C保持3h，解析干燥时间搁板温度35 45°C保持3h。
与现有技术相比，本发明的优点是
I、本发明选用叔丁醇作为冻干保护剂，整个制备过程中除了注射用水外不需要添加其他的辅料，在保证制剂成分单一的同时，使制品的化学性质单一，防止了各种由于辅料添加引起的不良反应。2、解决了七叶皂苷钠稳定性不好和刺激性过大的问题，建立了一个形成小单室分子体的模型。在冻干过程中，七叶皂苷钠的叔丁醇溶液先析出结晶，这种结晶的形成被水溶液限制，只能形成较小的粒径。同时，在析出结晶这个相分离的过程中，七叶皂苷钠吸附在水和叔丁醇两相的界面上，降低表面张力，即七叶皂苷钠包裹的叔丁醇分散在水基质中，最终形成一种类似乳剂的状态，使溶液澄清。吸附在两相界面的七叶皂苷钠在冻干过程中随叔丁醇升华，形成成分单一的冻干粉末，且产品质量稳定、疗效好。3、本发明制备方法是通过反复工业化生产试验得到的结果，只需采用常规的工艺设备，就可工业规模、高效率生产，且工艺简单，叔丁醇-水共溶剂还可以回收利用，节约了制备成本，减少了废物排放。
具体实施例方式本发明申请人选用叔丁醇作为冻干保护剂，是从众多冻干保护材料中经过多次试验，进行反复比较筛选出来的。虽然叔丁醇作为冻干保护剂的性能是众所周知的，但其与七叶皂苷钠和注射用水的质量比例是本申请人经反复研究和试验才得出的配比方案，这其中还包括制备方法中冻干工艺的选择，都是经过反复试验的结果。下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。实施例I
(I)将七叶皂苷钠IOg溶于500g叔丁醇，搅拌使其溶解，加入注射用水IOOOg混合搅拌得澄明溶液，用氢氧化钠调节PH值为6. 5。(2)加入澄明溶液总体积O. 1%的药用炭，搅拌吸附20分钟，脱碳粗滤，取样，测定药液的含量及PH值分别为99. 98%和6. 5。(3)用O. 22um除菌滤器除菌，无菌药液分装于西林瓶中，经冻干得七叶皂苷钠冻干粉针制品。其中步骤(3)中的冻干工艺为预冻温度_30°C，预冻时间3h，冻干机冷阱温度首先控制在_50°C，干燥室真空度保持在7Pa，时间3h，梯度升温按照_40°C保持3h，-20°C保持3h，0°C保持3h，解析干燥时间搁板温度35°C保持3h。实施例2
(I)将七叶皂苷钠IOg溶于750g叔丁醇，搅拌使其溶解，加入注射用水IOOOg混合搅拌得澄明溶液，用氢氧化钠调节PH值为6. 8。(2)加入澄明溶液总体积O. 05%的药用炭，搅拌吸附15分钟，脱碳过滤除菌，取样，测定药液的含量及PH值分别为100. 12%和6. 8。(3)用O. 22um除菌滤器除菌，无菌药液分装于西林瓶中，经冻干得七叶皂苷钠冻干粉针制品。其中步骤(3)中的冻干工艺为预冻温度_32°C，预冻时间3h，冻干机冷阱温度首先控制在_52°C，干燥室真空度保持在7. 5Pa，时间3h，梯度升温按照_42°C保持3h，-22°C 保持3h，_2°C保持3h，解析干燥时间搁板温度37°C保持3h。实施例3
(I)将七叶皂苷钠IOg溶于IOOOg叔丁醇，搅拌使其溶解，加入注射用水IOOOg混合搅拌得澄明溶液，用氢氧化钠调节PH值为6. 4。(2)加入澄明溶液总体积O. 1%的药用炭，搅拌吸附30分钟，脱碳过滤除菌，取样，测定药液的含量及PH值分别为100. 24%和6. 4。(3)用O. 22um除菌滤器除菌，无菌药液分装于西林瓶中，经冻干得七叶皂苷钠冻干粉针制品。其中步骤(3)中的冻干工艺为预冻温度_34°C，预冻时间3h，冻干机冷阱温度首先控制在_54°C，干燥室真空度保持在8Pa，时间3h，梯度升温按照_44°C保持3h，-24°C保持3h，_4°C保持3h，解析干燥时间搁板温度39°C保持3h。实施例4
(I)将七叶皂苷钠IOg溶于1500g叔丁醇，搅拌使其溶解，加入注射用水IOOOg混合搅拌得澄明溶液，用氢氧化钠调节PH值为6. 7。(2)加入澄明溶液总体积O. 2%的药用炭，搅拌吸附20分钟，脱碳过滤除菌，取样，测定药液的含量及PH值分别为101. 05%和6. 7。(3)用O. 22um除菌滤器除菌，无菌药液分装于西林瓶中，经冻干得七叶皂苷钠冻干粉针制品。其中步骤(3)中的冻干工艺为预冻温度_36°C，预冻时间3h，冻干机冷阱温度首先控制在_56°C，干燥室真空度保持在8. 3Pa，时间3h，梯度升温按照_46°C保持3h，-26°C保持3h，_6°C保持3h，解析干燥时间搁板温度41°C保持3h。实施例5
(I)将七叶皂苷钠IOg溶于2000g叔丁醇，搅拌使其溶解，加入注射用水IOOOg混合搅拌得澄明溶液，用氢氧化钠调节PH值为5. 8。(2)加入澄明溶液总体积O. 05%的药用炭，搅拌吸附40分钟，脱碳过滤除菌，取样，测定药液的含量及PH值分别为98. 85%和5. 8。(3)用O. 22um除菌滤器除菌，无菌药液分装于西林瓶中，经冻干得七叶皂苷钠冻干粉针制品。其中步骤(3)中的冻干工艺为预冻温度_38°C，预冻时间3h，冻干机冷阱温度首先控制在_58°C，干燥室真空度保持在8. 6Pa，时间3h，梯度升温按照_48°C保持3h，-28°C保持3h，-8°C保持3h，解析干燥时间搁板温度43°C保持3h。实施例6
(I)将七叶皂苷钠IOg溶于3000g叔丁醇，搅拌使其溶解，加入注射用水IOOOg混合搅拌得澄明溶液，用氢氧化钠调节PH值为5. 7。(2)加入澄明溶液总体积O. 2%的药用炭，搅拌吸附60分钟，脱碳过滤除菌，取样，测定药液的含量及PH值分别为97. 65%和5. 7。(3)用O. 22um除菌滤器除菌，无菌药液分装于西林瓶中，经冻干得七叶皂苷钠冻干粉针制品。 其中步骤(3)中的冻干工艺为预冻温度_40°C，预冻时间3h，冻干机冷阱温度首先控制在_60°C，干燥室真空度保持在9Pa，时间3h，梯度升温按照_50°C保持3h，-30°C保持3h，-10°C保持3h，解析干燥时间搁板温度45°C保持3h。为验证本发明一种七叶皂苷钠冻干粉针及其制备方法的合理性，本发明人对以上实施例I一6制备的成品性状、澄清度和含量进行了检验，检验结果见表I。
表I
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权利要求
1.一种七叶皂苷钠冻干粉针，包含主剂七叶皂苷钠、冻干保护剂和注射用水，其特征在于所述冻干保护剂为叔丁醇，所述七叶皂苷钠、叔丁醇和注射用水三者的质量比例为1:50 300:100 ;所述七叶皂苷钠冻干粉针按如下方法制备将七叶皂苷钠溶于叔丁醇，搅拌使其溶解，加入注射用水混合搅拌得澄明溶液，经吸附脱碳、过滤除菌、分装冻干得七叶皂苷钠冻干粉针。
2.根据权利要求I所述的一种七叶皂苷钠冻干粉针，其特征在于所述七叶皂苷钠、叔丁醇与注射用水三者的质量比例为1:75 150:100。
3.一种制备权利要求I或2任一项所述的一种七叶皂苷钠冻干粉针的制备方法，其特征在于制备步骤包含 (1)称取处方量的七叶皂苷钠溶于处方量的叔丁醇中，搅拌使其溶解，加入注射用水混合搅拌得澄明溶液，用氢氧化钠调节pH值为5. 7 6. 8 ; (2)加入澄明溶液总体积O.05 O. 2%的药用炭，搅拌吸附15 60分钟，过滤脱碳，取样，测定药液的含量及PH值； (3)用O.22um微孔滤膜过滤除菌，无菌药液分装于玻璃瓶中，经冻干得七叶皂苷钠冻干粉针制品。
4.根据权利要求3所述的一种制备权利要求I或2任一项所述的一种七叶皂苷钠冻干粉针的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中的冻干工艺为预冻温度-30 -40°C，预冻时间3h，冻干机冷阱温度首先控制在-50 -60°C，干燥室真空度保持在7-9Pa，时间3h，梯度升温，按照-40 -50°C保持3h，-20 -30°C保持3h，0 _10°C保持3h，解析干燥时间搁板温度35 45°C保持3h。
全文摘要
本发明公开了一种制剂成分单一、稳定性好、无刺激性的七叶皂苷钠冻干粉针及其制备方法。该冻干粉针包含主剂七叶皂苷钠、冻干保护剂叔丁醇和注射用水，其三者的质量比为1:50～300:100。其制备方法是将七叶皂苷钠溶于叔丁醇，搅拌使其溶解，加入注射用水混合搅拌得澄明溶液，经吸附脱碳、过滤除菌、分装冻干得七叶皂苷钠冻干粉针。采用本发明方法制备七叶皂苷钠冻干粉针，只需采用常规的工艺设备，就可工业规模、高效率生产，且工艺简单，叔丁醇-水共溶剂还可以回收利用，节约了制备成本，减少了废物排放。
文档编号A61P9/14GK102836133SQ20121031706
公开日2012年12月26日 申请日期2012年8月31日 优先权日2012年8月31日
发明者刘浏, 徐林华, 梅媛, 陈杰枫, 王萍, 刘义 申请人:武汉普生制药有限公司