专利名称：一类齐墩果酸的衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有降糖作用的化合物及其盐的制备方法和用途。
背景技术：
齐墩果酸(Oleanic acid，0A)别名土当归酸，庆四素。以游离形式或结合成苷的形式广泛存在于自然界中。特别是在青叶胆全草、女贞子果实、白花蛇舌草、山楂、丁香、大枣、枇杷叶、夏枯草等植物中含量较高。OA是一种齐墩果烷型五环三萜类化合物，白色针状结晶，不溶于水，可溶于乙醇、氯仿、乙醚、丙酮、由于其在自然界分布广泛且结构较为复杂人工合成困难，目前主要从中药植物中提取。国内外的大量研究表明OA具有护肝降酶、解肝毒、降糖、降脂、治疗胃溃疡、抗炎、抗HIV、强心利尿、抗肿瘤、抗突变抗氧化等药理作用(昌盛，李龙.齐墩果酸药理作用研究进展，广州化工，2011，39 (14) :30-32)，尤其对急性黄疸 型肝炎和慢性病毒性肝炎疗效显著，又因其毒性低，副作用小应用安全广泛应用于临床。OA临床制剂主要以片剂和滴丸剂为主，由于其水溶性很差(20°C时O. 11461g，为了提高生物利用度近几年来新剂型的研究和开发成为了一个热点。例如将其制备成脂质体(王梅，高晓黎.齐墩果酸新型前体脂质体的制备和性质研究，2007，42 (11) :839-843)。此外，还有研究表明可以通过将OA成盐(CN1248583)或进行结构修饰的方法来提高OA的水溶性进而改善其生物利用度。陈莉等将其3和28位进行结构改造，得到了一种新型的NO供体型具有协同保肝活性的新化合物(陈莉，许昌胜，孟飞，等.单/双硝酸酯类齐墩杲酸衍生物的合成及生物活性，药学进展，2010，34 (12) :559-564)。赵龙铉等研究了 28位酯化后化合物的抗癌活性(赵龙铉，贺兴隆，金礼吉，等.齐墩果酸和甘草次酸衍生物的合成与表征及抗癌活性研究，辽宁师范大学学报，2010，33 (4) :474-479)。李群林等在3位或28位引入取代基以提高其抗HIV活性(李群林，顾军，李灵芝.齐墩果酸衍生物的合成，合成化学，2010，18，(3) =290-296), Yoshikawa等对连接不同糖基后OA降糖活性的改变进行了研究(Ma Chaomei, Nakamura Norio, Miyashiro Hirotsugu, et al.Inhibitory effects of constituents from Cynomoriumsongaricum and relatedtriterpene derivatives on HlV-lProtease. Chem Pharm Bull. 1999. 47(2) :141),还有在其母核上引入羰基、羟基和双键等官能团。还有一些专利文献中也涉及了 OA结构改造方面的工作CN1414012, CN101235071, CN1715291, CN1724556, CN102286056A, CN101402667,CN101525366, CN101724007A, CN102070697A。目前临床使用的抗糖尿病药物主要有胰岛素类、磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类和新型促胰岛素分泌剂(格列奈类)等。这些药物具有良好的疗效，但仍存在耐受性差的缺点，同时很多药物存在最大的副作用就是低血糖，另外长期服用对胃肠道损伤大，易造成消化不良，还有体重增加和肝毒性等诸多不良反应。因此将植物来源的毒副作用较小的成分进行结构改造得到新型的抗糖尿病药正逐渐成为新的研究热点。齐墩果酸(Oleanic acid, OA)

发明内容
本发明的一个目的在于，公开一类齐墩果酸的衍生物及其药用盐。本发明的另一个目的在于，公开了以一类齐墩果酸的衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。本发明的再一个目的在于，公开了一类齐墩果酸的衍生物类化合物及其药用盐的制备方法。本发明还有一个目的在于，公开了一类齐墩果酸的衍生物类化合物及其药用盐，作为治疗糖尿病药物方面的应用。
本发明具体涉及式I结构的化合物及其盐
ri
OHN N
咕知各。人S-|2^R1
H2、、、
C I )其中n=l、2、3 或 4;
ρ3R1，R2为氢，C1-C4直连或支链烷基，羧基，苯基肩素肩代甲基或其中R3为
5
C1-C4直连或支链烷基。本发明所述的C1-C4直连或支链烷基具体代表甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基等；卤素具体代表氟、氯、溴等。本发明涉及的具有式I结构的化合物，其中部分化合物为
权利要求
1.具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐
2.如权利要求I中所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐 其中n=l、2、3 或 4 ； R1jR2为氢，甲基，こ基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，羧基，苯基，氟、氯、溴，卤代甲基或
3.如权利要求2中所述的具有式I结构的化合物，选自
4.如权利要求1-3任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为式I化合物与无机酸、有机酸所成的盐，或与碱金属或碱土金属所成的盐。
5.如权利要求4所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、こ酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。
6.权利要求1-3任一项所述的具有式I结构的化合物的制备方法，其特征在于将中间体II在浓硫酸催化作用下与脂肪酸发生酯化反应得到中间体III ;将中间体III溶解在ニ氯甲烷或三氯甲烷中，于-10 5°C下，加入缚酸剂，并分批加入相应的取代2-氨基噻唑，反应得到目标化合物T ,
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述缚酸剂包括三こ胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾。
8.ー种具有降血糖作用的药物组合物，它包含治疗有效量的如权利要求I所述的式I化合物或其盐及ー种或多种药用赋形剂。
9.如权利要求I中具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备具有降糖作用药物方面的应用。
全文摘要
本发明属于降糖作用药物技术领域，提供具有式Ⅰ结构的齐墩果酸衍生物及其盐，其中n=1、2、3或4；R1，R2为氢，C1-C4直连或支链烷基，羧基，苯基，卤素，卤代甲基或其中R3为C1-C4直连或支链烷基。本发明还涉及上述化合物及其盐的制备方法，并同时公开了以该化合物作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为降糖药物方面的应用。
文档编号A61P3/10GK102838651SQ201210364729
公开日2012年12月26日 申请日期2012年9月26日 优先权日2012年9月26日
发明者刘颖, 刘登科, 穆帅, 张大帅, 牛端, 吴疆, 邹美香 申请人:天津药物研究院