专利名称：碳酸氢钠肠溶片及制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域。具体涉及碳酸氢钠肠溶片及其制备方法。
背景技术：
痛风又称“高尿酸血症”，嘌呤代谢障碍，属于关节炎一种。痛风是人体内嘌呤物质的新陈代谢发生紊乱，尿酸的合成增加或排出减少，造成高尿酸血症，血尿酸浓度过高时， 尿酸以钠盐的形式沉积在关节、软骨和肾脏中，引起组织异物炎性反应，即痛风。目前，我国痛风患病率在一般人群达0.84%，约有1200万人；其中95%为男性患者；男女之比约为20 1。我国高尿酸血症患者约有1.2亿(约占总人口的10%)；高发年龄男性为50 59岁，女性于绝经期后(雌激素有促尿酸排泄作用)。5% 12%的高尿酸血症患者会发展为痛风[1]。由于尿酸在人体血液中浓度过高，在软组织如关节膜或肌腱里形成针状结晶，导致身体免疫系统过度反应(敏感)而造成痛苦的炎症。一般发作部位为大拇指关节，踝关节，膝关节等。长期痛风患者有发作于手指关节，甚至耳廓含软组织部分的病例。急性痛风发作部位出现红、肿、热、剧烈疼痛，一般多在子夜发作，可使人从睡眠中惊醒。痛风可以出现肾脏损害，它包括痛风性肾病、急性梗阻性肾病和尿路结石，另外， 当人体内因血尿酸过度升高，超过其饱和度而在身体某部位析出白色晶体。析出的晶体在什么部位沉积，就可以发生什么部位的结石，痛风病人除中枢神经系统外，几乎所有组织中均可形成痛风石。此外，痛风患者常伴有高血压、肥胖、动脉硬化、高血脂症、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病等。引起尿酸的原因核酸的氧化分解占内源性嘌呤的80%，食物等外源性嘌呤占总嘌呤的20%。进食含有过多嘌呤成份的食品，而在新陈代谢过程中，身体未能将嘌呤进一步代谢成为可以从肾脏中经尿液排出之排泄物。血中尿酸浓度如果达到饱和的话，这些物质最终形成结晶体，积存于软组织中。如果有诱因引起沉积在软组织如关节膜或肌腱里的尿酸结晶释出，那便导致身体免疫系统出现过敏而造成炎症。如果血中尿酸浓度长期高于这个饱和点，医学上称为“高尿酸血症”。痛风治疗[2]的药物主要包括控制尿酸的药物、消炎药物、抑制尿酸合成的药物及补充剂。其中在控制尿酸方面，由于属于代谢障碍病，如果控制饮食也未见成效，必须要长期用药物控制.常用药物分两类——减少尿酸合成别嘌醇片(Allopurinol IOOmg)，亦作别嘌呤醇，在香港普遍用于治疗减低血中尿酸浓度.这种可以与“嘌呤”衍生物复合的药品，可以引发原来积蓄在软组织的尿酸结晶重新溶解，这时可诱发并加重关节炎.故在发炎时，应该停止使用。—增加排出尿酸苯溴马隆(benzbromazone)主要药理作用是抑制肾小管对尿酸的重吸收，属于一种离子交换剂，研究发现它专一的将尿酸交换到终尿中，而且它只对尿酸起促排作用而并不影响肾小球对有机酸的分泌。需要注意的是，在治疗初期(3-6个月)，每天至少饮水2L，将尿液的PH值维持在 6. 0-6. 8 (合用碳酸氢钠2-3g/天)。其中用于维持尿液pH的碳酸氢钠的药理作用为碱化尿液，由于尿液中碳酸根浓度增加后PH值升高，使尿酸、磺胺类药物与血红蛋白等不易在尿中形成结晶或聚集；另外碳酸氢钠还可用于治疗代谢性酸中毒及中和胃酸。然而碳酸氢钠的给药剂量比较大，为一次1-4片，每日3次，连续口服此制剂后可产生嗳气，继发性胃酸分泌增加，容易引起胃穿孔，因此连续使用不得超过7天，这样就给控制尿酸方面的治疗带来了困难。另外，随着社会经济的发展，生活方式的都市化、西方化，患糖尿病的人越来越多， 糖尿病已成为危害人类健康的第三大疾病，仅次于心脑血管疾病和肿瘤。中国心血管报告公布的数据显示，近20年来，中国糖尿病患病率成倍增长，目前中国约有2000多万糖尿病患者，已经成为全球糖尿病患者人数第二大国。据世界卫生组织预计，到2025年，全球成人糖尿病患者人数将增至3亿，而中国糖尿病人数已居世界第3位，未来50年内糖尿病仍是中国一个严重的公共卫生疾病问题^。糖尿病的危害在于长期高血糖所导致的各种慢性并发症，而严格控制血糖能有效控制和减少这些慢性并发症，近年来用于临床的糖尿病药物逐渐增多，其中二甲双胍是较常用的口服降糖药，针对于β细胞受到破坏的I型糖尿病的治疗，以维持残存的β细胞功
台匕[4] 目匕 ο但是二甲双胍也有一定的副作用，除了胃肠道不适之外，还可能引起乳酸酸中毒 [5]。目前估计每年乳酸酸中毒的发生率为(3. 2 8. 4)/10万人，虽然发病率比较低，但是一旦发生乳酸酸中毒，器病死率可高达15% 42%，甚至大于50%。虽然二甲双胍与乳酸酸中毒风险增加无明确的相关性，但在一些具有高危因素(肾衰竭、肝功能下降、缺氧或酗酒等)患者中应用二甲双胍，则可能诱发乳酸酸中毒。一般重症的乳酸酸中毒患者常采用静滴碳酸氢钠的方法进行治疗[6]，但是要适当控制碳酸氢钠的浓度以免造成血氧分压过低的现象。口服给药无疑是一种更加安全、方便、快捷、患者顺应性好的给药方式，但是碳酸氢钠口服以后会被胃液中和，产生大量二氧化碳气体，不仅没有起到调节体液PH的作用反而给患者带来不适；如果能将碳酸氢钠制成肠溶包衣片将可解决上述问题。参考文献[1]高明，痛风病不容忽视[J]保健医苑，2010，04 :8_10[2]郑文洁，唐福林，痛风的治疗进展[J]中华医学杂志，2002，82 :716-717[3]中国糖尿病发病率持续上升[J]医学研究杂志，2009，01 80[4]赵炳康，糖尿病的药物治疗进展[J]中国执业药师，2010，11 :13-17[5]屠印芳，于浩泳，二甲双胍临床应用禁忌证的新思考[J]中国实用内科杂志， 2010,30 :359-361[6]赵晓辉，刘玉荣，连续性血液净化在重症乳酸酸中毒救治中的应用[J]临床论著，2007，5 64
发明内容
本发明目的是为了使碳酸氢钠更适合于痛风的配合治疗，调节体液的酸碱平衡， 降低其在胃内引起的不良反应，减少其给药剂量，提供一种碳酸氢钠肠溶片及制备方法，使其能在小肠上端定点释放，提高疗效。本发明提供的碳酸氢钠肠溶片，是由含碳酸氢钠和药用辅料的片芯以及包裹在片芯外部的隔离衣和肠溶衣层制成的片剂；所述片芯中的药物辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂；片芯各组分的重量比组成为碳酸氢钠填充剂崩解剂润滑剂助流剂=25 95 2 60 0. 1 10 0. 1 3 0. 01 1 ；隔离衣各组分及重量比组成为隔离材料抗粘剂分散介质=1 50 1 15 50 500 ；肠溶衣各组分及重量比组成为肠溶材料增塑剂抗粘剂分散介质=10 100 2 20 1 25 50 1000。所述片芯中的填充剂为淀粉、糊精和蔗糖中的一种或上述材料的多种混合物；崩解剂为交联PVP、淀粉或两种的混合物；润滑剂为硬脂酸镁；助流剂为滑石粉。所述隔离衣中的隔离材料为PVP、HPMC和PEG4000中的一种或上述材料的多种混合物；抗粘剂为滑石粉；分散介质为水、乙醇或两者的混合物。所述肠溶衣中的肠溶材料为丙烯酸树脂EudragitL、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、丙烯酸树脂Kollicoat MAE 100P和雅克宜930中的一种或上述材料的多种混合物；增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、PEG6000、PEG400和柠檬酸三乙酯中的一种或上述材料的多种混合物；抗粘剂为滑石粉；分散介质为水、乙醇或两者的混合物。本发明同时提供了一种以上所述碳酸氢钠肠溶片的制备方法，该方法包括第1、片芯的制备工艺按以上所述片芯的处方将碳酸氢钠、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂各自过100 目筛，按照湿法制粒，干燥，整粒，压片即得片芯；第2、包隔离衣第2. 1、按照以上所述，秤取处方量的隔离材料、抗粘剂溶解或分散于分散介质中， 电磁搅拌池以上，使之充分分散；第2. 2、将所制备的片芯加入到包衣锅内，调节进风温度为60°C，片床温度为 30-35°C，雾化压力为0. 25MPa，包衣锅转速为10_30rph，进样流速为3-8g/min，待包衣液进料完毕，即得包有隔离衣的片芯；第3、包肠溶衣第3. 1、按照以上所述，秤取处方量的肠溶材料、增塑剂、抗粘剂溶解或分散于分散介质中，电磁搅拌池以上，使之充分分散；第3. 2、将包有隔离衣的片芯加入到包衣锅内，调节进风温度为60°C，片床温度为 30-35°C，雾化压力为0. 25MPa，包衣锅转速为10_30rph，进样流速为3-8g/min，待包衣液进料完毕，即得碳酸氢钠肠溶片，与原片芯相比，包衣片增重5%-16%。本发明的优点和积极效果本发明采用丙烯酸树脂类及HPMCP等首次制备了碳酸氢钠的包衣片，为了更加有效防止碳酸氢钠在胃酸的作用下发生酸碱中和反应，在片芯和薄膜包衣材料中间又包制了一层隔离衣，通过此法所制备的碳酸氢钠包衣片在PH为1.2的人工胃液中检查池，无软化、 崩解、裂縫现象发生。然后再于PH6. 8的磷酸缓冲液中检查Ih内完全崩解，45min内溶出 90%以上。实现了碳酸氢钠在小肠定位释放的目的，为痛风及乳酸酸中毒等疾病的治疗提 供了 一个有效、患者顺应好的选择。
具体实施例方式本发明提供的碳酸氢钠肠溶片剂的制备方法包括1、片芯的制备エ艺按处方将碳酸氢钠、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂各自过100目筛，參考文献 [7]按照湿法制粒法压片即得。2、包隔离衣(1)按照处方取隔离材料、抗粘剂溶解或分散于分散介质中，电磁搅拌池以上，使 之充分分散。(2)包衣锅内加入片芯，调节进风温度为60°C，片床温度为30_35°C，雾化压カ为 0. 25MPa，包衣锅转速为10-30rph，进样流速为3-8g/min，待包衣液进料完毕，即得。3.包肠溶衣(1)按照处方取肠溶材料、增塑剂、抗粘剂溶解或分散于分散介质中，电磁搅拌池 以上，使之充分分散。(2)包衣锅内加入片芯，调节进风温度为60°C，片床温度为30_35°C，雾化压カ为 0. 25MPa,包衣锅转速为10-30rph，进样流速为3-8g/min，待包衣液进料完毕，即得，与原片 芯相比，包衣片增重5% -16%。实施例1
碳酸氢钠650 g
淀粉30 g
糊精4 g
㈣籠4g
硬脂酸镁4 g
滑石粉3 g
PVP3 Og
一滑石粉2 g隔呙衣液t,
水50 ml
乙醇60 ml
Kollicoate MAE 100P 18 g
邻苯ニ甲酸ニ乙酯 0.6 g包衣液滑石粉2 g
水50 ml
乙醇70 ml制备方法按以上实施方式中所述，此处省略。
实施例中片芯制备量在1000-2500片，每片重300mg左右，以下各实施例同。检查结果依据上述处方和制备工艺所制得的碳酸氢钠肠溶片外观为白色片剂， 其平均硬度为75. 3N/mm2，在pH为1. 2的人工胃液中检查池，无软化、崩解、裂缝现象发生。 然后再于PH6. 8的磷酸缓冲液中检查Ih内完全崩解，45min内溶出90%以上。实现了碳酸氢钠在小肠定位释放的目的。实施例2 片芯处方
隔离衣液
碳酸氢钠
淀粉
糊精蔗糖
硬脂酸镁
滑石粉 HPMC
600 g 50 g 9g 9g 9g 8g 30 g 包衣液
滑石粉水
乙醇
HPMCP
邻苯二甲酸 滑石粉水
乙醇
2g 50 ml 60 ml
匕曰
酉乙
22 g 0.6 g 2g 50 ml 80 ml
制备方法按以上实施方式中所述，此处省略。
检查结果依据上述处方和制备工艺所制得的碳酸氢钠肠溶片外观为白色片剂， 其平均硬度为80. 9N/mm2，在pH为1.2的人工胃液中检查池，无软化、崩解、裂缝现象发生。 然后再于PH6. 8的磷酸缓冲液中检查Ih内完全崩解，45min内溶出90%以上。实现了碳酸氢钠在小肠定位释放的目的。
实施例3 片芯处方
碳酸氢钠600 g淀粉IOOg糊精IOg蔗糖35 g硬脂酸镁14 g滑石粉7gPEG 400032g
一滑石粉2 g隔呙衣液t,
水50 ml
乙醇70 ml包衣液雅克宜93020g7jC50ml制备方法按以上实施方式中所述，此处省略。检查结果依据上述处方和制备エ艺所制得的碳酸氢钠肠溶片外观为白色片剂， 平均硬度为72. 4N/mm2，在pH为1. 2的人工胃液中检查池，无软化、崩解、裂縫现象发生。然 后再于pH6. 8的磷酸缓冲液中检查Ih内完全崩解，45min内溶出90%以上。实现了碳酸氢 钠在小肠定位释放的目的。实施例4
碳酸氢钠300g
淀粉400g
糊精IOg片芯处万洳糖5g
硬脂酸镁2g
滑石粉0.2g
PVP20g
一滑石粉4g隔离衣液t,
水50 ml
乙醇70 ml
Kollicoate MAE100P IOg
邻苯ニ甲酸ニ乙酯 3.4g包衣液滑石粉IOg
水50 ml
乙醇70 ml制备方法按以上实施方式中所述，此处省略。检查结果依据上述处方和制备エ艺所制得的碳酸氢钠肠溶片外观为白色片剂， 其平均片重为336mg，平均硬度为77. 4N/mm2，在pH为1. 2的人工胃液中检查池，无软化、崩 解、裂縫现象发生。然后再于PH6. 8的磷酸缓冲液中检查Ih内完全崩解，45min内溶出90% 以上。实现了碳酸氢钠在小肠定位释放的目的。实施例5
片芯处方 隔离衣液
包衣液
碳酸氢钠淀粉糊精蔗糖
硬脂酸镁
滑石粉 PVP
滑石粉
水
乙醇 HPMCP
:邻苯二甲酸:
匕曰
酉乙
450g 270g 3.6g 6.4g 3.6g
0.45g 40g 4g
60 ml
80 ml 40g
3.5g 片芯处方
滑石粉IOg
水50 ml
乙醇60 ml制备方法按以上实施方式中所述，此处省略。检查结果依据上述处方和制备工艺所制得的碳酸氢钠肠溶片外观为白色片剂， 平均硬度为81. 6N/mm2，在pH为1. 2的人工胃液中检查池，无软化、崩解、裂缝现象发生。然后再于pH6. 8的磷酸缓冲液中检查Ih内完全崩解，45min内溶出90%以上。实现了碳酸氢钠在小肠定位释放的目的。实施例6
碳酸氢钠560g
淀粉70g糊精14g
蔗糖14g
硬脂酸镁7g
滑石粉6.5g
HPMC35g
滑石粉7g
水5 Og
乙醇50g
Kollicoate MAE100P 80g
邻苯二甲酸二乙酯8g
包衣液滑石粉12g
水100 ml
乙醇120 ml
9 隔离衣液
制备方法按以上实施方式中所述，此处省略。检查结果依据上述处方和制备工艺所制得的碳酸氢钠肠溶片外观为白色片剂， 平均硬度为78. 3N/mm2，在pH为1. 2的人工胃液中检查池，无软化、崩解、裂缝现象发生。然后再于pH6. 8的磷酸缓冲液中检查Ih内完全崩解，45min内溶出90%以上。实现了碳酸氢钠在小肠定位释放的目的。实施例7
碳酸氢钠臓知淀粉
糊精蔗糖
硬脂酸镁
滑石粉 PEG4000
一一 ^滑石粉隔呙衣液1
水
乙醇 HPMCP
邻苯二甲酸二乙酯包衣液滑石粉
水100 ml
乙醇120 ml制备方法按以上实施方式中所述，此处省略。检查结果依据上述处方和制备工艺所制得的碳酸氢钠肠溶片外观为白色片剂， 平均硬度为79. 7N/mm2，在pH为1. 2的人工胃液中检查池，无软化、崩解、裂缝现象发生。然后再于pH6. 8的磷酸缓冲液中检查Ih内完全崩解，45min内溶出90%以上。实现了碳酸氢钠在小肠定位释放的目的。实施例8:
碳酸氢钠260g
淀粉360g
糊精20g片芯处方ιη
庶糖IOg
硬脂酸镁3g
滑石粉2.4g
480g 160g
4g 4g 2g 1.6g
IOg
2g
50 ml
60 ml 50g
IOg
8gPEG4000
滑石粉水 乙醇
包衣液雅克宜930 水
36g 6g 50 ml 80 ml
30g 100ml
制备方法按以上实施方式中所述，此处省略。
检查结果依据上述处方和制备工艺所制得的碳酸氢钠肠溶片外观为白色片剂， 平均硬度为75. 8N/mm2，在pH为1. 2的人工胃液中检查池，无软化、崩解、裂缝现象发生。然后再于pH6. 8的磷酸缓冲液中检查Ih内完全崩解，45min内溶出90%以上。实现了碳酸氢钠在小肠定位释放的目的。
实施例9: 隔离衣液 片芯处方 隔离衣液
碳酸氢钠280g淀粉360g糊精20g蔗糖20g硬脂酸镁6.4g滑石粉4gHPMCIOg滑石粉2g水50 ml乙醇60 ml


包衣液雅克宜930 50g 水50ml
制备方法按以上实施方式中所述，此处省略。
检查结果依据上述处方和制备工艺所制得的碳酸氢钠肠溶片外观为白色片剂， 平均硬度为77. 2N/mm2，在pH为1. 2的人工胃液中检查池，无软化、崩解、裂缝现象发生。然后再于pH6. 8的磷酸缓冲液中检查Ih内完全崩解，45min内溶出90%以上。实现了碳酸氢钠在小肠定位释放的目的。
权利要求
1.一种碳酸氢钠肠溶片，其特征在于该肠溶片是由含碳酸氢钠和药用辅料的片芯以及包裹在片芯外部的隔离衣和肠溶衣层制成的片剂；所述片芯中的药物辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂；片芯各组分的重量比组成为碳酸氢钠填充剂崩解剂润滑剂助流剂=25 95 :2 60 0. 1 10 :0. 1 3 ο. οΓι ；隔离衣各组分及重量比组成为隔离材料抗粘剂分散介质=1 50 :1 15 50 500 ；肠溶衣各组分及重量比组成为肠溶材料增塑剂抗粘剂分散介质=10 100 2 20 1 25 50 1000。
2.根据权利要求1所述的碳酸氢钠肠溶片，其特征在于所述的片芯中的填充剂为淀粉、糊精和蔗糖中的一种或上述材料的多种混合物；崩解剂为交联PVP、淀粉或两种的混合物；润滑剂为硬脂酸镁；助流剂为滑石粉。
3.根据权利要求1所述的碳酸氢钠肠溶片，其特征在于所述的隔离衣中的隔离材料为 PVP、HPMC和PEG4000中的一种或上述材料的多种混合物；抗粘剂为滑石粉；分散介质为水、 乙醇或两者的混合物。
4.根据权利要求1所述的碳酸氢钠肠溶片，其特征在于所述的肠溶衣中的肠溶材料为丙烯酸树脂Eudragit L、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、丙烯酸树脂Kollicoat MAE IOOP和雅克宜930中的一种或上述材料的多种混合物；增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、 PEG6000、PEG400和柠檬酸三乙酯中的一种或上述材料的多种混合物；抗粘剂为滑石粉；分散介质为水、乙醇或两者的混合物。
5.一种权利要求1所述碳酸氢钠肠溶片的制备方法，其特征在于该方法包括 第1、片芯的制备工艺按权利要求1所述片芯的处方将碳酸氢钠、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂各自过 100目筛，按照湿法制粒，干燥，整粒，压片即得片芯； 第2、包隔离衣第2. 1、按照权利要求1所述，秤取处方量的隔离材料、抗粘剂溶解或分散于分散介质中，电磁搅拌池以上，使之充分分散；第2. 2、将片芯加入到包衣锅内，调节进风温度为60°C，片床温度为30 - 35°C，雾化压力为0. 25MPa，包衣锅转速为10 — 30rph，进样流速为3 — 8g/min，待包衣液进料完毕，即得包有隔离衣的片芯； 第3、包肠溶衣第3. 1、按照权利要求1所述，秤取处方量的肠溶材料、增塑剂、抗粘剂溶解或分散于分散介质中，电磁搅拌池以上，使之充分分散；第3. 2、将包有隔离衣的片芯加入到包衣锅内，调节进风温度为60°C，片床温度为30 — 350C，雾化压力为0. 25MPa,包衣锅转速为10 — 30rph,进样流速为3 — 8g/min,待包衣液进料完毕，即得碳酸氢钠肠溶片，与原片芯相比，包衣片增重5% - 16%。
全文摘要
一种碳酸氢钠肠溶片及其制备方法。碳酸氢钠肠溶片是由碳酸氢钠、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂组成片芯，由隔离材料、肠溶材料、增塑剂、抗粘剂及分散介质组成隔离衣和肠溶衣，是采用湿法制粒制备碳酸氢钠片芯，然后包隔离衣及肠溶薄膜包衣即得。通过将碳酸氢钠制成肠溶片，可以控制其在肠道内释放，使碳酸氢钠更适合于痛风的配合治疗，调节体液的酸碱平衡，降低其在胃内引起的不良反应，减少其给药剂量。
文档编号A61K47/38GK102406656SQ20111037147
公开日2012年4月11日 申请日期2011年11月21日 优先权日2011年11月21日
发明者尹永梅, 张昱, 朱元元, 李亚利 申请人:南开大学