专利名称：一种治疗心脑血管病的中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体是涉及一种以赤芍和栀子两味中药材为原料制备的中药制剂，特别涉及两味中药的有效部位的制备工艺，本发明还涉及注射剂的处方、成型工艺和临床用药剂型。
背景技术：
缺血性中风为心脑血管疾病的一种。目前世界上治疗心脑血管疾病的药物虽然很多，但由于西药的耐药性、依赖性，且价格昂贵，而中药剂型和药效开发又相对滞后，仍然需要不断开发新的高效低毒、价格合理、使用方便的治疗药物来满足临床需要。
目前临床使用的治疗心脑血管疾病、缺血性中风的中药制剂以口服制剂为主，口服制剂虽然有一定的疗效，但由于该剂型的首过效应，使其起效缓慢，生物利用度低，且中风病人服用不便，因此远远不能满足临床用药的需要。
赤芍为毛茛科植物芍药(Paeonia lactiflora Pall.)、草芍药(Paeonia obovatamaxim.)或川芍药(Paeonia veitchii Lynch)的干燥根；性苦，微寒，归肝经；具有清热解毒、散瘀止痛的功效。赤芍中的主要有效成分为水溶性的单萜苷类化合物，其中以芍药苷含量最高，其他还有芍药内酯苷、氧化芍药苷、苯甲酰芍药苷、芍药新苷等。
据文献报道，传统的芍药总苷的制备方法有水醇法和醇水法(参见阴健主编.中药现代研究与临床应用，北京人民卫生出版社，2000年354)，这种方法得到的芍药总苷含量相对较低；近年来，文献多报道采用大孔吸附树脂精致苷类成分(参见中草药，29(10)664-667)，这种方法得到的芍药总苷含量较高；但由于大孔吸附树脂的吸附作用和洗脱效果受多种因素影响，故在对该法的应用中，优选各种操作条件，可以进一步提高芍药总苷的含量。
栀子为茜草科植物栀子(Gardenia jasminoides Ellis)的干燥成熟果实；性苦、寒，归心、肺、三焦经；具有泻火除烦、清热利尿、凉血解毒的功效。栀子中治疗心脑血管疾病的主要有效成份为环烯醚萜苷类化合物，主要有栀子苷、去羟栀子苷、都桷子苷、山栀子苷等。
文献报道，采用大孔吸附树脂精致(参见中草药，33(9)794-796)，栀子总苷的含量较传统的水醇法的含量明显提高。在此基础上，优选各种操作条件，可以进一步提高栀子总苷的含量。
本发明是由赤芍和栀子两味中药材经提取精致工艺制成的中间体配制而成，本发明的制剂有效成分明确，质量可控，使用方便，使用本发明的药物治疗心脑血管疾病、缺血性中风起效迅速、疗效确切、生物利用度高、无耐药性和依赖性。从上市治疗心脑血管病、缺血性中风的中成药来看，未见有以上述二种中草药为处方制成的注射给药剂型。

发明内容
本发明提供一种治疗心脑血管疾病的中药制剂，该制剂由中药赤芍和黄芪为原料，经提取加工制成药物活性成分，以该活性成为进一步的配以药物可接受的载体制成。
本发明的另一目的是提供两种中药材——赤芍和栀子的有效部位制备工艺。
本发明的中药制剂，由以下重量配比的中药原料制成，赤芍1～3份、栀子1～3份，优选的是芍药1.25-1.75份、黄芪1.25-1.75份，更优选的是芍药1.67份、黄芪1.33份。
以上组成中，份是重量份，重量是以生药计算的，每份若以公斤为单位，以上组成可制成药物制剂3000剂，所述3000剂指，制成的成品药物制剂，如制成胶囊制剂3000粒，片剂3000片，颗粒剂3000克，口服液3000ml，注射剂3000支或3000ml等。
以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。
以上组成中的单味中药，也可以被适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。
本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
本发明的中药制剂中的药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋，注射剂每支等。
本发明的中药制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是注射剂，最优选的是冻干粉针剂。
本发明的中药制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的中药制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β—环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如1-20袋或粒或片。
本发明的中药制剂优选的采用以下方法制备。
(1)取赤芍，用水加热提取2～3次，每次1～3小时，提取液合并，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.20，加乙醇使含醇量达60～80％，再加10～20％碱使溶液pH值达6～8，冷藏12～48小时，滤过；滤液回收乙醇至无醇味，加水稀释至相对密度为1.10～1.20，搅匀，过滤，滤液上大孔吸附树脂层析柱，先用水洗至洗脱液无还原糖反应，再用20～80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，真空干燥，得赤芍总苷；(2)取栀子，用水加热提取2～3次，每次1～3小时，提取液合并，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.20，加乙醇使含醇量达60～80％，冷藏12～48小时，过滤；滤液回收乙醇至无醇味，加水稀释至相对密度为1.10～1.20，加稀盐酸使溶液pH值达2～3，冷藏12～48小时，滤过；滤液加10～20％碱使溶液pH值达7，搅匀，过滤，滤液上大孔吸附树脂层析柱，先用水洗至洗脱液无还原糖反应，再用20～80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，真空干燥，得栀子总苷；(3)取上述(1)～(2)的产物，混合，按照制剂学常规技术制成药物制剂。优选的是制成注射剂，配制方法如下取上述(1)～(2)的产物，混合，加适量注射用水分次溶解，加入药用辅料，搅拌使其充分溶解，溶液加入注射用活性炭，煮沸10～15分钟，趁热滤过，滤液过微滤膜，得微滤液；微滤液过6000～30000分子量的超滤膜，得超滤液，滤液按制剂常规工艺制成注射剂，包括液体注射剂、注射用粉针。
本发明的中药制剂，其中含有赤芍总苷1～3份、栀子总苷0.5～6份。其中最优选的含有芍药苷1份、栀子苷2份；本发明中药注射剂中的有效成分芍药苷、栀子苷采用高效液相法检测含量。
本发明所述的药用辅料为土温80、甘露醇、乳糖、葡萄糖、PVP、氯化钠中的一种或几种；所述的赤芍总苷组合物是以芍药苷为主要检测指标，芍药苷含量高于30％；栀子总苷组合物是以栀子苷为主要检测指标，栀子苷含量高于40％。
所述的赤芍总苷，其中赤芍总苷含量为50～95％，芍药苷含量为30～60％。
所述的栀子总苷，其中栀子总苷含量为50～95％，栀子苷含量为40～80％。
处方筛选试验1.体外试验(家兔体外血小板聚集率测定)1.1试验方法大耳自家兔用普鲁卡因局部皮下注射麻醉，颈动脉插管放血至10ml具塞塑料试管中，枸橼酸钠1∶9抗凝，以800r/min离心10min，取出各试管中富血小板血浆(PRP)，剩余部分血液以3000r/min离心，取上清血浆(贫血小板血浆，PPP)，聚集诱导剂用血小板活化因子(PAF，终浓度0.37μg/ml)，将250μl PRP中加入测试管中，同时加入不同浓度的药物10ul，对照的PRP中加入生理盐水10ul，温育5分钟，然后用LG-PABER血小板聚集凝血因子分析仪(北京世帝科学仪器公司生产)检测血小板1min、5min和最大(Max)聚集率。
1.2试验用药物药物1赤药总苷组合物(芍药苷含量为30～60％)，以下以芍药苷量表示药物2 栀子总苷组合物(栀子苷含量为40～80％)，以下以栀子苷量表示1.3芍药苷、栀子苷配伍研究的均匀设计实验及结果13.1根据芍药苷、栀子苷的量效关系曲线确定均匀设计的水平均匀设计的5个水平(浓度)分别如下药物1中芍药苷IC10＝1.53mg/ml、IC20＝2.59mg/ml、IC30＝4.18mg/ml、IC40＝5.51mg/ml、IC50＝6.83mg/ml药物2中栀子苷IC10＝0.84mg/ml、IC20＝3.46mg/ml、IC30＝6.08mg/ml、IC40＝8.69mg/ml、IC50＝11.31mg/ml1.3.2芍药苷与栀子苷配伍研究采用U5(52)表，结果见表1。
表1 芍药苷与栀子苷配伍均匀设计试验结果(X±SD)

以上结果经Master软件分析，确定芍药苷与栀子苷的配伍比例为1∶2。
2.体内试验(小鼠肺栓塞时间测定)2.1试验方法小鼠98只，随机分为7组，每组14只，雌雄各半，即对照组，给药组五个剂量组，阳性对照药阿司匹林40mg/kg剂量组。以上各组分别按0.1ml/10g尾静脉注射给药1次，阿司匹林灌胃给药，连续3天。末次灌胃后1h，静脉注射给药后5min，自小鼠尾静脉注射0.1ml混合致栓剂(ADP15μg/只，肾上腺素10μg/只)，动物随即出现呼吸喘促，不能活动，记录自注射诱导剂至小鼠恢复自主活动所需的时间，作为肺栓塞时间，数据进行组间t检验。
2.2芍药苷与栀子苷配伍体内试验研究
2.2.1给药剂量根据相关文献，选择芍药苷、栀子苷的剂量进行均匀设计试验，验证体外试验的配伍比例，并初步确定体内给药的剂量，具体的剂量水平如下药物1中芍药苷剂量(mg/kg)8.0、4.0、2.0、1.0、0.5药物2中栀子苷剂量(mg/kg)16.0、8.0、4.0、2.0、1.02.2.2均匀设计试验结果采用U5(52)表，结果见表2。
表2 芍药苷与栀子苷配伍均匀设计体内试验结果(X±SD)

以上结果经Master软件分析，确证芍药苷与栀子苷的配伍比例为1∶2时，肺栓塞的时间为最短，且芍药苷的剂量为0.5mg/kg、栀子苷的剂量为1.0mg/kg时，仍有良好的治疗效果。
3.结论根据以上体内和体外的试验结果，确定了配伍如下有效成分比例为芍药苷1、栀子苷2；中间体比例为赤芍总苷1～3、栀子总苷0.5～6；药材比例为赤芍1～3、栀子1～3。
主要药效学试验1.材料与方法药物赤芍+栀子尼莫地平制剂原液(德国拜耳公司生产，中国北京拜耳医药保健有限公司分装，批号CANAL2)，10mg/50ml，腹腔注射给药，0.002g/kg，每日一次。
阿司匹林2.肺栓塞时间测定小鼠100只，随机分为5组，每组20只，雌雄各半，即对照组，受试药(赤芍+栀子)1～20mg/kg三个剂量组，阳性对照药阿司匹林40mg/kg组。以上各组分别按0.1ml/10g尾静脉注射给药1次，阿司匹林灌胃给药，连续3天。末次灌胃后1h，静脉注射给药后5min，自小鼠尾静脉注射0.1ml混合致栓剂(ADP15μg只，肾上腺素10μg只)，动物随即出现呼吸喘促，不能活动，记录自注射诱导剂至小鼠恢复自主活动所需的时间，作为肺栓塞时间，数据进行组间t检验。
3.家兔体外血小板聚集率测定大耳自家兔用普鲁卡因局部麻醉，颈动脉插管放血，3.8％的枸橼酸钠1∶9抗凝，以800r/min离心10min，取富血小板血浆(PRP)，剩余部分以3000r/min离心，取贫血小板血浆(PPP)，聚集诱导剂用ADP(终浓度15μmol/L)和PAF((终浓度0.37μg/ml)，每管250μl PRP中加入不同浓度的药物10ul，对照的PRP中加入缓冲液10ul，温育5分钟，然后用LG-PABER血小板聚集凝血因子分析仪(北京世帝科学仪器公司生产)检测血小板聚集率。
4.大鼠局灶性脑缺血模型将大鼠随机分为6组，即正常组、模型组、尼莫地平组、受试药(赤芍+栀子)3个剂量组。各组动物每天腹腔注射给药1次，连续3天。末次给药后，取大鼠，以10％水合氯醛麻醉(400mg/kg，ip)，以侧卧位沿右外耳道与右眼外眦连线的中点，垂直于连线切开皮肤约2cm，剪开筋膜，钝性分离肌肉，暴露出颧弓。用止血钳咬断颧弓，将颧弓和下颌骨撑开，用小拉钩拉住固定于鼠板上，暴露鳞状骨的大部分，然后在颧骨和鳞状骨前联合的前下方约2～4mm处用台式电钻钻孔，开一直径约2mm的小颅窗，此时透过硬脑膜就可见一条较直且少分支的小血管，即为大脑中动脉(MCA)。它几乎垂直路过嗅束向上而行，用细针灸针刺破硬脑膜，暴露中动脉，确认后将电刀置双极电凝位置，选择最大档电凝开关，电凝嗅束内1mm至大脑下静脉之间的一段大脑中动脉，电凝4～6秒，电凝时避免缺血及伤害脑组织，可用湿棉球保护。阻断大脑中动脉后用小块肌肉组织轻敷于颅窗上，然后逐层缝合伤口。术后回笼饲养。以上过程均在室温恒定(24～25℃)情况下进行，以利于评价脑缺血情况。观察术后4h、24h对其行为评分的影响。造模24h后，颈动脉放血，测试相关指标，并立即处死大鼠，取出脑组织，观察脑梗塞面积和梗塞率的变化。
5.小鼠耳廓肿胀模型尾静脉给药后，立即将二甲苯涂于小鼠右耳前后两面，每鼠0.1ml，左耳作对照。1h后处死动物，用9mm直径打孔器分别在同一部位打下圆耳片，用电子天平(HANGPING JA1203，上海天平仪器厂)称重。根据公式计算小鼠耳廓肿胀率。
肿胀率(100％)＝(右耳重-左耳重)/左耳重×100％肿胀抑制率％＝(对照组肿胀率-给药组肿胀率)/对照组肿胀率×100％结果1.对肺栓塞时间的影响赤芍、栀子配伍各剂量均可明显缩短小鼠肺栓塞时间，促进小鼠自主活动的恢复，与模型组比较差异均有显著性。
2.对家兔体外血小板聚集率的影响体外给药赤芍、栀子配伍各剂量对PAF和ADP诱导的家兔血小板聚集率均有抑制作用，与对照组之间比较差异均有高度显著性。
3.对MCAO梗塞面积和行为学的影响通过脑组织切片染色可见造模鼠梗塞脑组织呈白色(正常脑组织呈玫瑰红色)，界限分明，且MCAO组行为学评分明显升高。赤芍、栀子配伍各剂量组梗塞面积、梗塞率均明显减少，行为学评分(24h)也明显下降，与MCAO模型组比较有显著性差异。
4.对小鼠耳廓肿胀模型的影响赤芍、栀子配伍各给药组均有抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的作用，与模型组比较都有显著性差异，提示了本品具有较好的抗急性炎症的作用。
本发明运用大孔树脂分离技术，采用水溶液上样，水洗后再用50～90％乙醇充分洗脱，洗脱液采用减压回收乙醇，真空干燥的各组合物作为中间体，进一步按照常规成型工艺制成注射剂。此方法组合物的提取率高，低温处理避免了有效成分的破坏；整个过程操作简单，使用国际上通用的无二次污染溶剂，减少了后续处理工作，降低了生产成本，非常适合工业化生产。大量研究表明，D101、AB-8、D-3520、HPD-400、HPD-100型大孔树脂对上述三种组合物的吸附分离效果较好。
本发明具有以下特点1、本发明药物由赤芍和栀子两味药组成，赤芍中治疗心脑血管疾病的主要有效成分为水溶性的单萜苷类化合物，栀子中治疗心脑血管疾病的主要有效成份为水溶性的环烯醚萜苷类化合物。因此本发明药物的制备方法根据各药物所含主要有效成分的理化性质，选用适合于工业化生产的可行性路线，所分离得到的组合物和最终制剂的有效成分明确，质量可控。
2、本发明的处方筛选经过体外和体内的大量实验研究，所用剂量和配伍合理，疗效确切；同时本发明科学地使用药材用量，避免了药材资源的浪费。
3、本发明剂型为注射剂，包括液体注射剂、注射用粉针，可直接用于肌肉注射、静脉滴注，因而起效迅速、生物利用度高，特别适用于心脑血管病、缺血性中风的治疗。
4、本发明药物和各组合物经安全性和稳定性实验研究表明，澄明度、溶血性、色泽、pH值、热源、刺激性等指标均符合《中国药典》2005版注射剂的有关规定。
5、本发明冻干粉针剂，具有注射剂特点外，尚有贮存方便、便于携带的特点；因中药成分在溶液状态易发生理化性质的变化，故特别适合中药注射剂。
6、本发明药物的主要药效学试验表明，在治疗心脑血管病、缺血性中风方面，具有确切疗效。
本发明药物的临床作用特点，主要是针对既有瘀血阻络，又伴有血热毒邪心脑血管疾病、缺血性中风患者，即伴有热象的血瘀证缺性血性中风治疗，从临床病情来看，更适合用于治疗中风急性期患者和病情偏重的患者，特别是平时体质偏热或阴虚内热的患者。但对于符合中医辩证的中风恢复期患者也可以使用。
本发明的工艺能够提高活性成分含量，去除大量杂质，大大减低了临床用药量；同时重现性、稳定性好，质量易控；并且原料的得率高，成本低，适合工业化生产；使用无二次污染的溶媒，与国际化标准接轨。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1冻干粉针剂的制备
(1)取赤芍1.67Kg，加水18倍量，分三次加热提取，每次2小时，提取液合并，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.17，加乙醇使含醇量达75％，再加10％碱使溶液pH值8，冷藏24小时，滤过；滤液回收乙醇至无醇味，加水稀释至相对密度为1.10～1.20，搅匀，过滤，滤液上大孔吸附树脂层析柱，先用水洗至洗脱液无还原糖反应，再用70％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，真空干燥，得赤芍总苷40.2g，其中含芍药苷13.0g。
(2)取栀子1.33Kg，加水24倍量，分三次加热提取，每次2小时，提取液合并，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12，加乙醇使含醇量达80％，冷藏48小时，过滤；滤液回收乙醇至无醇味，加水稀释至相对密度为1.10～1.20，加稀盐酸使溶液pH值达3，冷藏48小时，滤过；滤液加10％碱使溶液pH值达7，搅匀，过滤，滤液上大孔吸附树脂层析柱，先用水洗至洗脱液无还原糖反应，再用80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，真空干燥，得栀子总苷74.0g，其中含栀子苷30.1g。
(3)取上述(1)～(2)组合物各三分之一，加适量注射用水分次溶解，加入药用辅料，搅拌使其充分溶解，溶液加入注射用活性炭，煮沸10～15分钟，趁热滤过，滤液过微滤膜，得微滤液；微滤液过10000分子量的超滤膜，得超滤液1000ml，滤液按制剂常规工艺制成冻干粉针剂。
实施例2液体注射剂的制备(1)取赤芍1.67Kg，加水18倍量，分三次加热提取，每次2小时，提取液合并，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.17，加乙醇使含醇量达75％，再加10％碱使溶液pH值8，冷藏24小时，滤过；滤液回收乙醇至无醇味，加水稀释至相对密度为1.10～1.20，搅匀，过滤，滤液上大孔吸附树脂层析柱，先用水洗至洗脱液无还原糖反应，再用70％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，真空干燥，得赤芍总苷组合物40.2g，芍药苷13.0g。
(2)取栀子1.33Kg，加水24倍量，分三次加热提取，每次2小时，提取液合并，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12，加乙醇使含醇量达80％，冷藏48小时，过滤；滤液回收乙醇至无醇味，加水稀释至相对密度为1.10～1.20，加稀盐酸使溶液pH值达3，冷藏48小时，滤过；滤液加10％碱使溶液pH值达7，搅匀，过滤，滤液上大孔吸附树脂层析柱，先用水洗至洗脱液无还原糖反应，再用80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，真空干燥，得栀子总苷组合物74.0g，栀子苷30.1g。
(3)取上述(1)～(2)组合物各三分之一，加适量注射用水分次溶解，加入药用辅料，搅拌使其充分溶解，溶液加入注射用活性炭，煮沸10～15分钟，趁热滤过，滤液过微滤膜，得微滤液；微滤液过30000分子量的超滤膜，得超滤液1000ml，滤液按制剂常规工艺制成注射剂针剂。
实施例3片剂的制备，第1步和第2步如实施例1和2的步骤(1)和步骤(2)，步骤(3)是取上述(1)～(2)组合物各三分之一，加入药用辅料，按照片剂常规技术制备成片剂1000片，必要时可包衣。
实施例4胶囊剂的制备，第1步和第2步如实施例1和2的步骤(1)和步骤(2)，步骤(3)是取上述(1)～(2)组合物各三分之一，加入药用辅料，按照胶囊剂常规技术制备成胶囊剂1000粒。
实施例5颗粒剂的制备，第1步和第2步如实施例1和2的步骤(1)和步骤(2)，步骤(3)是取上述(1)～(2)组合物各三分之一，加入药用辅料，按照颗粒剂常规技术制备成颗粒剂1000g。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于，由以下配比的中药原料制成，赤芍1～3份、栀子1～3份。
2.权利要求1的中药制剂，其特征在于，由以下配比的中药原料制成，芍药1.25-1.75份、黄芪1.25-1.75份。
3.权利要求1的中药制剂，其特征在于，由以下配比的中药原料制成，芍药1.67份、黄芪1.33份。
4.权利要求1的中药制剂，其特征在于，选自以下制剂形式，片剂、、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂或滴丸剂。
5.权利要求4的中药制剂，其特征在于，是注射剂。
6.权利要求5的中药制剂，其特征在于，所述注射剂是注射用的粉针剂。
7.权利要求1的中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤，将配方组成的中药原料经过提取或其他加工方式，制成药物活性物质，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成药物制剂。
8.权利要求7的制备方法，其特征在于，所述提取或其他加工方式选自粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提或层析。
9.权利要求8的制备方法，其特征在于，经过以下步骤，(1)取赤芍，用水加热提取2～3次，每次1～3小时，提取液合并，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.20，加乙醇使含醇量达60～80％，再加10～20％碱使溶液pH值达6～8，冷藏12～48小时，滤过；滤液回收乙醇至无醇味，加水稀释至相对密度为1.10～1.20，搅匀，过滤，滤液上大孔吸附树脂层析柱，先用水洗至洗脱液无还原糖反应，再用20～80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，真空干燥，得赤芍总苷；(2)取栀子，用水加热提取2～3次，每次1～3小时，提取液合并，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.20，加乙醇使含醇量达60～80％，冷藏12～48小时，过滤；滤液回收乙醇至无醇味，加水稀释至相对密度为1.10～1.20，加稀盐酸使溶液pH值达2～3，冷藏12～48小时，滤过；滤液加10～20％碱使溶液pH值达7，搅匀，过滤，滤液上大孔吸附树脂层析柱，先用水洗至洗脱液无还原糖反应，再用20～80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，真空干燥，得栀子总苷；(3)取上述(1)和(2)的产物，混合，按照制剂学常规技术制成药物制剂。
10.权利要求9的制备方法，其特征在于，经过以下步骤，(1)取赤芍1.67Kg，加水18倍量，分三次加热提取，每次2小时，提取液合并，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.17，加乙醇使含醇量达75％，再加10％碱使溶液pH值8，冷藏24小时，滤过；滤液回收乙醇至无醇味，加水稀释至相对密度为1.10～1.20，搅匀，过滤，滤液上大孔吸附树脂层析柱，先用水洗至洗脱液无还原糖反应，再用70％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，真空干燥，得赤芍总苷组合物40.2g，芍药苷13.0g；(2)取栀子1.33Kg，加水24倍量，分三次加热提取，每次2小时，提取液合并，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12，加乙醇使含醇量达80％，冷藏48小时，过滤；滤液回收乙醇至无醇味，加水稀释至相对密度为1.10～1.20，加稀盐酸使溶液pH值达3，冷藏48小时，滤过；滤液加10％碱使溶液pH值达7，搅匀，过滤，滤液上大孔吸附树脂层析柱，先用水洗至洗脱液无还原糖反应，再用80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，真空干燥，得栀子总苷组合物74.0g，栀子苷30.1g；(3)取上述(1)～(2)组合物各三分之一，加适量注射用水分次溶解，加入药用辅料，搅拌使其充分溶解，溶液加入注射用活性炭，煮沸10～15分钟，趁热滤过，滤液过微滤膜，得微滤液；微滤液过30000分子量的超滤膜，得超滤液1000ml，滤液按制剂常规工艺制成注射剂针剂。
全文摘要
本发明涉及一种治疗心脑血管病的中药制剂及其制备方法，具体是涉及一种以赤芍和栀子两味中药材为原料制备的中药制剂，特别涉及两味中药的有效部位的制备工艺，本发明还涉及注射剂的处方、成型工艺和临床用药剂型。
文档编号A61K9/00GK1853689SQ200510066420
公开日2006年11月1日 申请日期2005年4月25日 优先权日2005年4月25日
发明者李琪 申请人:北京天力正元医药技术开发有限公司