专利名称：稠环的4-氨基嘧啶及其作为可溶性鸟甘酸环化酶的刺激物的用途的制作方法
稠环的4-氨基嘧啶及其作为可溶性鸟甘酸环化酶的刺激物的用途本发明涉及新的稠环的4-氨基嘧啶、涉及其制备方法、涉及其单独或结合用于治疗和/或预防疾病的用途以及其用于制备治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防心血管病症的药物的用途。在哺乳动物细胞中最重要的细胞传输系统之一是环磷酸鸟苷(cGMP)。其与一氧化氮(NO)——其从内皮释放并且传输激素和机械信号——一起形成NO/cGMP系统。鸟苷酸环化酶催化由鸟苷三磷酸(GTP)生物合成cGMP。迄今已知的这类家族的代表可根据结构特征或根据配体的类型分成两组:可被尿钠肽刺激的特殊鸟苷酸环化酶，以及可被NO刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成并且极可能每个异质二聚体含有一个血红素，该血红素是调节位点的一部分。这对激活机制是至关重要的。NO可与血红素的铁原子连接且因此显著地增加酶的活性。相比之下，不含血红素的制剂不能被NO刺激。一氧化碳(CO)也能够与血红素的中心铁原子连接，但是被CO的刺激比被NO的刺激更小。在cGMP的形成以及所产生的对磷酸二酯酶、离子通路以及蛋白激酶的调节的整个过程中，鸟苷酸环化酶在不同的生理过程中一更特别在平滑肌细胞的松弛和增殖中、在血小板聚集和血小板粘附中和在神经信号传递中、以及在基于上文提及的过程的中断的病症中一发挥关键的作用。在病理生理学的条件下，NO/cGMP系统可被抑制，其可导致例如高血压、血小板激活、细胞增殖增加、内皮功能病症、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、形成血栓、中风和性功能病症。由于期望的高功效和低水平的副作用，一种有希望的方法是通过针对生物体中cGMP信号通路的影响而对上述病症进行可能的不依赖NO的治疗。迄今，可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性刺激已经通过使用专门的化合物(例如有机硝酸盐)实现，有机硝酸盐的 作用基于NO。NO通过生物转化形成并且通过进攻血红素的中心铁原子来激活可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用之外，这种治疗模式的重要缺点之一是形成耐受性。在过去的几年里，存在一些对直接一即未经先释放NO—刺激可溶性鸟苷酸环化酶的化合物的描述，例如3 - (5 ’ -羟甲基-2 ’ -呋喃基)-1 -苄基吲唑[YC-1; Wuet al., Blood84 (1994), 4226 ; Miilsch et al., Brit.J.Pharmacol.120 (1997), 681] >脂肪酸[Goldberg et al.，J.Biol.Chem.252 (1977)，1279]、二苯基碘鎗六氟磷酸盐[Pettibone et al.，Eur.J.Pharmacol.116 (1985)，307]、异甘草素[Yu et al., Brit.J.Pharmacol.114(1995), 1587]以及各种取代的吡唑衍生物(W0 98/16223)。作为对可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物，WO 00/06569公开了稠合的吡唑衍生物，且WO 03/095451公开了被氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶。WO 2010/065275公开了作为sGC活化剂的取代的吡咯并嘧啶和二氢吡啶并嘧啶。本发明的一个目的是提供新物质，其充当对可溶性鸟苷酸环化酶的非常有效的刺激物。
本发明提供通式(I)的化合物及其N-氧化物、其盐、其溶剂化物、其N-氧化物的盐以及其N-氧化物或盐的溶剂化物，
权利要求
1.式(I)的化合物及其N-氧化物、其盐、其溶剂化物、其N-氧化物的盐以及其N-氧化物或盐的溶剂化物，
2.权利要求1的式(I)的化合物以及其盐、其溶剂化物、及其盐的溶剂化物， 其中 A为下式的基团， *
3.权利要求1的式(I)的化合物以及其盐、其溶剂化物、及其盐的溶剂化物， 其中 A为(C1-C3)烷二基 其中(C1-C3)烷二基可被I个或2个独立地选自氟、(C1-C4)烷基、羟基和氨基的取代基取代， 且 其中(C1-C3)烷二基被I个选自氟和三氟甲基的取代基取代， R1为氢或氟， R2 为 2，2, 2- 二氣乙基、3，3, 3- 二氣丙 _1-基、4，4, 4- 二氣丁 _1-基、3，3, 4, 4, 4-五氣丁-1-基或苄基， 其中苄基被I至3个氟取代基取代。
4.制备权利要求1至3定义的式(I)的化合物的方法，其特征在于 [A]在酸性条件下，使式(II)的化合物
5.权利要求1至3中任一项定义的式(I)的化合物，用于治疗和或预防疾病。
6.权利要求1至3中任一项定义的式(I)的化合物制备用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺高血压、缺血、血管病症、肾功能衰竭、血栓形成病症、纤维化病症和动脉硬化的药物的用途。
7.用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺高血压、缺血、血管病症、肾功能衰竭、血栓形成病症、纤维化病症和动脉硬化的方法中的式(I)的化合物。
8.包含权利要求1至3中任一项定义的式(I)的化合物以及惰性的、无毒的可药用赋形剂的药物。
9.包含权利要求1至3中任一项定义的式(I)的化合物以及其他选自以下的活性成分的药物:有机硝酸盐、NO供体、cGMP-PDE抑制剂、抗血管形成试剂、低血压试剂及脂质代谢调节剂。
10.权利要求8或9的药物，用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺高血压、缺血、血管病症、肾功能衰竭、血栓形成病症、纤维化病症和动脉硬化。
11.使用有效量的至少一种权利要求1至3中任一项定义的式(I)的化合物，或权利要求8至10中任一项定义的药物在人和动物中治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺高血压、缺血、血管病症、肾功能衰竭 、血栓形成病症、纤维化病症和动脉硬化的方法。
全文摘要
本发明涉及新的稠环4-氨基嘧啶、涉及其制备方法、涉及其单独或结合用于治疗和/或预防疾病的用途以及其用于制备治疗和/或预防疾病特别是治疗和/或预防心血管病症的药物的用途。
文档编号A61P9/00GK103180327SQ201180043602
公开日2013年6月26日 申请日期2011年7月5日 优先权日2010年7月9日
发明者M·福尔曼, 约翰尼斯-彼得·施塔施, G·雷德利克, J·埃克斯达夫, N·格里布诺, A·诺尔, F·旺德, 李民坚 申请人:拜耳知识产权有限责任公司