专利名称：2-羟亚胺苯丙酰胺基乙二硫基类衍生物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及2-羟亚胺苯丙酰胺基乙二硫基类衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物，和以该衍生物为活性成分的药物组合物，以及在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其用于治疗和/或预防癌症中的用途。
背景技术：
表观遗传研究正成为人类攻克肿瘤的希望。表观遗传改变多发生在肿瘤发生的早期，此时肿瘤细胞尚未对人体造成实质性损害，此时进行干预，很有可能将其扼杀在摇篮里。另外，相比遗传修饰几乎是不可能逆转而言，表观遗传修饰异常可以逆转，使肿瘤细胞恢复为正常状态。因而，表观遗传研究具有更为广阔的应用前景。组蛋白修饰是表观遗传修饰的一种重要方式，人类绝大多数肿瘤细胞都存在组蛋白修饰异常，这种异常能引起抑癌基因沉默致使肿瘤形成。组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase, HDAC)是一个包含多个成员的酶家族，目前已知有18种亚型，按其种系及与酵母同源性不同分为以下四类与酵母Rpd3，HOSl，HOS2同源的I类，包括HDAC1、2、3、8 ；与酵母Hdal，Hos3同源的IIa类包括HDAC4、5、7、9，IIb类包括HDAC6、10 ；与酵母Sir2同源的III类，包括SIRT广SIRT7 ；与I和II类HDAC都有部分同源性，但其种系不同的IV类， 有HDAC11。其中I、II、IV类为经典的Si2+依赖的HDACs，而第III类属于Sirtuin家族， 为NAD+依赖的HDACs。研究表明，第I和II类HDACs能够抑制肿瘤细胞分化和凋亡、促进肿瘤细胞增殖等，其与肿瘤的发生、发展密切相关，以HDACs为靶点的抑制剂研究已成为抗肿瘤药物研究的热点之一。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histone deacetylase inhibitor，HDACi)是开发新型抗肿瘤药物的一个有效策略。目前为止，已有两种HDACi上市，即伏立诺他和Romid印sin， 临床上用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤，同时有多种HDACi正在进行临床或临床前研究，表现出了良好的疗效。本发明在参考文献的基础上，设计并合成了一系列2-羟亚胺苯丙酰胺基乙二硫基类衍生物，体外抗肿瘤活性测试结果表明，其具有良好的抗肿瘤活性，并表现出优异的 HDAC抑制作用。

发明内容
本发明的目的在于提供2-羟亚胺苯丙酰胺基乙二硫基类衍生物的制备方法，及其作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂在预防和/或治疗肿瘤中的应用。本发明涉及通式I所示的衍生物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、水合物
权利要求
1.如通式I的2-羟亚胺苯丙酰胺基乙二硫基类衍生物及其立体异构体，
2.根据权利要求1所述的通式I的衍生物，其特征在于R1为任选一个或多个如下取代基氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤代 (C1-C4)烷氧基； η=0-1 ；W1和W2之一为H，另一个为Χ-Υ-& ； X 为 NH,；Y 为、0、N、J—_—；R2为(C1-C4)烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基可以含有1-4个选自 N、0或S的杂原子；芳基及杂芳基上可以被1-3个相同或不同的札取代。
3.根据权利要求2所述的通式I的衍生物，其特征在于R1为任选一个或多个如下取代基氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤代 (C1-C4)烷氧基； n=0 ；W1和W2其中之一为H，另一个为X-Y-& ； X为...i— ；Y分别独立的选自和0 ； & S(C1-C4)烷基。
4.根据权利要求1所述的通式I的衍生物，其特征在于R1为任选一个或多个如下取代基氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤代 (C1-C4)烷氧基； n=l-5 ；W1和W2相同或不同，分别独立的选自H、X-Y-R2 ； X为—；Y为0或N ；R2为C1-C4烷基、C6-Cltl芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基可以含有1-4个选自N、 0或S的杂原子；芳基及杂芳基上可以被1-3个相同或不同的Ii1取代。
5.根据权利要求4所述通式I的衍生物，其特征在于R1为任选一个或多个如下取代基氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤代 (C1-C4)烷氧基； n=l-5 ；W1和W2相同或不同，分别独立的选自H、X-Y-R2 ； X为；Y为0或N;R2为苯基、噻唑基，其中，芳基及噻唑基上可以被1-3个相同或不同的R1取代。
6.根据权利要求1所述通式I的衍生物，其立体异构体和其药学上可接受的盐、水合物，其特征在于，所述化合物优选({E) -N- ,- (3-溴-4-羟苯基)-2-羟亚胺丙酰基-N，-乙氧草酰基)胱胺； ({E) -N- ,- (3-甲氧基-4-羟苯基)-2-羟亚胺丙酰基-N，-乙氧草酰基)胱胺； ({E) -N- ,- (4-甲氧苯基)-2-羟亚胺丙酰基-N，-乙氧草酰基)胱胺； m-NH 4-亚甲二氧苯基)-2-羟亚胺丙酰基-N，-乙氧草酰基)胱胺； ({E) -N- ,- (4-甲苯基)-2-羟亚胺丙酰基-N，-乙氧草酰基)胱胺； ({E) -N- ,- (2, 4- 二氯苯基)-2-羟亚胺丙酰基-N，-乙氧草酰基)胱胺； ({E) -N- ,- (3-羟基-4-甲氧苯基)-2-羟亚胺丙酰基-N，-乙氧草酰基)胱胺； ({E) -N- ,- (4-异丙苯基)-2-羟亚胺丙酰基-N，-乙氧草酰基)胱胺； ({E) -N- ,- (3-溴-4-羟苯基)-2-羟亚胺丙酰基-N，-叔丁氧羰基)胱胺； ({E) -N- ,- (2, 4- 二氯苯基)-2-羟亚胺丙酰基-N，-叔丁氧羰基)胱胺； ({E) -N- ,- (4-甲氧苯基)-2-羟亚胺丙酰基-N，-叔丁氧羰基)胱胺； {E) -6- ((2- (2-(羟亚胺)-3- (3-羟基-4-甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)-N-苯基己酰胺；{E) -6- ((2- (2-(羟亚胺)-3- (3-溴-4-羟苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)-N-苯基己酰胺；{E) -6- ((2- (2-(羟亚胺)-3- (4-甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)-N-苯基己酰胺； {E) -6- ((2- (2-(羟亚胺)-3- (4-异丙苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)-N-苯基己酰胺； {E) -5- ((2- (2-(羟亚胺)-3- (4-甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)-N-苯基戊酰胺； (幻-6-( 0-(2-(羟亚胺)-3-(3-三氟甲苯基)丙酰胺)乙基)二硫基苯基己酰胺；(β) -5- ((2- (2-(羟亚胺)-3- (4-甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)-N-苯基戊酰胺； (幻-2-(6-((242-(羟亚胺)-3-(3-甲氧基-4-羟苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV，二(苯基)丙二酰胺；(幻-2-(6-((242-(羟亚胺)-3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV，二(苯基)丙二酰胺；(幻-2-(6-((242-(羟亚胺)-3-(3-溴-4-羟苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV， - 二(苯基)丙二酰胺； (幻-2-(6-((242-(羟亚胺)-3-(4-甲苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV，N，-二 (苯基)丙二酰胺；(幻-2-(6-((242-(羟亚胺)-3- -甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV，-二(苯基)丙二酰胺；(幻-2-(6-((242-(羟亚胺)-3-(4-异丙苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV，-二(苯基)丙二酰胺；(幻-2-(5-((242-(羟亚胺)-3- -甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)戊基)tV，-二(苯基)丙二酰胺；{E) -2- (6- ((2- (2-(羟亚胺)-3- (2, 4- 二氯苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)-N,-二(苯基)丙二酰胺；(幻-2-(5-((242-(羟亚胺)-3-(4-甲苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)戊基)tV，N，-二 (苯基)丙二酰胺；(幻-2-(5-((242-(羟亚胺)-3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)戊基)tV，二(苯基)丙二酰胺；(幻-2-(5-((242-(羟亚胺)-3-(3-三氟甲苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)戊基)tV，-二(苯基)丙二酰胺；(B) -2- (6- ((2- (2-(羟亚胺)-3- (3-氯苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)-N, N，-二 (苯基)丙二酰胺；(幻-2-(6-((242-(羟亚胺)-3-(3-溴-4-羟苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV， N，- 二甲苯基)丙二酰胺；{E) -2- (5- ((2- (2-(羟亚胺)-3- (3-溴-4-羟苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)戊基)-N,二(苯基)丙二酰胺。
7.—种药物组合物，其特征在于包含权利要求1-6中任何一项的衍生物及其立体异构体、药物上可接受的盐和水合物，以及药学上可接受的赋型剂。
8.权利要求1-6中任何一项的衍生物及其立体异构体和其药物上可接受的盐和水合物在制备与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的疾病药物中的应用。
9.权利要求1-6中任何一项的衍生物及其立体异构体和其药学上可接受的盐、水合物在制备治疗和/或预防各种癌症药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及2-羟亚胺苯丙酰胺基乙二硫基类组蛋白去乙酰化酶抑制剂与其制备方法及应用。所述化合物具有通式I的结构，以(E)-3-(取代苯基)-2-(羟亚胺基)-N-(2-巯乙基)丙酰胺、5(6)-巯基-N-苯基戊(己)酰胺、2-(5(6)-巯戊(己)基)-N,N’-双((取代)苯基)丙二酰胺，N-乙氧草酰基(叔丁氧羰基)-2-巯基乙胺等为中间体制备。本发明提供了一类潜效的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于制备与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关疾病中的应用，以及在制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。
文档编号A61K31/27GK102503869SQ201110318338
公开日2012年6月20日 申请日期2011年10月19日 优先权日2011年10月19日
发明者刘丹, 孙得洋, 景永奎, 李晓静, 杨千姣, 赵临襄, 赵璇 申请人:沈阳药科大学