专利名称：抗肝纤维化或肝硬化的医药组合物及保健食品的制作方法
技术领域：
本发明系关于山酮衍生物Uanthone derivatives)用于预防或治疗肝纤维化、肝硬化及肝炎之用途，特別是关于山竹素(mangostin)用于治疗或预防肝纤维化、肝硬化及肝炎之用途。
背景技术：
肝炎是指肝細胞损伤发炎，通常由滤过性病毒、酒精及药物所引起。常见的肝炎为病毒造成的病毒性肝炎，根据病毒种类可分为A、B、C、D型等肝炎。当病毒进入人体后，对肝細胞造成程度不一的损害时，表现出的症状称为急性肝炎。急性肝炎通常在一至两个月内痊愈，但如果未完全痊愈而持续肝炎的症状超过六个月以上，则转变为慢性肝炎。慢性肝炎可包括肝纤维化及肝硬化等症状。肝纤维化是指肝脏纤维性结缔组织异常增生，被认为是在肝脏组织修复吋，肝细胞死亡(necrosis)与肝脏再生之间的平衡受到破坏，造成細胞外基质(例如胶原蛋白)过度沉积的結果。引发肝細胞死亡的因素包括外在因素，例如病毒、酒精，或内在因素，例如自体免疫异常。从细胞层面来看，肝細胞的疾病及死亡会活化库弗氏細胞(Kupffer's cell)、 内皮細胞等，使TNF-α ,TNF-β、PDGF被释放出来。这些细胞激素被认为会进ー步活化肝脏星状細胞O^patic stellate cells)，引发细胞生长及胶原蛋白的合成，进而造成肝纤维化。肝纤维化是慢性肝炎发展成肝硬化的一种持续性病理变化，通常在肝硬化初期被发现。肝纤维化初期具有一定的可逆性，在造成病因的刺激停止后，增生的胶原纤维可以逐渐被再吸收，使肝脏结构部分恢复正常。但若造成病因的因素持续存在，则肝脏结缔组织逐渐纤维化，使肝脏的正常结构遭到破坏，逐步发展为肝硬化。因此，早期发现及早期治疗，在肝纤维化的治疗上可达到极高的复原效果。而且如果可抑制或控制肝纤维化的发生或发展，预期可同样地预防或治疗肝硬化症状。美国专利案US 7，094，797B2揭露ー种脏器纤维化之抑制剂，包括以组氨酸 (histidine)及/或半胱氨酸(cysteine)为活性成分，半胱氨酸(cysteine)与组氨酸 (histidine)的比例为 1 0. 1 10。再者，美国专利案US 7，54，437B2揭露ー种治疗纤维化的方法，包括施用哺乳类动物zvegf-3拮抗剂作为有效成分，zvegf-3拮抗剂为专一性连接zvegf-3 ニ元蛋白之单株抗体，包括抗-zvegf-3抗体、连接zvegf-3变异体多胜肽的受体等。又，美国专利案US 7，078，045B2揭露ー种治疗及预防肝纤维化及肝硬化之医药組合物，以 5-(2-吡井基)-4-甲基-1，2-ニ硫醇-3-硫酮(5-(2-pyrazinyl)-4-methyl-l, 2-dithol-3-thione ；oltipraz)及 ニ 甲基-4，4，- ニ甲氧基-5，6，5，，6，- ニ 亚甲基ニ 氧ニ苯基-2，2，- ニ 羧酸酯(dimethyl-4，4，-dimethoxy-5，6，5，，6，-dimethylene dioxybiphenyl-2，2，-dicarboxylate ;DDB)重量比为 5 1 1 5 作为主要成份。本发明基于对肝炎及肝纤维化的治疗以及对肝硬化的预防，发展出以萃取自天然植物所得之化合物，测试其对肝炎、肝纤维化及肝硬化的影响，遂完成本案发明。

发明内容
本案一实施例系提供ー种抗肝炎之医药组合物，包括一活性成分为山酮衍生物 Uanthone derivatives)及医药上可容本案另ー实施例，系提供ー种抗肝炎之保健食品，包括一活性成分为山酮衍生物 Uanthone derivatives)及医药上可本案再一实施例系提供一种治疗肝纤维化之医药组合物，包括一活性成分为山酮衍生物(xanthone derivatives)及医药上可容许载体。本案另ー实施例系提供一种抗肝纤维化之保健食品，包括一活性成分为山酮衍生 (xanthone derivatives)及可^^午本案再一实施例系提供一种预防肝硬化之医药组合物，包括一活性成分为山酮衍 L (xanthone derivatives) RM.M<>本案更ー实施例系提供一种预防肝硬化之保健食品，包括一活性成分为山酮衍生 (xanthone derivatives)及可^^午本案还提供山酮衍生物Uanthone derivatives)在制备抗肝炎之医药组合物中的用途，所述抗肝炎之医药组合物包括一活性成分为山酮衍生物Uanthone derivatives) 及医药上可容许载体。本案还提供山酮衍生物Uanthone derivatives)在制备治疗肝纤维化之医药组合物中的用途，所述治疗肝纤维化之医药组合物包括一活性成分为山酮衍生物Uanthone derivatives)及医药上可容许载体。本案还提供山酮衍生物Uanthone derivatives)在制备预防肝硬化之医药组合物中的用途，所述预防肝硬化之医药组合物包括一活性成分为山酮衍生物Uanthone derivatives)及医药上可容许载体。


第1图显示对CCl4诱发的肝纤维化动物模式施用各试验组后的血清中AST值。第2图显示对CCl4诱发的肝纤维化动物模式施用各试验组后的血清中ALT值。第3图显示对CCl4诱发的肝纤维化动物模式施用各试验组后的血清中AST/ALT比值。第4图显示对CCl4诱发的肝纤维化动物模式施用各试验组后的肝纤维化程度 ^scoring)。第5图显示施用载体及山竹素(实验組)之TAA诱发的急性肝炎动物模式中的血清中AST值。第6图显示施用载体及山竹素之TAA诱发的急性肝炎动物模式中的血清中ALT值。
第7图显示施用载体及山竹素之TAA诱发的急性肝炎动物模式中的血清中AST/ ALT比值。第8图显示施用载体及山竹素之TAA诱发的急性肝炎动物模式中的血清中AST增加的倍数。第9图显示施用载体及山竹素之TAA诱发的急性肝炎动物模式中的血清中ALT增加的倍数。
具体实施例方式本案所述之“山酮衍生物”意谓具有C13H8O2为主结构之化合物，可萃取自山竹 (Garcinia Mangostana L.)植物体的萃取物，其包含如下式(1)之山竹素(mangostin)。
HO〇or2 π)[R1与も可相同或相异，分别为H或C1-C6烷基。]山竹已被研究应用于乳癌的预防及治疗(Moongkarndi P. , et al, Antiproliferation, antioxidation ana mauction οι apoptosis Dy Garcinia mangostana(mangosteen)on SKBR3 human breast cancer cell line, J. Ethnopharmaco 1. 2004,90 (1) : 161-6)、抗过敏药物(Nakatani K.，et al.，Inhibitions οι histamine release and prostaglandin E2 synxnesιs by mangosteen, a Thai medicinal plant, Bio Pharm Bull, 2002 (9) :1137-41.)、及肌肉相关疾病 (W02007/128465)等领域，亦开发作为日常生活的营养补充剂(W02006/060578)及化妆品 (W0 2007/002666)等。近年来尚有将山竹的果皮萃取物用于预防及治疗异位性皮肤炎的研究(台湾专利申请公开案第201000113号)以及将山竹果实或植株萃取物作为保健組成物，用以改善整体健康状况(US2009/0062378A1)之报导。Matsumoto等人亦研究由山竹果皮中纯化出α-山竹素(mangostin)、β-山竹素、Y-山竹素、及甲基-山竹素，并研究该化合物对细胞周期各阶段的抑制作用，显示该化合物具有抗细胞增殖效果及抗肿瘤效应(Matsumoto K.，et al.，Xanthones induce ceil—cycie arrest and apoptosis in human colon cancer DLD-I cells, Bioorg. Mea. Chem. 2005，13，6064-6069.)。本案所述之山竹萃取物系选用山竹果皮干燥物，经有机溶液萃取。该有机溶液例如C1-C12醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、2-丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、壬醇、 癸醇、十一醇或十二醇等；或者芳香烃类，例如苯、甲苯或ニ甲苯，但没有特別限制。本发明之一实施例中使用乙醇水溶液萃取。乙醇水溶液的浓度可为10 90%，或为20 80%， 亦可为50 75%。本案ー实施例，使用加热约80 85°C的乙醇水溶液萃取。另ー实施例中，在有机溶液溶液萃取之前，山竹的干燥物可先经由等重量的热水处理，事先除去山竹中具有的颜色、黏性、吸湿等杂质。热水的温度可为约90°C以上，亦可介于95°C 100°C的范围。经过干燥、浓缩之后，从上述的萃取溶液可获得粗結晶。根据上述萃取方法，可重复数回，获得较精纯的萃取物或结晶物。将山竹萃取物经硅胶管柱层析法(silicon chromatography)之后，以高速液相层折法(HPLC)分析，可获得如下所示之式(I)化合物
权利要求
1.山酮衍生物Uanthonederivatives)在制备抗肝炎之医药组合物中的用途，所述抗肝炎之医药组合物包括一活性成分为山酮衍生物Uanthone derivatives)及医药上可容许载体。
2.根据权利要求1所述的用途，其中该山酮衍生物包括山竹素(mangostin)。
3.根据权利要求2所述的用途，其中该山竹素包括α-山竹素、β-山竹素、γ山竹素、或其組合。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中该肝炎包括急性肝炎及慢性肝炎。
5.根据权利要求4所述的用途，其中该急性肝炎包括病毒性肝炎、酒精性肝炎或药物性肝炎。
6.根据权利要求4所述的用途，其中该慢性肝炎包括肝纤维化或肝硬化。
7.ー种抗肝炎之保健食品，包括一活性成分为山酮衍生物Uanthone derivatives) 及可容许的载体。
8.根据权利要求7所述的抗肝炎之保健食品，其中该山酮衍生物包括山竹素Unangostinノ 0
9.根据权利要求8所述的抗肝炎之保健食品，其中该山竹素包括α-山竹素、山竹素、Y山竹素、或其組合。
10.根据权利要求7-9中任ー项所述的抗肝炎之保健食品，其中该肝炎包括急性肝炎及慢性肝炎。
11.根据权利要求10所述的抗肝炎之保健食品，其中该急性肝炎包括病毒性肝炎、酒精性肝炎或药物性肝炎。
12.根据权利要求10所述的抗肝炎之保健食品，其中该慢性肝炎包括肝纤维化或肝硬化。
13.山酮衍生物Uanthonederivatives)在制备治疗肝纤维化之医药组合物中的用途，所述治疗肝纤维化之医药组合物包括一活性成分为山酮衍生物Uanthone derivatives)及医药上可容许载体。
14.根据权利要求13所述的用途，其中该山酮衍生物包括山竹素(mangostin)。
15.根据权利要求14所述的用途，其中该山竹素包括α-山竹素、β-山竹素、Y山竹素、或其組合。
16.一种抗肝纤维化之保健食品，包括一活性成分为山酮衍生物Uanthone derivatives)及可容许的载体。
17.根据权利要求16所述的抗肝纤维化之保健食品，其中该山酮衍生物包括山竹素Unangostinノ 0
18.根据权利要求17所述的抗肝纤维化之保健食品，其中该山竹素包括α-山竹素、 β-山竹素、Y山竹素、或其組合。
19.山酮衍生物Uanthonederivatives)在制备预防肝硬化之医药组合物中的用途， 所述预防肝硬化之医药组合物包括一活性成分为山酮衍生物Uanthone derivatives)及医药上可容许载体。
20.根据权利要求19所述的用途，其中该山酮衍生物包括山竹素(mangostin)。
21.根据权利要求20所述的用途，其中该山竹素包括α-山竹素、山竹素、Y山竹素、或其組合。
22.一种预防肝硬化之保健食品，包括一活性成分为山酮衍生物Uanthone derivatives)及可容许的载体。
23.根据权利要求22所述的预防肝硬化之保健食品，其中该山酮衍生物包括山竹素 Unangostin)。
24.根据权利要求22所述的预防肝硬化之保健食品，其中该山竹素包括α-山竹素、 β-山竹素、 山竹素、或其組合。
全文摘要
本发明提供一种抗肝纤维化、抗肝硬化及抗肝炎之医药组合物及保健食品，包括一活性成分为山酮衍生物(xanthone derivatives)及可容许的载体。
文档编号A61P1/16GK102552237SQ201110254448
公开日2012年7月11日 申请日期2011年8月31日 优先权日2010年12月22日
发明者李连滋, 林孟男, 石英珠, 饭沼宗和 申请人:财团法人工业技术研究院