专利名称：包含n－乙烯基咪唑聚合物或共聚物和氧化敏感亲水有效成分的组合物的化妆和/或皮肤 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及在一种包含水相的生理学上可接受介质中包含至少一种氧化敏感亲水有效成分和至少一种N-乙烯基咪唑聚合物或共聚物的组合物的化妆和/或皮肤病学用途。
背景技术：
已知在化妆组合物中引进各种意在有助于对皮肤和/或头发的特定处理的有效成分。然而，这些有效成分中有一些显示出在水基介质中不稳定和接触水时容易分解的缺点，尤其由于氧化现象更是如此。因此，它们随着时间推移迅速失去其活性，这种不稳定性与所希望的效果相抵触。
因此，长期以来，人们一直在进行尝试，以配制抗坏血酸或维生素C制剂，因为它有许多有益性能。具体地说，抗坏血酸刺激结缔组织尤其胶原蛋白的合成，增强皮肤组织对紫外辐射和污染等外来袭击的防御，补尝皮肤的维生素E不足，使皮肤脱色素，而且有清除自由基的作用。这后两种性能使它成为作为抵御皮肤老化或防止皮肤老化的化妆或皮肤病学有效成分的优异候选者。遗憾的是，由于其(α-酮内酯)的化学结构，抗坏血酸对某些环境参数尤其氧化现象是高度敏感的。因此，随之而来的是，在这些参数的存在下，尤其在氧气、光线或金属离子的存在下，作为温度的函数或在某些pH条件下，配制的抗坏血酸迅速分解(Pharm.Acta.Helv.，1969，44，611-667；STPPharma，1985，4，281-286)。
为了减少和/或减缓抗坏血酸的分解，先有技术上已经设想了若干解决办法。
因此，已经有人准备以一种化学衍生物(磷酸抗坏血酸酯镁或者脂肪酸和抗坏血酸的酯)的形式使用抗坏血酸，但这些衍生物的生物有效性非常低(J.Am.Acad.Dermatol.，1996，34，29-33)。
抗坏血酸对氧气的不稳定性可以这样来改善使用特定包装，例如在一种惰性氛围下的双隔室包装，如美国专利5 935 584中所公开的；或替而代之，使用两相乳状液，其中一相由一种包含抗坏血酸的干粉组成，且其中第二相是一个液相。这两相的混合必须在使用时进行(WO98/43598)。这些解决方案的缺点在于制造作业的成本和复杂性以及对使用的显著限制。
先有技术上提供的另一种解决方案在于使用高浓度的二醇或多元醇，以期降低氧气在该配方中的溶解度，从而保护抗坏血酸(WO96/24325，EP 0 755 674，US 5 981 578)。该多元醇可以任选地掺入脂质体中，如美国专利6 020 367中所公开的。然而，这些解决方案显示出导致粘性配方的缺点，其化妆质量难以提高。进而，这些化合物高浓度的存在可能导致刺激现象。
抗坏血酸也可以用非水介质例如硅氧烷配制(US 6 194 452)，硅氧烷能在抗坏血酸周围筑起一道非水屏障。此类解决方案的一个主要缺点源于施用时缺乏新鲜性。
因此，目前仍然需要一种尤其可用于化妆品领域的组合物，其中，一种在氧化性介质中不稳定的亲水有效成分被稳定化，该组合物施用时舒适，施用后不导致任何皮肤刺激，而且可兼容其制造工艺工业实施的限制因素。
抗坏血酸对胶原，即皮中主要存在的一种蛋白质大分子的生物合成的作用已经知道好几年了(Arch.Biochem.Biophys.，152，1972，318-328页)。它在2个级上起作用。首先，作为羟化酶即涉及脯氨酸和赖氨酸羟基化的酶，的辅因子，抗坏血酸促进前胶原分子装配中的这一主要阶段(Biochemistry，78(5)，1981，2279-2282页；The Yale Journalof Biology and Medecine，58，1985，553-559页)。此外，它通过增加I型和III型前胶原的mRNA编码的数量来刺激胶原的生物合成(TheJournal of Investive Dermatology，90(4)，1988，420-424页)。
磷酸抗坏血酸酯镁也刺激胶原的合成(Skin Pharmacol.，6，1993，65-71页)。
同时，由于具有这些性能，用于治疗皮肤成纤维细胞的抗坏血酸使得有可能证实蛋白聚糖的增加(Journal of Biochemical Engineering，1991，113)。
最近，本申请人已经发现，将磷酸抗坏血酸酯镁加入到重建皮肤的培养介质中可导致晶格中成纤维细胞数量的显著增加，同时对胞外基质蛋白质的合成产生明显的刺激(FR-02/01510)。这一现象尤其在真皮表皮接界在测定对作为主要成分的胶原IV和胶原VII以及层粘连蛋白合成的刺激时被观察到。这一现象的结果是增强了此接界的解除，促进了真皮与表皮之间的交换，以及这两种组织的内聚力，从而使得有可能消除老化对这些因子的有害影响。
由于不但能增加胶原总含量，成纤维细胞的增殖能力和合成活性和前胶原I和前胶原III的含量，而且能增强真皮表皮接界的内聚力和效力，因此抗坏血酸及其衍生物尤其可用于预防和/或处理皮肤本征老化迹象。

发明内容
本发明的目的是提供一种组合物，其中包含一种选自抗坏血酸及其衍生物的氧化敏感有效成分，该组合物显示出与接触和耐受性都有关的良好化妆性能，其随时间推移的防腐无需专门预防措施，并保留所述有效成分预防和/或处理皮肤本征老化迹象的活性。
本申请人已经幸运地发现，在其水相包括一种氧化敏感有效成分例如抗坏血酸或其衍生物之一的组合物中使用非交联N-乙烯基咪唑聚合物或共聚物就可以达到上述目的。
在先有技术上，一些有咪唑结构的化合物已因其稳定化性能而被公开。例如，在专利申请EP 0 586 106中，使用了若干种咪唑系分子来稳定某些类视黄醇免于发生化学分解。进而，美国专利4 057 622中公开了由N-乙烯基咪唑、丙烯酸烷酯、和乙酸乙烯酯组成的聚合物乳化剂。它们是为了替代已知乳化剂以期克服其缺点尤其与气味有关的缺点和稳定油包水乳状液之目的而使用的。最后，美国专利6 191 188中公开了N-乙烯基咪唑/N-乙烯基已内酰胺/N-乙烯基吡咯烷酮共聚物。它们也用于头发增强组合物的制造。
据本申请者所知，包含N-乙烯基咪唑单元的聚合物或共聚物从来没有与对氧化分解敏感的有效成分组合用于改善其在水基介质中的稳定性之目的。在抗坏血酸的情况下，这尤其是真实的。
因此，本发明的一个主题是一种组合物用于预防和/或皮肤本征老化迹象的化妆和/或皮肤病学用途，该组合物在一种包含水相的生理上可接受介质中包含至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的氧化敏感亲水有效成分和至少一种非交联N-乙烯基咪唑聚合物或共聚物，所述有效成分和所述聚合物或共聚物均在水相中。该共聚物是以足以使所述氧化敏感亲水有效成分稳定的数量存在的。
本发明的另一个主题是一种由至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的氧化敏感亲水有效成分和至少一种非交联N-乙烯基咪唑聚合物或共聚物组成的组合在一种化妆组合物的水相中作为预防和/或处理皮肤本征老化迹象的药剂的用途。
按照本发明，“本征老化”这一术语应理解为系指由于内源因素的改变而发生的老化，与由于外源因素而发生的老化，如光老化不同。皮肤中发生的变化尤其表现为皮肤变薄、丧失弹性、皮肤不完美加深和出现细纹。
按照本发明，“亲水有效成分”这一术语要理解为系指一种在常温(25℃)下有至少0.25％的水中溶解度的化合物。
按照本发明，“氧化敏感亲水有效成分”这一术语要理解为系指任何一种能经由氧化机理发生分解的天然源或合成源有效成分。这种氧化现象可能有若干种原因，尤其氧气、光线或金属离子的存在，高温或某些pH条件。
可以作为实例而无暗含限制地提到的是抗坏血酸及其衍生物例如其盐和酯，尤其5，6-二-O-二甲基甲硅烷基抗坏血酸盐(由Exsymol公司以商品名PRO-AA销售)，磷酸dl-α-生育酚酯-dl-抗坏血酸酯钾盐(由Senju医药公司以商品名SEPIVITAL EPC销售)，磷酸抗坏血酸酯镁或磷酸抗坏血酸酯钠(由Roche公司以商品名Stay-C 50销售)。
在一个特别有利的方面，该氧化敏感亲水有效成分是抗坏血酸。
按照本发明，“非交联N-乙烯基咪唑聚合物或共聚物”这一术语要理解为系指任何一种包含N-乙烯基咪唑单元且不包含交联剂的聚合物。适合于实施本发明的共聚物是N-乙烯基咪唑与N-乙烯基吡咯烷酮和/或N-乙烯基已内酰胺子单元结合而成的共聚物。
在本发明的一个有利方面，该共聚物的N-乙烯基咪唑单元摩尔分数为0.1～1、优选0.4～0.9。
按照本发明的一个有利方面，N-乙烯基咪唑单元与氧化敏感亲水有效成分的摩尔比在0.004～16之间、优选在0.01～1之间变化。
优选的是利用N-乙烯基咪唑/N-乙烯基吡咯烷酮共聚物。
N-乙烯基咪唑聚合物的重均摩尔质量有利地是在1000～1×107、优选在5000～5×106之间。
为此，可以利用BASF公司以商品名LUVITEC VPI 55K72W销售的、重均摩尔质量1200000的乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑(50/50)共聚物或者BASF公司以商品名LUVITEC VPI 55K18P销售的、重均摩尔质量10000的乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑(50/50)共聚物。
共聚物在本发明的组合物中是以足以产生所希望的效果的数量。就是说，以足以使该氧化敏感亲水有效成分稳定的数量存在的。优选，该共聚物是以相对于该水相总重量而言0.1～5重量％的浓度、更好以相对于该水相总重量而言0.1～2重量％的浓度存在的。
按照本发明使用的组合物意在局部施用于皮肤和/或其表面身体生长物，因而包含一种生理上可接受介质，就是说，一种能与皮肤组织例如皮肤、头皮、睫毛、眉毛、头发、指甲和粘膜兼容的介质。这种生理上可接受介质包含水相和任选地一种生理上可接受有机溶剂，该溶剂选自例如包含1～8个碳原子、尤其1～6个碳原子的低级醇，例如乙醇、异丙醇、丙醇或丁醇；有6～80个环氧乙烷单元的聚乙二醇；或多元醇，例如丙二醇、异戊二烯二醇、丁二醇、甘油或山梨糖醇。
当该生理上可接受介质是一种水基介质时，它一般具有可与皮肤兼容的pH，其范围优选是3～9、更优选是3.5～7.5。
本发明的组合物的提供形式可以是惯常用于局部施用的任何一种医药剂型，尤其水基或水/醇基溶液剂型、水包油(O/W)乳状液或油包水(W/O)乳状液或多重(三重W/O/W或O/W/O)乳状液剂型，水基凝胶剂型，或使用了内孢囊的一个脂肪相分散于水相中的分散液剂型，这些内孢囊可以是聚合物纳米微粒，例如纳米球和纳米胶囊，或者是离子型和/或非离子型脂质泡(脂质体、乙氧基化脂肪醇类构成的脂质体、油质体)。这些组合物是按照通常方法制备的。
此外，按照本发明使用的组合物可以或多或少地是流体，而且可以有白色或彩色霜剂外观、软膏剂外观、乳剂外观、洗剂外观、血清外观、糊剂外观或泡沫体外观。它们可以任选地以气雾剂形式施用到皮肤上。它们也可以以固体形式例如以棒状形式提供。
当按照本发明使用的组合物包含一个油相时，后者优选包含至少一种油。它还可以包含其它脂肪物质。
作为在本发明组合物中可以使用的油，可以提到例如—动物源烃类油，例如全氢化角鲨烯；—植物源烃类油，例如包含4～10个碳原子的脂肪酸的液体甘油三酯，如庚酸或辛酸的甘油三酯，或替而代之，例如葵花子油、玉米油、大豆油、瓢果油、葡萄子油、芝麻油、榛子油、杏仁油、澳洲坚果油、arara油、蓖麻子油或鳄梨油，辛酸/癸酸的甘油三酯，例如Stéarineries Dubois公司销售的那些，或Dynamit Nobel公司以商品名Miglyol 810、812和818销售的那些，霍霍巴油，或烛果油；—合成酯类和醚类，尤其脂肪酸类的，例如式R1COOR2和R1OR2的油，式中，R1代表包含8～29个碳原子的脂肪酸的残基，R2代表包含3～30个碳原子的支化或非支化烃链，例如purcellin油、异壬酸异壬酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸2-乙基己酯、硬脂酸2-辛基十二烷酯、芥酸2-辛基十二烷酯、或异硬脂酸异硬脂酯；羟基化酯类，例如乳酸异硬脂酯、羟基硬脂酸辛酯、羟基硬脂酸辛基十二烷酯、苹果酸二异硬脂酯、柠檬酸三异鲸蜡酯，脂肪醇的庚酸酯、辛酸酯或癸酸酯；多元醇酯，例如二辛酸丙二醇酯、二庚酸新戊二醇酯、和二异壬酸二甘醇酯；和季戊四醇酯，例如四异硬脂酸季戊四醇酯；—矿物源或合成源的直链或支链烃类，例如挥发性或非挥发性液体烷属烃及其衍生物，液体矿脂，聚癸烯或氢化聚异丁烯，例如parleam油；—有8～26个碳原子的脂肪醇，例如鲸蜡醇、硬脂醇及其混合物(cetearyl醇)、辛基十二烷醇、2-丁基辛醇、2-己基癸醇、2-十一烷基十五烷醇、油醇或亚油醇；—部分包含烃和/或包含硅氧烷的氟化油，例如JP-A-2-295912文件中公开的那些；—硅油，例如常温下液体或糊状的、包含直链状或环状硅氧烷链的挥发性或非挥发性聚甲基硅氧烷(PDMS)，尤其环状聚二甲基硅氧烷(cyclomethicones)，例如环己硅氧烷；包含侧链烷基、烷氧基或苯基基团或者在硅氧烷链末端包含烷基、烷氧基或苯基基团的聚二甲基硅氧烷，各基团有2～24个碳原子；或苯基化硅氧烷，例如苯基聚三甲基硅氧烷、苯基聚二甲基硅氧烷、苯基三甲基甲硅烷基二苯基硅氧烷、二苯基聚二甲基硅氧烷、二苯基甲基二苯基三硅氧烷、(2-苯基乙基)三甲基甲硅烷氧基硅酸盐和聚甲基苯基硅氧烷；—其混合物；“烃类油”这一术语要理解为系指以上提到油类清单中主要包含碳原子和氢原子且任选地包含酯基、醚基、氟化基、羧酸基和/或醇基基团的任何一种油。
该油相中可以存在的其它脂肪物质是例如包含8～30个碳原子的脂肪酸，如硬脂酸、月桂酸、棕榈酸和油酸；蜡类，如羊毛脂、蜂蜡、巴西棕榈蜡或小烛树蜡、石蜡、褐煤蜡或微晶蜡，纯地蜡或地蜡，或合成蜡，例如聚乙烯蜡或费-托蜡；硅氧烷树脂，如三氟甲基C1-4烷基二甲基硅氧烷和三氟丙基二甲基硅氧烷；以及硅氧烷弹性体，例如信越公司以商品名“KSG”销售、Dow Corning公司以商品名“Trefil”、“BY29”或“EPSX”销售或Grant Industries公司以商品名“Gransil”销售的产品。
这些脂肪物质可以以一种在本领域内因人而异的方式选择，以期制备一种具有诸如稠度或纹理等预期性能的组合物。
按照本发明的一种特定实施方案，本发明的组合物是一种油包水(W/O)或水包油(O/W)乳状液。该乳状液中油相的比例，相对于该组合物的总重量而言，可以在5～80重量％、优选5～50重量％范围内。
该乳状液一般包含至少一种选自两性、阴离子、阳离子、或非离子乳化剂，可单独或作为混合物使用，和任选地一种助乳化剂。该乳化剂是按照要得到的乳状液(W/O或O/W)来适当选择的，该乳化剂和助乳化剂一般是以相对于该组合物总重量而言在0.3～30重量％、优选0.5～20重量％范围内的比例存在于该组合物中的。
对于W/O乳状液来说，作为乳化剂，可以提到聚二甲基硅氧烷共聚醇，例如Dow Corning公司以商品名“DC 5225C”销售的环状聚二甲基硅氧烷和聚二甲基硅氧烷共聚醇的混合物，和烷基聚二甲基硅氧烷共聚醇，例如Dow Coming公司以商品名“Dow Corning 5200Formulation Aid”销售的月桂基聚二甲基硅氧烷共聚醇以及Goldschmidt公司以商品名“Abil EM 90R”销售的鲸蜡基聚二甲基硅氧烷共聚醇。作为W/O乳状液的表面活性剂，也可以使用一种包含至少一个氧亚烷基化基团的交联固体有机聚硅氧烷弹性体，例如，按照US-A-5 412004文献的实施例3、4和8的步骤和US-A-5 8 11 487文件的实施例得到的那些，尤其US-A-5 412 004专利实施例3(合成实施例)的产品，和诸如信越公司以商品名KSG 21销售的产品。作为乳化剂，也可以使用一种包含一个琥珀酸端基的聚烯烃衍生低聚物或聚合物；后者优选是一种包含这样一种聚烯烃的一个酯化或酰胺化琥珀酸末端或其一种盐的聚烯烃，尤其包含一个酯化或酰胺化琥珀酸末端的聚异丁烯，例如Lubrizol公司以商品名L5603、L2721和OS 131769销售的产品。
对于O/W乳状液来说，例如，作为乳化剂，可以提到非离子型乳化剂，如氧亚烷基化(更具体地聚氧乙烯化)的脂肪酸与甘油的酯；氧亚烷基化的脂肪酸与脱水山梨糖醇的酯；氧亚烷基化(氧乙烯化和/或氧丙烯化)的脂肪酸的酯；氧乙烯化(氧乙烯化和/或氧丙烯化)的脂肪醇的醚；糖酯类，例如硬脂酸蔗糖酯；及其混合物，例如硬脂酸甘油酯与硬脂酸PEG-40酯的混合物。
本发明的化妆或皮肤病学组合物也可以以一种已知方式包含化妆品或皮肤病学领域中惯常使用的辅剂，例如亲水或亲油凝胶化剂、防腐剂、溶剂、香味剂、填料、紫外线防晒剂、杀菌剂、恶臭吸收剂、着色材料、植物提取物或盐类。这些不同辅剂的数量是所考虑领域中惯常使用的那些，例如该组合物总重量的0.01～20％。这些辅剂，因其性质而异，可以引进到脂肪相中、水相中、和/或脂质内孢囊中。
作为本发明组合物中可以使用的填料，可以提到例如颜料、硅石粉；滑石；聚酰胺微粒，尤其Atochem公司以商品名Orgasol销售的那些；聚乙烯粉；基于丙烯酸共聚物的微球，例如Dow Corning公司以商品名Polytrap销售的用二甲基丙烯酸乙二醇酯/甲基丙烯酸月桂酯共聚物制作的那些；发泡粉末，例如中空微球，尤其Kemanord Plast公司以商品名Expancel或者住友公司以商品名Micropearl F 80 ED销售的微球；有机硅树脂微珠，例如东芝Silicone公司以商品名Tospearl销售的那些；及其混合物。这些填料，相对于该组合物总重量而言，可以以0～20重量％、优选1～10重量％范围内的数量存在。
按照一种优选的实施方案，本发明的组合物还可以包含至少一种有机的光线保护剂和/或至少一种无机的光线保护剂，这些药剂是在UV-A和/或UV-B光区内有效的(吸收剂)，而且可溶于水中或脂肪中，要不然，不溶于常用化妆品溶剂中。
该有机的光线保护剂具体地选自邻氨基苯甲酸酯；肉桂酸衍生物；二苯甲酰基甲烷衍生物；水杨酸衍生物；樟脑衍生物；三嗪衍生物，例如专利申请US 4 367 390、EP 863 145、EP 517 104、EP 570 838、EP796 851、EP 775 698、EP 878 469、EP 933 376、EP 507 691、EP 507 692、EP 790 243和EP 944 624中公开的那些；二苯甲酮衍生物；β，β-二苯基丙烯酸酯衍生物；苯并三唑衍生物；亚苄基丙二酸酯衍生物；苯并咪唑衍生物；咪唑啉类；二苯并吡咯衍生物，如专利EP 669 323和US2 463 264中所公开的；对氨基苯甲酸(PABA)衍生物；亚甲基二(羟基苯基苯并三唑)衍生物，如专利申请US 5 237 071、US 5 166 355、GB 2 303 549、DE 197 26 184和EP 893 119中所公开的；防晒聚合物和防晒硅氧烷，例如，尤其专利申请WO 93/04665中公开的那些；从α-烷基苯乙烯衍生的二聚物，例如，专利申请DE 198 55 649中公开的那些；4，4-二芳基丁二烯，如专利申请EP 0 967 200、DE 197 46654、DE 197 55 649、EP-A-1 008 586、EP 1 133 980和EP 133 981中所公开的；及其混合物，顺便说明一下，作为在UV-A和/或UV-B光区中有效的、以下用其INCI名称表示的光线保护剂，可以提到对氨基苯甲酸(PABA)衍生物，尤其PABA、乙基PABA、乙基二羟基丙基PABA、乙基己基二甲基PABA(具体地由ISP公司以商品名“Escalol 507”销售)、甘油基PABA或PEG-25PABA(由BASF公司以商品名“Uvinul P25”销售)，水杨酸衍生物，尤其高水杨酸酯(Rona/EM Industries公司以商品名“Eusolex HMS”销售)、水杨酸乙基己酯(Haarmann和Reimer公司以商品名“Neo Heliopan OS”销售)、水杨酸二聚丙二醇酯(Scher公司以商品名“Dipsal”销售)、或水杨酸TEA酯(Haarmann和Reimer公司以商品名“Neo Heliopan TS”销售)，二苯甲酰基甲烷衍生物，尤其丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷(具体由Hoffmann-LaRoche公司以商品名“Parsol 1789”销售)，或异丙基二苯甲酰基甲烷，肉桂酸衍生物，尤其甲氧基肉桂酸乙基己酯(具体由Hoffmann-LaRoche公司以商品名“Parsol MCX”销售)、甲氧基肉桂酸异丙酯、甲氧基肉桂酸异戊酯(Haarmann和Reimer公司以商品名“Neo HeliopanE 1000”销售)、桂醚酯、甲氧基肉桂酸DEA酯、肉桂酸二异丙基甲酯、或乙基己酸·二甲氧基肉桂酸甘油酯，β，β-二苯基丙烯酸酯衍生物，尤其氰双苯丙烯酸辛酯(具体由BASF公司以商品名“Uvinul N539”销售)或etocrylene(具体由BASF公司以商品名“Uvinul N35”销售)，二苯甲酮，尤其二苯甲酮-1(BASF公司以商品名“Uvinul 400”销售)、二苯甲酮-2(BASF公司以商品名“Uvinul D50”销售)、二苯甲酮-3或oxybenzone(BASF公司以商品名“Uvinul M40”销售)、二苯甲酮-4(BASF公司以商品名“Uvinul MS40”销售)、二苯甲酮-5、二苯甲酮-6(Norquay公司以商品名“Helisorb 11”销售)、二苯甲酮-8(美国氰胺公司以商品名“Spectra-Sorb UV-24”销售)、二苯甲酮-9(BASF公司以商品名“Uvinul DS-49”销售)、二苯甲酮-12、或2-(4-二甲胺基-2-羟基苯甲酰)苯甲酸正己酯，亚苄基樟脑衍生物，尤其3-亚苄基樟脑(Chimex公司以商品名“Mexoryl SD”制造)、4-甲基亚苄基樟脑(Merck公司以商品名“Eusolex 6300”销售)、亚苄基樟脑磺酸(Chimex公司以商品名“MexorylSL”制造)、硫酸甲酯樟脑苄基二甲铵(Chimex公司以商品名“MexorylSO”制造)、对苯二亚甲基二樟脑磺酸(Chimex公司以商品名“MexorylSX”制造)、或聚丙烯酰胺基甲基亚苄基樟脑(Chimex公司以商品名“Mexoryl SW”制造)，苯并咪唑衍生物，尤其苯基苯并咪唑磺酸(具体由Merek公司以商品名“Eusolex 232”销售)、或二苯并咪唑四磺酸苯酯二钠(Haarmann和Reimer公司以商品名“Neo Heliopan AP”销售)，三嗪衍生物，尤其不均等三嗪(Ciba Specialty Chemicals公司以商品名“ Tinosorb S”销售)、乙基己基三嗪酮(具体地由BASF公司以商品名“Uvinul T 150”销售)、二乙基己基丁酰胺基三嗪酮(Sigma 3V公司以商品名“Uvasorb HEB”销售)或2，4，6-三(4′-氨基亚苄基丙二酸二异丁酯)-s-三嗪，苯并三唑衍生物，尤其2-(2′-羟基-5′-甲基苯基)苯并三唑三硅氧烷(Rhodia Chimie公司以商品名“Silatrizole”销售)、或亚甲基二苯并三唑基四甲基丁基苯酚(由Fairmount Chemical公司以商品名“Mixxim BB/100”以固体形式销售，或由Ciba Specialty Chemicals公司以商品名“Tinosorb M”以水基分散液中的微米化形式销售)，邻氨基苯甲酸衍生物，尤其邻氨基苯甲酸 酯(由Haarmann和Reimer公司以商品名“Neo Heliopan MA”销售)，咪唑啉衍生物，尤其二甲氧基亚苄基二氧代咪唑啉丙酸乙基己酯，亚苄基丙二酸衍生物，尤其包含亚苄基丙二酸官能团的聚有机硅氧烷(Hoffmann-LaRoche公司以商品名“Parsol SLX”销售)，4，4-二芳基丁二烯衍生物，尤其1，1′-二羧基(2，2′-二甲基丙基)-4，4-二苯基丁二烯，及其混合物。
更特别优选的有机光线保护剂选自水杨酸乙基己酯、甲氧基肉桂酸乙基己酯、氰双苯丙烯酸辛酯、苯基苯并咪唑磺酸、二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、二苯甲酮-5、4-甲基亚苄基樟脑、对苯二亚甲基二樟脑磺酸、二苯并咪唑四磺酸苯酯二钠、2，4，6-三(4′-氨基亚苄基丙二酸二异丁酯)-s-三嗪、不均等三嗪、乙基己基三嗪酮、二乙基己基丁酰胺基三嗪酮、亚甲基二苯并三唑基四甲基丁基苯酚、2-(2′-羟基-5′-甲基苯基)苯并三唑三硅氧烷、1，1′-二羧基(2，2′-二甲基丙基)-4，4-二苯基丁二烯、及其混合物。
无机光线保护剂选自颜料或可供选择的纳米颜料(初级微粒的平均粒度一般在5nm-100nm之间、优选在10nm～50nm之间)，该颜料从有包衣或无包衣金属氧化物生成，例如氧化钛(无定形的或结晶的，呈金红石形式和/或锐钛矿形式)、氧化铁、氧化锌、氧化锆或氧化铈纳米颜料，这些全都是本身众所周知的紫外线防护剂。进而，惯常包衣剂是氧化铝和/或硬脂酸铝。从有包衣或无包衣金属氧化物形成的此类纳米颜料具体地公开于专利申请EP 518 772和EP 518 773中。
该光线保护剂一般是以相对于该组合物总重量而言0.1～20重量％范围内、优选相对于该组合物总重量而言0.2～15重量％范围内的比例存在于本发明的组合物中的。
在本发明的另一个有利方面，所使用的组合物还可以包含至少一种刺激皮肤大分子或防止其分解的其它有效成分和/或一种刺激成纤维细胞或角质细胞增殖和/或角质细胞分化的药剂。
在这些刺激皮肤大分子或防止其分解的有效成分中，可以提及的是起下列作用的那些有效成分-对胶原合成起作用的成分，例如积雪草提取物；积雪草苷及衍生物；抗坏血酸或维生素C及其衍生物；合成肽，如野芝麻花碱、生物肽CL或棕榈酰基低聚肽，由Sederma公司销售；从植物中提取的肽如由Coletica公司以商品名Phytokine_销售的大豆水解物；和植物激素，如植物生长素；-或对弹性蛋白合成起作用的成分，例如由LSN公司以商品名Cytovitin_销售的酿酒酵母的提取物；和由Secma公司以商品名Kelpadelie_销售的梨状大囊胞藻类(alga Macrocystis Pyrifera)的提取物；-或对葡糖胺基聚糖合成起作用的成分，例如由Brooks公司以商品名Biomin yogourth_销售的通过普通乳酸杆菌(Lactobacillusvulgaris)使牛奶发酵得到的牛奶发酵产物；由Alban Mueller公司以商品名HSP3_销售的Padina Pavonica棕色藻类的提取物；和尤其可从Silab公司以商品名Fimalift_或从LSN公司以商品名Cytovitin_得到的酿酒酵母的提取物；-或对纤连蛋白合成起作用的成分。例如由Seporga公司以商品名GP4G_销售的盐滩浮游动物的提取物；尤其可从Alban Mueller公司以商品名Drieline_得到的酵母提取物；和由Sederma公司以商品名Matrixil_销售的棕榈酰基五聚肽；-或对金属蛋白酶(MMP)例如更具体说对MMP 1、2、3或9的抑制起作用的成分，可以提及的是类视黄醇及衍生物，低聚肽和脂肽、脂氨基酸；由Coletica公司以商品名Collalift_销售的麦芽提取物；欧洲越桔或迷迭香的提取物；番茄红素；或异黄酮、其衍生物或含有异黄酮及其衍生物的植物提取物，尤其大豆(例如由IchimaruPharcos公司以商品名Flavosterone SB_销售)、红三叶草、亚麻、Kakkon或一串红的提取物；-或对丝氨酸蛋白酶如白细胞弹性蛋白酶或组织蛋白酶G的抑制起作用的成分。可以提及的是由LSN公司以商品名Parelastyl_销售的豆科(Pisum Sativum)种子的肽提取物；类肝素(heparinoids)和假二肽。
在这些刺激表皮大分子如filaggrin和角蛋白的有效成分中，尤其可提及的是由Silab公司以商品名Structurine_销售的羽扇豆的提取物；由Gattefossé公司以商品名Gatuline_销售的山毛榉芽提取物；和由Seporga公司以商品名GP4G_销售的盐滩浮游动物的提取物。
可用在本发明组合物中作为刺激成纤维细胞增殖的药剂可选自例如植物蛋白或多肽，尤其大豆的提取物(例如由LSN公司以商品名Eleseryl SH-VEG 8_或由Silab公司以商品名Raffermine_销售的大豆提取物)；和植物激素，如赤霉素和细胞分裂素。
可在本发明组合物中用作刺激角质细胞增殖的药剂包括尤其类视黄醇，如视黄醇及其酯类，包括棕榈酸视黄酯；间苯三酚；由Gattefossé公司销售的核桃粉提取物；和由Sederma公司销售的马铃薯提取物。
刺激角质细胞分化的药剂包括例如无机材料如钙；由Silab公司以商品名Photopreventine_销售的羽扇豆提取物；由Seporga公司以商品名Phytocohésine_销售的硫酸β-谷甾酯钠；和由Solabia公司以商品名Phytoyityl_销售的玉米提取物。
本发明的组合物可以施涂到皮肤或粘膜上。因此它可以用在化妆处理方法中用来预防和/或处理皮肤本征老化迹象，包括在皮肤或粘膜上施涂本发明的组合物。
在一种替代形式中，本发明的组合物可以用于制造一种皮肤病学制剂，其包含旨在预防和/或处理皮肤本征老化迹象的水相。
具体实施例方式
随后的实施例用来说明本发明，然而是非限制性的。各化合物，因情况而异，是按照化学名称或按照CTFA(国际化妆品成分词典和手册)名称引用的。
实施例1加速贮存试验本试验的目的是要研究氧化敏感亲水有效成分在45℃贮存2个月之后的分解。配制各种不同溶液，其组成并列于下表中表I


所有溶液都用8.9mol/L KOH调到pH6。
聚合物的百分率是作为有效材料给出的。
聚合物1乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑(50/50)共聚物，BASF公司以商品名Luvitec VPI 55K72W销售(重均分子质量1.2×106)。
聚合物2乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑(50/50)共聚物，BASF公司以商品名Luvitec VPI 55K18P销售(重均分子质量10000)。
聚合物3聚乙烯基吡咯烷酮，BASF公司以商品名Kollidon 12PF销售(重均分子质量3000)。
测定的分解程度用比值给出(C0-C2月)/C0式中，C0是t＝0的抗坏血酸浓度，C2月是t＝2个月的抗坏血酸浓度，在上表中指出的条件下测定。抗坏血酸浓度用HPLC技术(LaChromMerck系统)测定。分析条件如下柱Lichrosphere 100RP18(250mm)，洗脱液0.1M磷酸盐缓冲液，pH2.1，流速1ml/分钟，在257nm检测，样品稀释，使得抗坏血酸浓度在0.05～1mg/ml之间。
所得到的结果列于下表II中表II

从表II发现，在本发明的聚合物1和聚合物2的存在下，即使有大气氧的存在，与对照组相比，抗坏血酸的稳定性也得到改善。还发现，N-乙烯基吡咯烷酮均聚物单独不足以有效地稳定抗坏血酸溶液。
由于所提到的聚合物是亲水的，因而，将其添加到抗坏血酸水溶液中就足以使抗坏血酸稳定。
实施例2加入本发明的组合对肌腱和胶原VII合成的作用的研究本实施例描述通过用显微镜观察含有肌腱和胶原VII的免疫组织化学标记蛋白质的皮肤切片来研究加入包含抗坏血酸和本发明的聚合物或共聚物的本发明的组合对重建皮肤的作用。
1.重建皮肤的制备所用的重建皮肤按照Asselineau等人(Models in Dermato.Publishedby Loire和Maibach，1987，Vol III，1-7)所述方法制备。对此方法的改动是—以每当量真皮106个细胞的比例使用正常成年人皮肤成纤维细胞；—以每个直径1.5cm的环50000个细胞的比例进行角质细胞的接种。所用的角质细胞来源于同一供体，且在接种皮肤当量期间是在第1代；—浸泡阶段时间为7天；—突变阶段时间为7天2.添加本发明的组合浸泡阶段介质中的最终变化在抗坏血酸和乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑的组合的存在下进行。然后将培养物安装在载网上用于突变阶段(7天)，在此阶段中，介质中的所有变化(每2天)均在上述组合的存在下进行。
3.a.胶原VII的分析在突变阶段的终了时对重建皮肤进行分析。同时系统地制备对照样并对其进行平行分析。
取样并将样品冷冻在液氮中，从Tissue Teck产生各块。用免疫组织化学法检测5μm原冷冻切片的VII型胶原。用抗胶原VII单克隆抗体(LH 7.2，Chemicon International Inc.，USA)和荧光素偶联的结合物(FITC-结合的大白兔抗小鼠免疫球蛋白，DAKO，丹麦)实施通常的间接免疫荧光技术。
3.b.肌腱的分析所用方法是上面3.a节中所述的方法，所不同的是，在此情况下肌腱是用抗肌腱单克隆抗体(TN2，Chemicon公司)和荧光素偶联的结合物(FITC-结合的大白兔抗小鼠免疫球蛋白，DAKO，丹麦)进行检测的。
4.观察结果在用显微镜观察时，发现在加入了抗坏血酸和乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑共聚物组合的样品中，对应于真皮表皮接界的荧光区域的强度和厚度要大得多。在分析胶原VII和肌腱时都观察到了这一点。
实施例3水包油抗衰老护肤霸按照本领域技术人员惯用的方法制备下述组合物水 16g甘油 3g失水山梨醇三硬脂酸酯 0.68gPEG-40硬脂酸酯 1.5g鲸蜡醇 3g硬脂酸甘油酯 2.25g肉豆蔻酸肉豆蔻酯 1.5g棕榈酸乙基己酯 1.5g氢化聚异丁烯 2.5g大叶婆罗双树(Shorea robusta)子油 1.5g牛油果 0.5g环戊硅氧烷 7.5g苯氧基乙醇 1g水 46.24g抗坏血酸 5g氢氧化钾(50％)溶液 3g乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑共聚物1g这种浓厚且柔软的霜剂可以抵御皮肤本征老化迹象，并使抗坏血酸具有良好的稳定性。
实施例4抗衰老护肤霜按照本领域技术人员惯用的方法制备下述组合物季戊四醇四乙基己酸酯6g聚丙烯酰基二甲基牛碘酸铵0.6g水 14.95g对羟基苯甲酸甲酯0.2g甘油3g苯氧基乙醇 0.5gPTFE4g鲸蜡基醇和硬脂基醇的混合物(和)鲸蜡基醇和硬脂基醇的混合物与30个氧乙烯醚的缩合物1.5g2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯 7g丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷2g水杨酸乙基己酯 5g糖脂类 0.5g对羟基苯甲酸丙酯0.1g凡士林 1g吐温60 1g鲸蜡醇 0.5g辛酰基二醇 0.15g甘油部分交联玉米淀粉2g水 41g抗坏血酸5g氢氧化钾(50％溶液) 3g乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑共聚物 1g该护肤霜在施涂时柔软且清香，可以抗皱纹和细纹，并使抗坏血酸具有良好的稳定性。
权利要求
1.一种组合物用于预防和/或处理皮肤本征老化迹象的化妆用途，该组合物在一种包含水相的生理上可接受介质中包含至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的氧化敏感亲水有效成分和至少一种非交联N-乙烯基咪唑聚合物或共聚物，所述有效成分和所述聚合物或共聚物均在水相中。
2.一种由至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的氧化敏感亲水有效成分和至少一种非交联N-乙烯基咪唑聚合物或共聚物组成的组合在一种化妆组合物的水相中作为预防和/或处理皮肤本征老化迹象的药剂的用途。
3.至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的氧化敏感亲水有效成分和至少一种非交联N-乙烯基咪唑聚合物或共聚物用于制备一种皮肤病学组合物的用途，该组合物包含一个旨在预防和/或处理皮肤本征老化迹象的水相。
4.按照权利要求1～3中任何一项的用途，其特征在于，该亲水有效成分选自抗坏血酸衍生物，例如5，6-二-O-二甲基甲硅烷基抗坏血酸盐、磷酸dl-α-生育酚酯-dl-抗坏血酸酯钾盐、磷酸抗坏血酸酯镁盐和磷酸抗坏血酸酯钠盐。
5.按照权利要求1～3中任何一项的用途，其特征在于，该氧化敏感亲水有效成分是抗坏血酸。
6.按照权利要求1～5中任何一项的用途，其特征在于，该非交联共聚物是N-乙烯基咪唑与N-乙烯基吡咯烷酮和/或N-乙烯基己内酰胺子单元的组合。
7.按照权利要求6的用途，其特征在于，该非交联共聚物是一种N-乙烯基咪唑/N-乙烯基吡咯烷酮共聚物。
8.按照权利要求1～7中任何一项的用途，其特征在于，该非交联共聚物选自一种重均摩尔质量为1200000的乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑(50/50)共聚物和一种重均摩尔质量为10000的乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑(50/50)共聚物。
9.按照权利要求1～8中任何一项的用途，其特征在于，该N-乙烯基咪唑单元与该氧化敏感亲水有效成分的摩尔比在0.004～16之间变化。
10.按照权利要求9的用途，其特征在于，该N-乙烯基咪唑单元与该氧化敏感亲水有效成分的摩尔比在0.01～1之间变化。
11.按照权利要求1～10中任何一项的用途，其特征在于，该聚合物或共聚物是以水相的0.1～5重量％的浓度存在的。
12.按照权利要求11的用途，其特征在于，该聚合物或共聚物是以水相的0.1～2重量％的浓度存在的。
13.按照权利要求1～12中任何一项的用途，其特征在于，该聚合物或共聚物的N-乙烯基咪唑单元的摩尔分数是0.1～1。
14.按照权利要求13的用途，其特征在于，该聚合物或共聚物的N-乙烯基咪唑单元的摩尔分数是0.4～0.9。
15.按照权利要求1～14中任何一项的用途，其特征在于，该组合物还包含另一种刺激皮肤大分子或防止其分解的药剂和/或刺激成纤维细胞或角质细胞增殖和/或角质细胞分化的药剂。
16.旨在预防和/或处理皮肤本征老化迹象的化妆处理方法，包括对皮肤或粘膜施用一种组合物，该组合物在一种包含水相的生理上可接受介质中包含至少一种选自抗坏血酸及其衍生物的氧化敏感亲水有效成分和至少一种非交联N一乙烯基咪唑聚合物或共聚物，所述有效成分和所述聚合物或共聚物均在水相中。
全文摘要
本发明涉及一种组合物的化妆和/或皮肤病学用途，该组合物在一种包含水相的生理学上可接受介质中包含选自抗坏血酸及其衍生物的至少一种氧化敏感亲水有效成分和至少一种非交联N－乙烯基咪唑聚合物或共聚物，所述有效成分和所述聚合物或共聚物两者均在该水相中，用于预防和/或处理皮肤本征老化迹象。
文档编号A61P43/00GK1421196SQ0215278
公开日2003年6月4日 申请日期2002年11月28日 优先权日2001年11月28日
发明者B·比亚特里, E·莱伊罗克斯 申请人:莱雅公司