专利名称：L-dopa、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱的治疗的制作方法
技术领域：
L-DOPA (L-3, 4_ 二羟苯丙氨酸；左旋多巴)、多巴胺激动剂(包括部分激动剂)或多巴胺增强剂在治疗多巴胺缺乏的紊乱以及其他多巴胺反应性紊乱是有价值的，其中帕金森病和其他帕金森紊乱是最熟知并且研究最广泛的，尽管其他还包括不宁腿综合征、多巴胺反应性肌张力障碍(DRD)，也被称为伴有日间波动的遗传性进行性肌张力障碍、或瀨川氏病或瀨川氏肌张力障碍。L-DOPA是多巴胺的一种生物前体，它通过患者的代谢过程转化而得。L-DOPA通常与一种DOPA脱羧酶抑制剂联合给药，该抑制剂在外周防止L-DOPA转化成多巴胺。DOPA脱羧酶不能跨越血脑屏障，因此在CNS (中枢神经系统)中L-DOPA被代谢成多巴胺。多巴胺增强剂包括以下物质和混合物，它们阻止多巴胺的代谢，并因此与未治疗的患者相比，增强组织和血液中内源性多巴胺的水平，并因此延长内源性多巴胺与外源性多巴胺这二者的作用(例如在L-DOPA给药后)。多巴胺增强剂的实例包括儿茶酚胺-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，包括恩他卡朋和托卡朋，以及单胺氧化酶-B (MAO-B)抑制剂，例如司来吉兰和雷沙吉兰。多巴胺激动剂是以下物质 和混合物，它们结合多巴胺受体并将其激活，并由此模拟了多巴胺的作用(包括副作用)。多巴胺激动剂溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、piribedil、cabergoline、阿扑吗啡以及麦角乙脲可以中度有效地对抗帕金森病。所有这些药剂与某些副作用相关联，这些副作用限制了它们的效用。这类副作用包括运动障碍、低血压、心率失常、恶心、呼吸干扰、睡眠紊乱(例如，嗜睡、失眠和清醒梦)、多巴胺失调综合征、幻觉、以及神经精神问题，例如冒险行为、赌博倾向、冲动控制紊乱、焦虑、定向障碍和意识紊乱、精神病以及它们的任何组合。这些副作用和其他作用通常被认为与患者多巴胺能系统的过度刺激的这种潜在机制有关。发明简要说明本发明基于我们的令人惊讶的发现，即一类之前被描述为治疗帕金森病以及其他神经退行性紊乱的留体皂苷元和皂苷剂，它们还在治疗L-D0PA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱，特别是L-DOPA和多巴胺激动剂疗法(并包括组合疗法，其中L-DOPA和/或一种或多种多巴胺激动剂与一种或多种多巴胺增强剂和/或一种或多种其他活性剂联合使用)的副作用中具有重要效用。这类L-D0PA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱包括，例如中枢神经系统的紊乱，涉及通过使用L-D0PA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂而过度刺激多巴胺能系统。这类紊乱包括例如，运动障碍、低血压、心率失常、恶心、呼吸干扰、睡眠紊乱(例如，嗜睡、失眠和清醒梦)、多巴胺失调综合征、幻觉、以及神经精神问题，例如冒险行为、赌博倾向、冲动控制紊乱、焦虑、定向障碍和意识紊乱、精神病以及它们的任何组合。L-DOPA诱导的运动障碍通常称为LID。根据本发明的一个第一方面，提供了一种方法，用于在对其有需要的受试者体内治疗或预防L-D0PA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱，包括给予该受试者一个有效量的一种或多种药剂，该药剂选自A/B-顺呋留烷、呋留烯、螺留烷以及螺留烯甾体皂苷元以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式。根据本发明的一个第二方面，提供了一种药剂，该药剂选自A/B-顺呋留烷、呋甾烯、螺留烷以及螺留烯留体皂苷元以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，用于在对其有需要的受试者体内治疗或预防L-D0PA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱的方法。根据本发明的一个第三方面，提供了一种组合物，该组合物包括一种活性剂，该活性剂选自A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，用于在对其有需要的受试者体内治疗或预防L-D0PA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱的方法。根据本发明的一个第四方面，提供了一种药剂在以下方面的用途，该药剂选自A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，用于制造一种药物，该药物用于在对其 有需要的受试者体内治疗或预防L-D0PA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱。本发明可以与治疗任何多巴胺反应性紊乱(例如像，帕金森病、其他帕金森紊乱、不宁腿综合征或多巴胺反应性肌张力障碍(DRD ))的方法联合使用，以便治疗患有那些紊乱的受试者，缓解如以上说明的常规治疗那些紊乱的副作用。因此，根据本发明的方法可以是以下方法，其中给予该活性剂与一种或多种治疗剂(用于在受试者体内治疗多巴胺缺乏的紊乱以及其他多巴胺反应性紊乱)的给药同时进行或间隔短暂时间。这类治疗剂的实例在以上进行了讨论，并且还在以下题为“与多巴胺反应性紊乱的治疗一起给药”的章节中讨论。已经发现，用于本发明的药剂是神经营养因子(NF)调节剂，它们诱导了多于一种NF的自我调节稳态，例如脑衍生的神经营养因子(BDNF)以及胶质衍生的神经营养因子(⑶NF)。已经发现，用于本发明的药剂没有不良副作用，并且很容易递送至需要治疗的器官和组织。已经发现，这些药剂跨越了血脑屏障。参见例如，PCT专利申请号PCT/GB2010/050098以及在此引用的公开文件，它们通过引用结合在此。皂苷元药剂与L-D0PA、或一种多巴胺激动剂或增强剂的组合可用于治疗帕金森病或任何其他被命名为多巴胺反应性紊乱的疾病。使用药剂组合的辅助疗法会比单独使用这些药剂中任何一种的单独疗法更有益，这可能是由于这种皂苷元降低了多巴胺能系统过度刺激的副作用。这种组合疗法可以作为两种药剂的组合物同时提供，或可以单独提供。该皂苷元可以先于L-D0PA、或多巴胺激动剂或增强剂提供。该皂苷元可以是异菝葜皂苷元或菝葜皂苷元或它们的类似物。本发明的一个方面是用异菝葜皂苷元或菝葜皂苷元以及L-DOPA或一种多巴胺激动剂或增强剂的组合来治疗帕金森病。还已知，用于本发明的这些药剂来自已公开的专利以及非专利性文献，以便具有对抗一系列医学和非医学生理病况的活性。例如，异菝葜皂苷元和它的衍生物已被鉴定为在人类和兽医药物方面以及非治疗性人类和非人类动物治疗方面是有价值的治疗齐Li。参见例如，美国专利号 3890438 (use of smilagenin and certain4_substitutedphenoxyisobutyric acid compounds against high blood cholesterol levels (使用异菝葜皂苷元和某种4-取代的苯氧基异丁酸化合物对抗血液中的高胆固醇水平))；美国专利号 4680289 (use of smilagenin against obesity and diabetes obesitysyndromes (使用异菝葜阜苷元对抗肥胖和糖尿病肥胖综合征));美国专利号6258386 (useof smilagenin against cognitive dysfunction and allied conditions (使用异菝葜皂苷元对抗认知障碍以及相关病况))；W0-A-01/23406、TO-A-01/23407、W0-A-01/23408、以及 W0-A-01/49703 (use of smilagenin derivatives against cognitive dysfunctionand allied conditions (使用异菝葜阜苷元衍生物对抗认知障碍以及相关病况))；以及 W0-A-02/079221 和 W0-A-03/082893 (use of smilagenin and derivativesthereof against non-cognitive neurodegeneration,non-cognitive neuromusculardegeneration, motor-sensory neurodegeneration and loss of receptor functionin the absence of cognitive, neural or neuromuscular impairment (使用异菝葜阜苷元和它的衍生物对抗非认知性神经退行、非认知性神经肌肉退行、运动感受器神经退行以及在没有认知、神经或神经肌肉损伤时受体功能丧失))。菝葜皂苷元和它的衍生物已被鉴定为在人类和兽医药物方面以及非治疗性人类和非人类动物治疗方面是有价值的治疗剂。参见例如，美国专利号 4680289 (use of sarsasapogenin against obesityand diabetes obesity syndromes (使用菝葜阜苷元对抗肥胖以及糖尿病肥胖综合征))；Yi (伊)等人，Synthes is and Applications of Isotopically Labelled Compounds(同位素标记化合物的合成和应用)，315至320，1997 (编辑J R Heys (黑斯)和D GMelillo (梅利洛))(use of sarsasapogenin against senile dementia (使用菝葜阜苷兀对抗老年痴呆))；W0-A_99/48507 (use of sarsasapogenin against conditionscharacterised by a deficiency in membrane-bound receptor number or function(使用菝葜皂苷元对抗特征在于膜结合受体的数目或功能缺陷的病况))；W0-A-01/23406和W0-A-01/49703 (use of sarsasapogenin derivatives against cognitive dysfunctionand allied conditions, including non—therapeutic use to enhance cognitivefunction in mentally healthy humans and animals (使用菝葜阜苷兀衍生物对抗认知障碍以及相关病况，包括非治疗用途以便增强精神健康的患者和动物的认知功能));以及 W0-A-02/079221 和 W0-A-03/082893 (use of sarsasapogenin and derivativesthereof against non-cognitive neurodegeneration, non-cognitive neuromusculardegeneration, motor-sensory neurodegeneration and loss of receptor function inthe absence of cognitive, neural or neuromuscular impairment (使用异菝葜阜苷兀和它的衍生物对抗非认知性神经退行、非认知性神经肌肉退行、运动感受器神经退行以及在没有认知、神经或神经肌肉损伤时受体功能丧失))。这些公开文件的内容通过引用结合在此。 因此，本发明可以与治疗人类以及非人类动物的方法联合使用，这些方法使用了在PCT专利申请号PCT/GB2010/050098和/或在之前段落中鉴定任何先有公开文件中说明并申请的、无论单独或以任何组合使用的医学和非医学治疗(包括预防)。
根据本发明，这些药剂可以全身或局部给药，因为发现它们递送至作用位点通常是良好。特别是但并非限制，发现，口服、局部和胃肠外(例如，静脉)给药途径是合适的，如以下更详细讨论。与肽(包括蛋白)相关的活性剂、药剂的小分子大小，使得这些药剂递送至脑部和CNS位点比大分子肽的情况下实质上更容易。口服给药是可能的，并且优选使用本发明的药剂。正如PCT专利申请号PCT/GB2010/050098所说明，用于本发明的药剂对于一系列
激素受体和其他受体具有显著低水平的(拮抗)激动结合能力，并且跨一系列酶类没有酶结合能力。因此，它们适合与一系列使用其他活性剂的医学和非医学治疗(包括预防)联合使用。它们适合用于雄性性和雌性受试者这二者。它们还适合用于老年患者或虚弱的患者，他们比年轻患者更易于患有神经和/或精神紊乱，这些紊乱可以被具有受体和/或酶结合能力的活性剂加剧或诱导。正如PCT专利申请号PCT/GB2010/050098所说明，用于本发明的药剂能够诱导神经营养因子(NF)(例如BDNF和/或⑶NF)的自我调节稳态，这是通过在稳态控制下按照一种非毒性方式调节受试者的天然NF完成的。仅通过在异常(受损)组织中调节NF，它们将干扰健康组织的风险最小化，因此降低了副作用(包括神经和/或精神紊乱)的可能。因此，这些药剂展示出受限并且易管理的副作用。 表述“A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元”以及在此使用的相关表述，包括所有E和/或F的开环衍生物，例如假皂苷元和二羟基假皂苷元形式的所述A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元。在不饱和(烯烃)形式的化合物中，一个或多个双键存在的位铬不影响A/B-顺模序。糖基化形式的皂苷元通常称为皂苷。发明详细说明Mit在本申请中呈现的证据显示了异菝葜皂苷元(一种A/B-顺留体皂苷元)缓解了L-DOPA诱导的运动障碍(LID)的作用，并且特别是它们升高了 L-DOPA的阈剂量，其中在灵长类动物中观察到LID，并且它们降低或消除了由任何具体剂量L-DOPA诱导的LID症状(参见实例I)。这种效果产生，而不降低L-DOPA对帕金森病残疾的治疗益处。因此，在此说明的本发明的一个实施方案是在治疗帕金森病中的A/B-顺留体皂苷元和L-DOPA的组合。组合使用这些药剂优于单独使用任一这些药剂。结合来自PCT专利申请号PCT/GB2010/050098的证据以及在此引述的公开文献显示了异菝葜皂苷元以及相关活性剂对诱导NF或NF-受体的作用、并且抵消神经退行、并且促进神经再生长，可以预见的是本发明的药剂(即选自A/B-顺呋留烷、呋留烯、螺留烷以及螺甾烯留体皂苷元以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式的一种或多种药剂)有效治疗或防止在对其有需要的受试者体内的L-D0PA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱。本申请呈现的证据可以与PCT专利申请号PCT/GB2010/050098以及在此引用的公开文件中所包含的证据相结合，以便支持本发明在这些情况下使用，并且出于在此PCT申请中所说明的原因而使用。新颖的情况包括在PCT专利申请号PCT/GB2010/050098的第14至24页中说明的新用途，以及在该申请的其他地方更为 详细说明的新用途，它们的内容通过引用结合在此。本发明的任何方面可以实践或与本发明中的一个或多个其他方面同时使用，并且本发明的一个方面所陈述的任何实例或偏好应当平等地应用至本发明的任何其他方面。“治疗或防I卜”表述“治疗或防止”以及在此使用的类似术语是指所有形式的健康护理，这些护理旨在去除或避免该紊乱或缓解它的症状，包括防止性、治疗性以及缓解性护理，正如根据普遍医学和精神病实践可获得的任何测试所判定。目标合理的预期以达到一个具体结果但不总是如此的介入包括在表述“治疗或防止”内。成功地减慢或终止紊乱进程的介入包括在表述“治疗或防止”内。“易于”在此使用的表述“易于”以及类似术语具体是指以下个体，它们发展成一种医学、健康、健康状态或精神紊乱、或个性变化的风险比正常风险更高，正如使用针对该个体或紊乱的已知风险因素所评估。这类个体例如可以归类为具有一种发展成一种或多种具体紊乱或个性变化的实质风险，该风险达到一定程度以至于应当开处方药和/或该个体应当采用特殊饮食、生活方式或类似建议。毒性和副作用根据本发明的药剂具有受限并且可管理的副作用，并且在使用时是无毒的或基本无毒的。在药物(包括兽医)使用的背景下，这是指这些药剂的生理可接受性，这样在良好的医学和兽医判断范围内，这些药剂适合以一个有效剂量与人类、哺乳动物和其他动物的细胞相接触来使用，没有不适当的毒性、刺激、过敏反应、不希望的副作用，并且例如可能发生的不良事件被认为是过量的，或不能通过辅助治疗进行管理，用合理的收益/风险比来 衡量。在功能性食物、特别是食品、食物添加剂(包括膳食添加剂)、饮料和饮料添加剂、连同局部用制剂例如功能性化妆品以及皮肤和其他皮肤接触或眼睛接触制剂的背景下，这是指一种对应的收益/风险和副作用的评估，该评估与针对具体组合物或制剂的安全性和毒性标准以及它所提供的具体用途相称。“非治疗性方法”根据本发明的这些药剂的已知用途(参见PCT专利申请号PCT/GB2010/050098以及以上讨论的这些药剂的已知用途的先有公开文件)包括非治疗性用途，例如改善个体的神经或精神功能、或总体健康和健康状态的非治疗性用途，改善皮肤、骨骼、眼睛、肌肉以及其他组织健康的非治疗性用途，从锻炼、体力或消耗帮助肌肉和组织康复、改善耐受性并且降低疲倦感的非治疗性用途(参见PCT专利申请号PCT/GB2010/050098，第14和15页过渡段落以及相关讨论)。此外，根据本发明的药剂的用途可以包括改善睡眠的深度和质量、降低清醒梦、噩梦以及幻想的非治疗性用途，以及调节与使用L-D0PA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂治疗相关的、与冒险行为或赌博行为相关的行为或心理问题的非治疗性用途。通常，非治疗性用途的特征在于人类受试者可选择的自我给药，典型地是在没有医学监督的情况下一种组合物中具有生理学活性剂的口服自我给药。典型地，由此产生的预期益处将是与以下病况或注意到的病况有关的健康状态或总体健康益处，它们是(i)未经正式确诊的，( )根据临床实践不能确诊的，或(iii)在健康人群的正常范围内，并因此不认为是紊乱。非治疗性用途的还可以特征在于不存在医学介入或在受试者购买或获得该组合物的阶段不存在帮助。仍进一步，非治疗性用途还可以特征在于不存在由该组合物的提供者提供的医学要求，这样这种自我给药并不是由一种治疗经确诊紊乱的特定意图所驱动的。除了以上给出的、根据本发明的非治疗性方法是可治疗的心理功能的实例之外，轻微形式的与使用L-D0PA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂有关的精神紊乱，是根据临床实践不能诊断的，因为相关行为或想法对该个体并不造成显著痛苦、或并不扰乱他或她的每日正常发挥功能，根据本发明还可被认为是非治疗性可治疗的病况。等试者L-D0PA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱主要在人类出现。因此，本发明潜在的治疗的受试者典型地是人类，特别是但不排除年龄超过约50岁的人类。然而，本发明可以在一系列哺乳动物中实践，尤其是实验室哺乳动物，它们还能受L-D0PA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱影响。这类哺乳动物包括非人类的灵长类动物(例如，类人猿、猴和狐猴)、兔或啮齿类动物(例如，大鼠、小鼠、仓鼠、沙鼠、或豚鼠)，特别是诸如在多巴胺反应性紊乱(例如像帕金森病、其他帕金森紊乱或多巴胺反应性肌张力障碍(DRD))的研究中使用的实验室哺乳动物，并且本发明可以用于缓解对这类哺乳动物受试者测试时治疗的副作用。药剂在此使用的活性剂可能通常但并非基本上具有的分子量小于约800，例如小于约700、例如小于约600、例如小于约500、例如小于约450。依据类固醇化学的标准命名法，左侧6元环被命名为A环，与A环相邻的环被命名为B环。再次依据类固醇化学的标准命名法，对碳原子进行计数，这样环之间的融合线发生在5位和10位碳原子之间。在A/B-顺呋留烷/烯或螺留烷/烯皂苷元中，5位和10位碳原子上的取代基或氢原子指向该分子的平面的β (在该平面上方)。这具有将该分子的平面弯曲的作用，以便创造一个药效基团，如在以下三维图中所示。10位碳原子上的取代基或氢原子在图中标记为“a”，并且在5位碳原子上的取代基或氢原子被标记为“b” ；C环仅部分不出:
权利要求
1.在对其有需要的受试者体内治疗或防止L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱的一种方法，包括给予该受试者一个有效量的一种或多种药剂，这些药剂选自A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，包括它们的E和/或F开环衍生物。
2.根据权利要求1所述的一种方法，其中该L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱选自中枢神经系统紊乱，这些紊乱涉及通过使用L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂而过度刺激多巴胺能系统。
3.根据 权利要求1或权利要求2所述的一种方法，其中该L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱选自运动障碍、低血压、心率失常、恶心、呼吸干扰、睡眠紊乱(例如，嗜睡、失眠和清醒梦)、多巴胺失调综合征、幻觉、以及神经精神问题，例如冒险行为、赌博倾向、冲动控制紊乱、焦虑、定向障碍和意识紊乱、精神病以及它们的任何组合。
4.根据以上权利要求中任一项所述的一种方法，其中该L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱是L-DOPA诱导的运动障碍，并且该受试者是人类，经历了用于帕金森病、其他帕金森病况、不宁腿综合征或多巴胺反应性肌张力障碍(DRD)的L-D0PA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂治疗。
5.根据任何以上权利要求所述的一种方法，其中该方法与非治疗性方法联合使用，这些非治疗性方法用于治疗或防止神经或精神病况，这些病况在群体的正常范围内和/或不是可诊断的紊乱。
6.根据以上权利要求中任一项所述的一种方法，其中该方法是在临床上不控制受试者给药方案的情况下使用的。
7.根据以上权利要求中任一项所述的一种方法，其中该活性剂选自菝葜皂苷元、异菝葜皂苷元、表菝葜皂苷元、表异菝葜皂苷元、知母皂苷BH、米他皂苷元、沙漠皂苷元、地奥替皂苷元、异地奥替皂苷元、丝兰肖皂苷元、杨诺皂苷元、美克索皂苷元以及马尔可皂苷元，它们对应的酯、醚、酮和皂苷(糖基化)衍生物，以及它们的E和/或F开环衍生物。
8.根据以上权利要求中任一项所述的一种方法，其中该活性剂选自菝葜皂苷元以及异菝葜皂苷元，它们对应的酯、醚、酮和皂苷(糖基化)衍生物，以及它们的E和/或F开环衍生物。
9.根据以上权利要求中任一项所述的一种方法，其中该活性剂与一种或多种治疗剂的给药相联合来给药，这些治疗剂用于治疗该受试者体内多巴胺缺乏的紊乱或另一种多巴胺反应性紊乱。
10.根据权利要求9所述的一种方法，其中该活性剂包括菝葜皂苷元，该活性剂有待与给予用于治疗该受试者体内多巴胺缺乏的紊乱或另一种多巴胺反应性紊乱的一种或多种治疗剂相联合来给药。
11.根据权利要求9所述的一种方法，其中该活性剂包括异菝葜皂苷元，该活性剂有待与给予用于治疗该受试者体内多巴胺缺乏的紊乱或另一种多巴胺反应性紊乱的一种或多种治疗剂相联合来给药，。
12.根据权利要求9、10或11所述的一种方法，其中用于治疗受试者体内多巴胺缺乏的紊乱以及其他多巴胺反应性紊乱的该一种或多种治疗剂选自多巴胺前体、多巴胺前体药物、多巴胺激动剂和部分激动剂、多巴脱羧酶抑制剂、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂、抗胆碱能药、金刚烷、钙通道激动剂、腺苷α -2受体拮抗剂、胰高血糖素样肽-1、谷氨酸释放抑制剂、代谢性谷氨酸受体5负向变构剂、代谢性谷氨酸受体5 (mGluR5)拮抗剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、单胺再摄取抑制剂、抗氧化剂、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗齐[J、苯并噻唑类以及n-NOS抑制剂例如像左旋多巴、多卡巴胺、三肽1(GHK或Gly-His-Lys)、PRX1、阿扑吗啡、溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、帕多卢诺、aplindore (DAB452)、PRX5、卡比多巴、恩他卡朋、托卡朋、司来吉兰、雷沙吉兰、沙芬酰胺、苯海索、苯扎托品、普罗吩胺、金刚胺、伊拉地平、istradefylline、fipamezole(JP-1730)、vipadenant (BIIB014 或 V2006)、LuAA4707、preladenant (SCH420814)、exendin-4、FP0011、ADX48621、ADX10059、AFQ056、克拉维酸、西酞普兰、依地普仑、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、伐诺司林、托莫西汀、度洛西汀、安咪奈丁、安非他酮、特索芬辛、贯叶金丝桃素、辅酶Q10、维生素E、肌酐、美金刚胺、利鲁唑、PRX2 ；以及它们的任何组合。
13.根据以上权利要求中任一项所述的一种方法，其中该一种或多种活性剂与一种或多种合作药剂联合使用，这些合作 药剂选自代谢性辅助剂、增加体内酮水平的化合物(产酮化合物)、三羧酸(TCA)循环中间产物、在体内可转化成TCA中间产物的化合物、增强能量的化合物、以及它们的任何混合物。
14.根据以上权利要求中任一项所述的一种方法，其中该一种或多种活性剂在一种组合物中进行给药，该组合物包括该活性剂以及任何合适的额外组分，例如一种药物组合物(药物)、一种食品、食物添加剂或饮料(例如，一种碳酸饮料)、或一种局部用组合物，例如一种化妆品、眼部或皮肤(例如，皮肤病学)组合物。
15.根据权利要求14所述的一种方法,其中该一种或多种活性剂与一种或多种加溶剂和/悬浮剂和/或分散剂存在于该组合物中，以便使该活性剂在该组合物中维持溶液或悬浮液或分散体状态，例如中链甘油三酯(MCT )或中链脂肪酸(MCFA )。
16.根据以上权利要求中任一项所述的一种方法，其中这种给药通过一种途径发生，该途径选自口服、鼻胃、直肠、经皮、胃肠外(例如，皮下、肌肉内、静脉、髓内和经皮注射或输注)、鼻内、经粘膜、植入、阴道、局部、口腔和舌下。
17.根据以上权利要求中任一项所述的一种方法，其中该受试者是人类。
18.根据以上权利要求中任一项所述的一种方法，其中这种给药通过嘴发生，并且该受试者是人类。
19.一种药剂，选自A/B-顺呋留烷、呋留烯、螺留烷以及螺留烯留体皂苷元以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，包括它们的E和/或F开环衍生物，用于治疗或防止受试者体内的L-D0PA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱的一种方法，通过给予该受试者一个有效量的一种或多种这类药剂。
20.根据权利要求19所述的一种药剂，用于如权利要求2至18中任一项所定义的一种方法。
21.一种组合物，包括一种或多种活性剂，选自A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，包括它们的E和/或F开环衍生物，用于治疗或防止受试者体内的L-D0PA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱的一种方法，通过给予该受试者所述组合物中一个有效量的一种或多种这类药剂。
22.根据权利要求21所述的一种组合物，用于如权利要求2至18中任一项所定义的一种方法。
23.—种或多种药剂在以下方面的用途，这些药剂选自A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元，以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，包括它们的E和/或F开环衍生物，用于制造用于治疗或防止受试者体内的L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱的一种药物。
24.根据权利要求23所述的一种用途，其中该药物用于如权利要求2至18中任一项所定义的一种方法。
25.一种组合物，包括一种或多种活性剂，这些活性剂选自A/B-顺呋留烷、呋留烯、螺甾烷以及螺留烯留体皂苷元，以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，包括它们的E和/或F开环衍生物，以及L-DOPA、一种多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂。
26.根据权利要求25所述的一种组合物，包括L-DOPA和一种活性剂，该活性剂选自菝葜皂苷元、异菝葜皂苷元、它们对应的酯、醚、酮以及皂苷(糖基化)形式，以及它们的E和/或F开环衍生物。
27.一种用于治疗帕金森病的方法，该方法使用L-D0PA、一种多巴胺激动剂和/或一种多巴胺增强剂与一种或多种活性剂的组合，该活性剂选自A/B-顺呋留烷、呋留烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元，以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，包括它们的E和/或F开环衍生物。
28.如权利要求27所述的方法，其中该组合是同时提供的。
29.如权利要求27所述的方法，其中该活性剂在L-D0PA、多巴胺激动剂和/或一种多巴胺增强剂之前提供。
30.如权利要求27至29所述的方法，其中治疗是使用L-DOPA和菝葜皂苷元或异菝葜皂苷元进行的。
全文摘要
一种或多种药剂，选自A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，包括它们的E和/或F开环衍生物，用于治疗或防止L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱，例如L-DOPA诱导的运动障碍(LID)，它是例如用于帕金森病的L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂疗法的副作用。根据本发明的药剂可以与用于治疗帕金森病或另一种多巴胺反应性紊乱的治疗剂联合给药。
文档编号A61K31/195GK103189056SQ201180041282
公开日2013年7月3日 申请日期2011年7月20日 优先权日2010年7月20日
发明者帕特里克·亚历山大·豪森 申请人:植物药物公共有限公司