专利名称：人参皂苷Rh的制作方法
技术领域：
本发明涉及人参皂苷Rh2、Ck和Rg3在增加心肌收缩力的用途。
背景技术：
人参在我国的应用已经有几千年的历史，属于补益药。按照药典记载其功能与主治为“大补元气，复脉固脱，补脾益肺.生津，安神。用于体虚欲脱，肢冷脉微.脾虚食少，肺虚喘咳，津伤口渴，内热消渴，久病虚赢，惊悸失眠，阳痞宫冷；心力衰竭，心源性休克。”近年来人参的多种单体成分被分离提纯，随着研究的进展，其各单体成分的生物学作用逐步被发现，但人参的治疗心力衰竭的有效成分一致没有见到有关报道，甚至有许多报道的人参单体成分具有负性肌力。例如人参Rb1以及人参的二醇组和三醇组。这与人参的传统功效相差较大。我们的研究发现了人参增加心肌收缩力的活性成分，主要是人参皂苷Rh2、Ck和Rg3。其与文献所报道的人参皂苷的负性肌力作用正好相反，这一发现可将人参的单体成分应用于临床心肌收缩力降低病人，增加心肌收缩力，不提高病人的心率，甚至有降低心率的作用，例如用于治疗心力衰竭或心源性休克的患者等。
二醇组人参皂苷的基本结构


人参皂苷Rh2、Ck1、Rg3和Rb1的化学结构式发明内容本发明提供了含有人参皂苷Rh2的增加心肌收缩力的药物组合物。
本发明提供了含有人参皂苷Rg3的增加心肌收缩力的药物组合物。
本发明提供了含有人参皂苷Ck的增加心肌收缩力的药物组合物。
本发明提供的人参皂苷Rh2、Ck和Rh3的人临床使用剂量在0.1～500mg范围内，优选的剂量范围0.2～100mg。
本发明所提供的人参皂苷可以自植物中提取-转化获得，例如来自三七总皂苷，人参总皂苷碱水解或酶水解等，也可以通过化学方法获得。
本发明使用的人参皂苷Rh2、Ck和Rg3可以单独或以药物组合物的形式使用，药物组合物含有活性成分人参皂苷Rh2和/或Ck和/或Rg3及药用载体。可以和符合国家法规的药用辅料制成注射剂、口服制剂以及膜制剂等通过口服、舌下、皮肤粘膜或静脉、肌肉、皮下等途径给药。
实施例一、蛙心离体灌流实验1.实验动物及试剂取蟾蜍40只，雌雄不拘，体重80～100g，青岛医学院院实验动物中心提供。各人参皂苷注射液由大连启东药品研究所提供。随机将蟾蜍分为4组，分别为人参皂苷CK组、人参皂苷Rh2组、人参皂苷Rg3组和人参皂苷Rb1组，每组10只。
2.蟾蜍离体心脏标本制备参考徐叔云《药理实验方法学》(人民卫生出版社，第二版第863页)将蟾蜍的脑和脊髓破坏，打开胸腔，暴露心脏，以连线的蛙心夹在舒张期夹住心尖，用一条线在左主动脉距动脉窦1cm的地方结扎，提起左主动脉上的缚线，用眼科剪在左主动脉上沿向心脏方向剪一斜口，将盛有少量任氏液的蛙心套管由此口插入主动脉，经主动脉瓣插入心室腔内。可见管中液面随心搏而上下移动。吸去套管中的血液，换上新鲜任氏液，然后将心脏摘出。用试管夹将蛙心插管固定于铁支架上，将蛙心夹上的线连至肌张力传感器，用四道生理记录仪记录心跳曲线。心跳稳定20min后开始给药。每2分钟采集数据1次，给药前后各采集10个点。实验过程中，应待曲线恢复正常后，即心跳恢复到加药前的水平时，才开始下一步实验，并将所得参数与用药前进行比较。
3.结果人参皂苷Ck、Rh2、和Rg3在浓度为20mg/L～100mg/L的范围内可明显增加蟾蜍离体心脏的收缩力，给药后心肌收缩力立即增加，呈一定的剂量依赖性，并能够维持20min以上。人参皂苷Rb1则表现负性肌力作用，给药后心肌收缩力立即降低(表1)。4种皂苷都有明显降低心率的作用(表2)。
表1人参皂苷对蟾蜍离体心脏心肌收缩力增加的幅度(g；x±s)

表2人参皂苷对蟾蜍离体心脏自律性的影响

与用药前比较*P＜0.05；**P＜0.01实施例二、人参皂苷Rh2对兔在体心脏的血液动力学及心肌收缩力的影响1.新西兰大白兔24只，雌雄不限，体质量2～4Kg，随机分为3组，对照组(生理盐水)、人参皂苷Ck组(40μg/kg)和人参皂苷Rh2组(40μg/kg)，每组6只。
2.方法静脉注射戊巴比妥钠30mg/kg麻醉家兔，行气管插管。从左颈总动脉插入灌满肝素液的硬膜外麻管至左心室，压力信号经压力换能器送至多导生理记录仪进行记录处理，同法引导左股动脉压力信号。待指标稳定5分钟以上，静脉注射各药物，剂量为20μg/kg，给药后连续检测各指标2h以上。
3.结果人参皂苷Ck组，人参皂苷Rh2组对家兔心脏血流动力学有明显影响，重要表现心率减慢，收缩压增加，舒张压降低、平均动脉压降低，LVSP(left ventricular systolicpressure)、LVDEP(left ventricular diastolic ending pressure)、-dp/dt-max有升高趋势，LVDP(lenventricular diastolic pressure)有下降趋势，而dp/dtmax升高明显。提示人参皂苷Ck和人参皂苷Rh2均有增强心肌收缩的作用(表3)。
表3人参皂苷Ck和Rh2对家兔心脏血流动力学的影响(x±s)

与给药前比较*P＜0.05；**P＜0.01实施例三、人参皂苷Rg3口服给药对充血性心力衰竭的临床疗效观察1.资料与方法符合充血性心力衰竭诊断标准患者62例(男35例，女27例)。年龄40～59(平均52)岁。按NYHA分级心功能II级26例、III级21例、IV级15例。以就诊时间顺序随机分为人参组皂苷Rg3和常规治疗组，两组病人的年龄、性别、基础病因及超声心动图测定的指标基本相似，无明显差异。观察组入院后口服参一胶囊(内含人参组皂苷Rg320mg，吉林省东亚制药股份有限公司生产)。每次20mg，每天2次，7天为一疗程，其它治疗同常规治疗组。常规治疗组包括吸氧、强心剂、利尿剂、转换酶抑制剂等药物。用药期间，两组患者均停用洋地黄类药物。于用药前和用药后在安静状态下测定左室收缩和舒张功能。凡心功能改善I级或1级以上者为有效，用药3天心功能无改善或恶化者计为无效，立即停止观察改为其他治疗方法。计数资料用x2检验，计量资料用t检验。
2.结果与用药前相比，人参组皂苷Rg3能够显著提高EF、心搏量(SV)、输出量(CO)和心脏指数(CI)，反映心脏舒张功能指标E峰与A峰比值(E/A)显著上升(P＜0.01)(表4)。其临床有效率比常规治疗组明显升高(表5)。
表4人参组皂苷Rg3对心力衰竭病人超声检查心功能各项参数治疗作用(x±s)

表5.人参组皂苷Rg3对慢性心力衰竭病人临床疗效

*以心率减慢至90次/min以下，罗音明显减少或消失，呼吸困难及水肿明显减轻，尿量增多为指标。
权利要求
1.含有人参皂苷Rh2的药物组合物用于增加心肌收缩力的用途。
2.含有人参皂苷Rg3的药物组合物用于增加心肌收缩力的用途。
3.含有人参皂苷Ck1的药物组合物用于增加心肌收缩力的用途。
4.按照权利要求1～3所述的人参皂苷Rh2、Ck和Rg3的人每天的临床使用剂量在0.1～500mg范围内，优选的剂量注射途径为0.5mg～20mg范围，其他途径为10～200mg。
5.按照权利要求1～3所述的人参皂苷Rh2、Ck和Rg3可以自植物中提取-转化获得，例如来自三七总皂苷，人参总皂苷碱水解或酶水解产物等，也可以通过化学合成方法获得。
6.按照权利要求1～5所述的人参皂苷Rh2、Ck和Rg3可以单独用药，也可以药物组合物的形式使用，药物组合物含有活性成分人参皂苷Rh2和/或Ck和/或Rg3及药用载体。例如人参Rh2注射液含有人参皂苷Rh2、Rh1等。
7.按照权利要求1～6所述的人参皂苷Rh2、Ck和Rg3可以和符合国家法规的药用辅料制成注射剂、口服制剂以及膜制剂等通过口服、舌下、皮肤粘膜或静脉、肌肉、皮下等途径给药。例如Ck胶囊，Rh2注射液，Rg3滴丸等。
8.按照权利要求1～7所述的人参皂苷Rh2、Ck和Rg3用于增加心肌收缩力的用途可以按照国家的有关法规制成功能食品，用于体弱-心肌收缩力降低，久病体力降低等，也可以制成药品，用于治疗急性和慢性心力衰竭或久病心肌收缩力下降等疾病。
全文摘要
本发明提供了人参皂苷Rh
文档编号A61K9/48GK1879640SQ20051007848
公开日2006年12月20日 申请日期2005年6月19日 优先权日2005年6月19日
发明者彭康康, 马维富 申请人:彭康康