专利名称：用于抑制细胞增殖的取代的双吲哚基马来酰亚胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的吡咯。更具体地说，本发明涉及下式的取代的吡咯
其中R1和R1’各自为烷基、芳基、链烯基或炔基；R2和R2’各自为氢或烷基；R4、R5、R6、R7、R4’、R5’、R6’和R7’每个独立为
CO2R9、CH2OR10、CHO、CH2NR11R12、CON(R13)2、卤素、氰基、芳基、芳烷氧基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硫、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、叠氮化物、磷酸酯或膦酸酯，其条件是R4、R5、R6和R7至少之一以及R4’、R5’、R6’和R7’至少之一不是氢；R8为烷基或芳基；R9为烷基或芳基；R10为氢、烷基或芳基；R11和R12各自为氢、烷基、芳基、芳烷基或酰基；R13为氢、烷基、芳基或芳烷基；
X和Y之一表示O，另一个表示O、S、(H,OH)或(H,H)；其条件是若R6为甲氧基，则R5或R5’不是甲氧基，以及其药学上可接受的前药，或者式Ⅰ的酸性化合物与碱、或式Ⅰ的碱性化合物与酸所形成的药学上可接受的盐。
本发明化合物是抗增殖剂，可用于治疗或控制癌症，特别是用于治疗或控制实体瘤。本发明化合物尤其可用于治疗或控制乳房肿瘤。
这里所用的“烷基”一词，在单独或结合使用时均指最多含有10个碳原子、优选最多含有5个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和戊基，该烷基是未取代的，或者被一个或多个取代基取代，取代基选自由羟基、烷氧基、氨基、卤素、硫代烷基或烷基亚磺酰组成的组。术语“烷氧基”所表示的基团中烷基部分是如上定义的，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基等等。卤代烷基可以携带一个或多个卤原子，这样的基团的实例是氯甲基和三氟甲基。单独或结合使用的术语“酰基”指来自最多含有10个碳原子、优选最多含有5个碳原子的链烷酸的基团，例如乙酰基、丙酰基或丁酰基，或者是来自芳族羧酸的基团，例如苯甲酰基。链烷酸上的取代基实例包括下列之一个或多个羟基、烷氧基、氨基、卤素、硫代烷基、羧基、羧酸衍生物或烷基亚磺酰基等等。芳族羧酸上的取代基实例包括下列之一个或多个卤素、烷基、羟基、苯甲氧基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、氰基等等。单独或结合使用的术语“芳基”指未取代的苯基或携带一个或多个、优选一至三个取代基的苯基，取代基实例为卤素、烷基、羟基、苯甲氧基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基和氰基。术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。单独或结合使用的术语“氨基”指未取代的胺或被一个或多个取代基取代的胺，取代基选自烷基、芳基、酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基。术语“链烯基”指具有至少一条双键的2至5个碳原子的直链或支链烃基。优选3至5个碳原子的烯基。术语“炔基”指具有至少一条叁键的2至5个碳原子的直链或支链烃基。优选3至5个碳原子的炔基。
术语“氨基保护基团”指任意惯用的氨基保护基团，例如烷基、优选为甲基，取代的烷基、优选为三苯甲基和三烷基甲硅烷基乙基，酰基等等。
这里所使用的术语“药学上可接受的前药”指一种在生理学条件下或通过溶剂分解作用可以转化为式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的化合物。
在上式Ⅰ中，R1和R1’优选为烷基。在一个特别优选的实施方式中，R1和R1’为甲基。优选地，R2和R2’为氢。
R4、R5、R6和R7至少之一和R4’、R5’、R6’和R7’至少之一优选为硝基、烷氧基、烷基、卤素、氰基、
、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO、CON(R13)2、烷硫基或芳烷氧基。
在一个优选的实施方式中，R4、R5、R6和R7至少之一和R4’、R5’、R6’和R7’之一为氰基、
、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO或CON(R13)2。
在一个特别优选的实施方式中，R4、R5、R6和R7之一和R4’、R5’、R6’和R7’之一为硝基、烷氧基、烷基、卤素、氰基、
、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO、CON(R13)2、烷硫基或芳烷氧基，其余为氢。
在一个尤其优选的实施方式中，R6和R6’各自为硝基、烷氧基、烷基、卤素、氰基、
、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、烷硫基、芳烷氧基、CHO或CON(R13)2,R4、R5、R7和R4’、R5’和R7’为氢。
优选地，R8和R9各自为烷基，特别优选为甲基，R10为氢或烷基，优选为甲基，R11和R12为氢或烷基，R13为氢或烷基。
特别优选的式Ⅰ化合物是，其中R1和R1’为烷基；R2和R2’为氢；R4、R5、R6和R7至少之一和R4’、R5’、R6’和R7’至少之一为硝基、烷氧基、烷基、卤素、氰基、
、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO、CON(R13)2、烷硫基或芳烷氧基；R8和R9为烷基；R10为烷基；R11和R12为烷基；R13为烷基。
在一个特别优选的实施方式中，R1和R1’为甲基；R2和R2’为氢；R4、R5、R6和R7之一和R4’、R5’、R6’和R7’之一为硝基、烷氧基、烷基、卤素、氰基、
、CO2R9、CH2OR10、烷硫基、芳烷氧基、CH2NR11R12、CHO或CON(R13)2，其余为氢；R8和R9为甲基；R10为甲基；R11和R12为甲基；R13为甲基。
在另一个优选的实施方式中，R1和R1’为烷基；R2和R2’为氢；R4、R5、R6和R7至少之一为氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基。
在一个特别优选的实施方式中，R1和R1’为烷基；R2和R2’为氢；R6为氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基；R4’、R5’和R6’至少之一为
、CO2R9、CH2OR10、CHO、CH2NR11R12、CON(R13)2、卤素、氰基、芳基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、硝基、氨基、芳烷氧基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硫、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、叠氮化物、磷酸酯或膦酸酯。
在更优选的实施方式中，R1和R1’为烷基；R2和R2’为氢；R6为氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基；R6’为
、CO2R9、CH2OR10、CHO、CH2NR11R12、CON(R13)2、卤素、氰基、芳基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、硝基、氨基、芳烷氧基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硫、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、叠氮化物、磷酸酯或膦酸酯；优选地，R6’为烷氧基、卤素、氰基、烷硫基、烷基、硝基或酰氨基。
其中X和Y都表示O的式Ⅰ化合物是按照下列流程1-3进行制备的。
流程1
其中R1、R2、R4、R5、R6和R7是如上定义的；其条件是若任意的R1-R7是与酰氯反应的取代基，例如若任意的R1-R7是羟基、羟基烷基、氨基、一烷基氨基或氨基烷基，则这样的取代基被一种惯用的保护基团保护起来。
如流程1所述，式Ⅱ化合物是一种已知的化合物或者是按照已知方法制备的化合物，它是在约0℃至约25℃的温度下，在N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃等一种惰性溶剂中，使式Ⅱ化合物与NaH和CH3I反应，生成相应的式Ⅲ化合物。
在0℃至25℃的温度下，在二乙醚(Et2O)或二氯甲烷(CH2Cl2)等一种溶剂中，使式Ⅲ化合物与草酰氯反应，生成相应的式Ⅳ化合物。
流程2SCHEME 2
其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R1’、R2’、R4’、R5’、R6’和R7’是如上定义的；其条件是若任意的R1-R7或R1’-R7’是与酰氯反应的取代基，例如若任意的R1-R7或R1’-R7’是羟基、羟基烷基、氨基、一烷基氨基或氨基烷基，则这样的取代基被一种惯用的保护基团保护起来。
如流程2所述，式Ⅴ化合物是一种已知化合物或者是按照已知方法制备的化合物，它是在0℃至60℃的温度下，使式Ⅴ化合物与POCl3在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中反应，生成相应的式Ⅵ化合物。
在二甲基甲酰胺或THF等一种惰性溶剂中，使式Ⅵ化合物与NaH和CH3I反应，生成相应的式Ⅶ化合物。
在-30℃与-60℃之间的温度下，在乙二醇-二甲醚(DME)等一种溶剂中，使式Ⅶ化合物与叔丁醇钾(KOtBu)和甲苯-4-磺酰甲基异腈(TosMIC)反应，生成相应的式Ⅷ化合物。
使式Ⅷ化合物与HCl气在异丙醇中反应，生成相应的式Ⅸ化合物。
在0℃至25℃之间的温度下，在亚甲基氯等一种溶剂中，使式Ⅸ化合物与式Ⅳ化合物和Et3N反应。然后在约25℃温度下，在甲苯等一种溶剂中，将所得产物用对甲苯磺酸(pTsOH)处理，生成相应的式Ⅰ化合物。如果在式Ⅸ化合物与式Ⅳ化合物的反应过程中使用了一种保护基团，此时用本领域的已知方法除去之。
可供选择并且是优选的方法是，为了制备其中R4、R5、R6、R7、R4’、R5’、R6’、R7’为氨基、烷基氨基、二烷基氨基或酰氨基的式Ⅰ化合物，用本领域已知的方法还原其中R4、R5、R6、R7、R4’、R5’、R6’或R7’为硝基的式Ⅰ的双吲哚基马来酰亚胺前体，生成相应的氨基双吲哚基马来酰亚胺。然后用本领域已知的方法将氨基改变为所需的烷基氨基、二烷基氨基或酰氨基衍生物。
其中R1、R2、R4、R5、R6和R7分别与R1’、R2’、R4’、R5’、R6’和R7’相同的式Ⅰ化合物可以按照下列流程3制备。
流程3
其中R为一种氨基保护基团，W为卤素，R1、R2、R4、R5、R6和R7分别与R1’、R2’、R4’、R5’、R6’和R7’相同，并且是如上定义的。
如流程3所述，式Ⅺ化合物是一种已知化合物或者是按照已知方法制备的化合物，式Ⅹ化合物也是一种已知化合物或者是按照已知方法制备的化合物。在甲苯等一种溶剂中，在25℃与溶剂回流温度之间的温度下，使式Ⅺ化合物与式Ⅹ化合物、碘化甲基镁等一种碱和氢化钠等一种碱反应，生成相应的式Ⅻ化合物。
在室温下，在N-甲基吡咯烷酮等一种溶剂中，使式Ⅻ化合物与碳酸钾等一种碱和CH3I等一种烷基化试剂反应，生成相应的式ⅩⅢ化合物。
用常规方法除去保护基团R，生成相应的式Ⅰa化合物，该方法可包括使式ⅩⅢ化合物与氢氧化钾在乙醇等一种溶剂中反应，然后在室温下、在DMF等一种溶剂中用1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷与甲醇的混合物处理。
使其中X和Y都表示O的式Ⅰ化合物与一种硫化剂反应，藉此制得其中X和Y之一表示O、另一个表示S的式Ⅰ化合物。
在进行硫化反应时可以采用常规方法，包括硫化反应前取代基的保护和硫化反应后的去保护，这对本领域的技术人员来说是已知的。
在进行该硫化反应时宜使用五硫化磷、Lawesson试剂(2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,2-二硫代-1,3,2,4-dithiaphosphetane《比利时化学会通报》87(1978)229-238)或Davy试剂(2,4-双(甲硫基)-1,3,2,4-dithiadiphosphetane《硫快报》1983,1,167)。该反应宜在诸如脂肪醚或环醚(例如二甲氧基乙烷)、或芳族烃等一种惰性有机溶剂中进行，该芳族烃可以是卤代的(例如苯、甲苯或氯苯)，并且宜在高温下进行，尤其是在反应混合物的回流温度下。
用一种复合金属氢化物还原其中X和Y都表示O的式Ⅰ化合物，藉此制备其中X和Y之一表示O、另一个表示(H,OH)的式Ⅰ化合物。
该还原反应可以用一种已知方式进行，包括按照已知方法在还原前保护吲哚环上的取代基，还原后去保护。氢化锂铝等一种碱金属铝的氢化物优选用作复合金属氢化物，不过也能使用其他氢化物，例如氢化二异丁基铝和二氢-双(2-甲氧基-乙氧基)铝酸钠。适合在其中进行该还原反应的惰性有机溶剂包括脂肪族醚和环醚，例如二乙醚或四氢呋喃(THF)，还包括烃类，例如己烷、苯和甲苯。该还原反应宜在室温下进行。
催化氢化其中X和Y之一表示O、另一个表示(H,OH)的式Ⅰ化合物，藉此可制备其中X和Y之一表示O、另一个表示(H,H)的式Ⅰ化合物。
在进行催化氢化反应时可以采用常规方法，包括按照已知方法保护和去保护吲哚环上的取代基。因此该催化氢化反应可以在钯或铂催化剂等一种贵金属催化剂(例如钯/碳(Pd/C)催化剂)和链烷醇等一种惰性有机溶剂(例如甲醇或乙醇)的存在下进行。该催化氢化反应适宜在约室温下和大气压下进行。
如果需要的话，可以用一种碱将式Ⅰ的酸性化合物转化为药学上可接受的盐，或者可以用一种酸将式Ⅰ的碱性化合物转化为药学上可接受的盐。
按照已知方法，通过一种适当的碱的处理，可以进行式Ⅰ的酸性化合物向药学上可接受的盐的转化。适当的盐不仅来源于无机碱、如钠盐、钾盐或钙盐，也来源于有机碱、如乙二胺、一乙醇胺或二乙醇胺。按照已知方法，通过一种适当的酸的处理，可以进行式Ⅰ的碱性化合物向药学上可接受的盐的转化。适当的盐不仅来源于无机酸、如氢氯酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐或硫酸盐，也来源于有机酸、如乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
式Ⅰ的吡咯及其药学上可接受的盐抑制细胞活动，例如细胞增殖，因此可用于治疗或控制诸如关节炎等炎症、免疫疾病以及器官移植和肿瘤。
从ATCC(美国典型培养物保藏中心)购得乳癌上皮细胞系MDA-MB435，在ATCC推荐的培养基中进行培养。为了分析不同化合物对这些细胞生长的作用，将细胞置于96池组织培养皿(“供试皿”)中，浓度为1500个细胞/池。放置细胞后的第二天，将所要分析的化合物溶于100％DMSO(二甲基亚砜)，得到10mM储备溶液。每种化合物在H2O中稀释至1mM，加入到96池主皿第一排含有培养基的三重池中，得到最终浓度为40μM。然后将化合物连续稀释在“主皿”培养基中。然后将稀释了的化合物转移至含有细胞的供试皿中。一排作为媒介物的“对照细胞”接受DMSO。每池中DMSO的最终浓度为0.1％。在药物加入后第5天，对培养皿进行如下分析向每池中加入MTT([溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基-2H-四唑鎓]；噻唑基蓝)，得到最终浓度为1mg/ml。然后在37℃下将培养皿培养21/2-3小时。然后除去含有MTF的培养基，向每池中加入50μl 100％乙醇，以溶解甲。然后用自动培养皿读数器(Bio-tek微量培养皿读数器)读取吸收率。用Reed与Munsch方程计算IC50，见《美国卫生学杂志》27卷493-497页，1938。
式Ⅰa化合物的结果列在下表中。表
其中R1和R1’为甲基，
式Ⅰ的吡咯及其上述盐可被用作药物，例如以药物制剂的形式，可以口服给药，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬胶囊或软胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式。它们也能通过直肠给药，例如以栓剂的形式，或者通过胃肠外给药，例如以注射溶液的形式。
在制备药物制剂时，可以将这些化合物与治疗学上惰性的无机或有机载体进行配制。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可被用作这样的载体，用来制备片剂、包衣片、糖衣丸和硬胶囊。适用于制备软胶囊的载体为植物油、蜡、脂、半固态或液态多元醇。不过根据活性物质的性质，在制备软胶囊时一般不需要载体。适用于制备溶液和糖浆的载体为水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。适用于制备注射溶液的载体为水、醇、多元醇、甘油和植物油。适用于制备栓剂的载体为天然或硬化油、蜡、脂和半液态多元醇。
药物制剂也可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。它们也还可以含有其他有治疗学价值的物质。
如上所述，式Ⅰ的吡咯及其上述盐可用于治疗或控制肿瘤、炎症、免疫学疾病、支气管肺疾病和心血管疾病。剂量可以在较宽的限度内变化，当然在特定情况中要根据个体需要来进行调整。一般来说，在对成年人口服给药的情况下，约5mg至5000mg的每日剂量应当是适当的，不过在需要时可以超过该上限。每日剂量可以单剂量给药，也可以分剂量给药。
下列实施例举例说明本发明。
实施例13-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮a)将已知化合物6-硝基-1H-吲哚(5g,31mM)的二甲基甲酰胺(DMF)(50ml)溶液冷却至0℃，用NaH(1g,37m)处理。在0℃下搅拌两小时后，加入CH3I(2.3ml,37mM)，反应混合物搅拌过夜，同时使温度升至室温。倾入H2O(500ml)后，混合物用乙酸乙酯萃取(EtOAc,200mlx4)。合并的有机部分经MgSO4干燥，过滤并蒸发。闪蒸柱色谱法精制，得到1-甲基-6-硝基-1H-吲哚(5.34g,97％)。
b)将搅拌的1-甲基-6-硝基-1H-吲哚的二乙醚(Et2O,5ml)溶液冷却至0℃，用草酰氯(0.15ml,1.7mM)处理。在室温下搅拌过夜后，收集固体，用乙醚洗涤，干燥，得到(255mg,96％)(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯。
c)将已冷却至5℃的DMF(7ml,90mM)和POCl3(2.25ml,24.5mM)的混合物用已知化合物6-甲氧基-1H-吲哚处理。在室温下搅拌1小时后，混合物在45℃下加热1小时，然后冷却至室温过夜。反应混合物倾入冰(100ml)中，搅拌30分钟，与此同时滴加KOH(9.6g,171mM)的H2O(20ml)溶液。搅拌30分钟后，在60℃下加热1小时，然后将反应混合物冷却至30℃，用1N HCl调pH为7。混合物用EtOAc萃取(50mlx3)，合并有机部分，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物从甲醇中结晶精制，得到6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧醛(1.65g,69％)。
d)将6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧醛(1.65g,9.4mM)的DMF(10ml)溶液冷却至0℃，用NaH(11.3mM)处理。在室温下搅拌1小时后，混合物冷却至0℃，用CH3I(.7ml,11.3mM)处理，然后使温度升至室温过夜。倾入H2O(200ml)中后，混合物用HCl酸化，用EtOAc萃取(100mlx2)。合并的有机部分经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧醛(1.78g,99％)。
e)向冷却(-30℃)的叔丁醇钾(KOtBu,1.62g,14.4mM)的二甲氧基乙烷(DME,25ml)混悬液中加入甲苯-4-磺酰甲基异腈(TosMIC,1.45g,7.4mM)的DME(15ml)溶液。混合物进一步冷却至-60℃后，缓慢加入6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧醛(800mg,4.23mM)溶液，反应混合物搅拌1.5小时。用甲醇(11ml)处理后，混合物在回流温度下加热15分钟，然后蒸发溶剂。残余物用含有乙酸(HOAc,55ml)的H2O(15ml)处理，然后用CH2Cl2萃取(50mlx3)。合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(50ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。闪蒸柱色谱法精制得到(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙腈(0.6g,70％)。
f)向冷却至0℃的(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙腈的异丙醇(25ml)混悬液中通入HCl气。3小时后，蒸发溶剂，将残余物从二乙醚(Et2O,50mlx2)中蒸发。褐色残余物进一步在高真空下干燥，得到盐酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯。
g)将(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯(251mg,0.94mM)和盐酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯(280mg,0.94mM)在CH2Cl2(25ml)中的混悬液冷却至0℃，用Et3N(0.53ml,3.7mM)处理，在室温下搅拌的同时使其温度升至室温过夜。混合物然后用CH2Cl2(25ml)稀释，用H2O(20ml)和0.5N HCl(20ml)洗涤。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。然后将残余物与甲苯(4ml)混合，冷却至0℃，用pTsOH(197mg,1mM)处理，搅拌3小时。收集沉淀出来的红色固体，使其在CH2Cl2(50ml)和H2O(25ml)之间分配。有机部分用饱和NaHCO3溶液(25ml)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并蒸发。用四氢呋喃(THF)漂洗残余物，得到3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点308-310℃，产率31％。
实施例2按照类似于例1g)所述的方法，制备下列化合物。原料是按照类似于1b)和1f)所述的方法制备的。
a)从(6-苯甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(6-苯甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点160-165℃。
b)从(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点300-302℃。
c)从(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点240-245℃。
d)从(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点268-272℃。
e)从(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3,4-双-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点258-260℃。
f)从(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点270-272℃。
g)从(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-1-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3,4-双-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点＞360℃。
h)从(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点255-257℃。
i)从(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点283-285℃。
j)从(1-甲基-6-甲氧基羰基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1h-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，熔点294-296℃。
k)从(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-腈，熔点253-255℃(分解)。
l)从(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-[4-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈，熔点310-312℃。
m)从(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-吲哚-6-腈，熔点261-263℃。
n)从(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲氧-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点273-275℃。
o)从(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点319-321℃。
p)从(6-碘-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(6-碘-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点319-321℃。
q)从(6-叠氮基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(6-叠氮基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
r)从(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点290-292℃。
s)从(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点270-273℃。
t)从(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点283-285℃。
u)从(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
v)从(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-[4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈，熔点326-328℃。
w)从(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点289-292℃。
x)从(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点261-264℃。
y)从(6-乙氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(6-乙氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点229-232℃。
z)从(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1,5-二甲基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点248-250℃。
aa)从(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1,6-二甲基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点247-249℃。
bb)从(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-[4-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-5-腈，熔点269-271℃。
cc)从(1,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(1,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点248-250℃。
dd)从(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-5-腈，熔点257-260℃。
ee)从(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点301-303℃。
ff)从(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点270℃。
gg)从(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点250-254℃。
hh)从(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3,4-双-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点236-238℃。
ii)从(1,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(1,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点217-220℃。
jj)从(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点245-248℃。
kk)从(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-[4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-5-腈，熔点252-255℃。
ll)从(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-7-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-7-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
mm)从(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-7-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-7-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
nn)从(1-甲基-7-硝基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-7-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点259-261℃。
oo)从(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(6-乙氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-乙氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点＞280℃。
pp)从(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(6-乙氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-乙氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点＞266℃。
qq)从(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(6-乙氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(6-乙氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点260℃。
rr)从{6-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-{6-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点124℃。
ss)从(6-乙酰氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备N-{1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰胺。
实施例33-(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮a)在0-5℃下从甲醇(200ml)中的Na金属(8.65g,0.38M)制得甲醇钠溶液，向该溶液中加入4-(甲硫基)-苯甲醛(12.6ml,94.7mM)和叠氮乙酸甲酯(44g,0.382M)的甲醇(30ml)溶液。在相同温度下搅拌3小时后，混悬液用H2O(300ml)稀释。过滤固体，用水洗涤，在真空下干燥，得到19.4g(82.0％)2-叠氮基-3-(4-甲硫基-苯基)-丙烯酸甲酯，为一黄色固体。
历时2小时，向沸腾的二甲苯(250ml)中滴加2-叠氮基-3-(4-甲硫基-苯基)-丙烯酸甲酯(20.6g,83mM)的二甲苯(200ml)溶液。反应混合物在回流温度下另外加热2小时，然后缓慢冷却，置于冰箱中过夜。过滤固体，用少量CH2Cl2/己烷(1∶3)洗涤，干燥，得到11.2g(61.0％)6-甲基硫酰基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯。
将6-甲基硫酰基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(11.2g,51mM)和2N NaOH(125ml)的混合物在回流温度下加热30分钟。冷却该澄清的溶液，用EtOAc萃取。含水部分用浓HCl酸化至pH=1，过滤所生成的沉淀并干燥，得到6-甲基硫酰基-1H-吲哚-2-羧酸(9.6g,91.0％)。
将6-甲基硫酰基-1H-吲哚-2-羧酸(9.6g,46mMol)、Cu粉(2.1g,33mM)和喹啉(100ml)的混合物在215℃下加热3小时。混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，滤液用H2O(500ml)稀释。冷却的混合物用浓HCl酸化(pH=1)，用EtOAc萃取。有机部分用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，闪蒸柱色谱法精制后得到6-甲基-硫酰基-1H-吲哚(6.8g,90％)。
b)按照类似于例1f)的方法，从(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙腈制备盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯。
c)按照类似于例1g)的方法，从(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制备3-(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点273-275℃实施例43,4-双-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮a)将CH3MgI(15mM,Et2O中)溶液用6-甲氧基-1H-吲哚(2.21g,15mM)的甲苯(20ml)溶液处理。在室温下搅拌3.5小时后，向该混悬液中滴加3,4-二氯-1-甲基马来酰亚胺(1.2g,6.5mM)的甲苯(20ml)溶液。在回流温度下加热2小时后，混合物冷却至室温，用NaH(26mM)处理。混合物在回流温度下加热15小时后，倾入20％含水柠檬酸溶液，用EtOAc萃取(100mlx3)。合并的有机部分用H2O、饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥。过滤、蒸发溶剂后，残余物用闪蒸柱色谱法精制，得到3,4-双-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基马来酰亚胺(3.65g,70％)。
b)将3,4-双-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基马来酰亚胺(0.97g,24mMol)的N-甲基吡咯烷酮(25ml)溶液用K2CO3(5.8g,42mMol)和CH3I(2.13g,15mM)处理。搅拌15小时后，除去挥发性液体，加入H2O(50ml)使产物沉淀出来，收集后用H2O(20ml)和己烷(10ml)洗涤，得到3,4-双-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)-1-甲基马来酰亚胺(1g,96％)。
c)将3,4-双-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)-1-甲基马来酰亚胺(0.96g,2.23mM)的乙醇(30ml)混悬液用5N KOH(30ml)处理，在回流温度下加热，直至薄层色谱法指示原料消失(大约22小时)。除去大部分乙醇后，加入2NHCl调溶液的pH至2。过滤收集固体，用H2O洗涤。将DMF(16ml)中的该物质(0.92g)用预混合的1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷(4g,25mM)与CH3OH(4g,12.5mMol)的溶液处理。溶液在室温下搅拌15小时后，加入H2O(20ml)，过滤收集沉淀出来的固体，进一步用H2O洗涤，得到3,4-双-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔点＞350℃。
实施例5下列三种方法举例说明了将硝基双-吲哚基马来酰亚胺还原为氨基双-吲哚基马来酰亚胺的工艺。
a)3-[4-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈将3-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮(9.0g,21mM)混悬在乙醇(1.81)中，用氯化锡(Ⅱ)二水合物(35g,156mM)处理。在回流下机械搅拌16h。反应混合物冷却，并将其体积减少至1升。倾入乙酸乙酯(2升)与饱和碳酸氢钠溶液(1升)的混合物中，充分混合。轻轻倒出有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，然后用闪蒸柱色谱法(乙酸乙酯)精制。产物进一步从四氢呋喃/己烷中结晶，得到6.5g的3-[4-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈；熔点255-260℃。
b)3,4-双-(1-甲基-6-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮将例2g中制得的3,4-双-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮(50mg,0.11mM)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入催化量的活化阮内镍，在45psi下，在Parr氢化器上振摇反应混合物20小时。反应混合物通过充满乙酸乙酯的硅藻土床过滤，浓缩。产物从丙酮与己烷中重结晶精制，得到3,4-双-(1-甲基-6-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮(35mg)。
c)3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮向1.0g(2.39mMol)3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮在20ml乙醇与10ml四氢呋喃中的混悬液中加入0.55g的10％Pd/C和0.54ml的5％氢氯酸。混合物在冰浴中冷却，历时5分钟滴加0.54ml(14.34mM)水合肼(85％)。搅拌两小时，使反应混合物温度升至室温。经硅藻土过滤除去催化剂。蒸发滤液，残余物从乙酸乙酯/四氢呋喃/己烷中结晶，得到708mg(76％)的3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
实施例6按照例5中概述的一般方法，制备下列化合物a)利用例5中的方法c)，从3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮制备3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
b)利用例5中的方法a)，从3-(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮制备3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
c)利用例5中的方法a)，从3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二-氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯制备3-[4-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯。
d)利用例5中的方法a)，从3-(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮制备3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
e)利用例5中的方法c)，从3-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮制备3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
f)利用例5中的方法b)，从3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮制备3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
实施例7制备氨基双吲哚基马来酰亚胺的一般方法3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮盐酸盐向75mg(0.193mM)3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮在2ml乙腈中的混合物中加入10ml水，沉淀出固体。向该混合物中加入0.64ml(0.772mM)的1.2M氢氯酸，生成澄清溶液。10分钟后，混合物浓缩至干。将残余物溶于4ml水，冷冻干燥过夜，得到80mg(97％)的3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮盐酸盐。
按照类似方法，制备其他胺的盐酸盐。
实施例83-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮a)在0℃下，将400ml甲醇中的5.29g 1-甲基-6-硝基吲哚和7.5g 10％Pd/C用30ml 2N氢氯酸和2.04ml 85％水合肼处理。在室温下搅拌，用1ml水合肼分次处理。混合物通过硅藻土床过滤，用乙醇洗涤。滤液浓缩至50ml，冷却至0℃ 1h。滤出细针状结晶，为盐酸肼。滤液浓缩至25ml，冷冻并过滤，以除去更多的副产物。滤液用冷6N氢氯酸分次处理后，浓缩至约25ml，冷冻，收集褐色结晶产物。滤液再次浓缩至约10ml，并再次用冷6N氢氯酸处理，浓缩后重新溶解在5ml乙醇与己烷中，进一步使产物结晶出来。收集褐色结晶，合并，得到2.80g盐酸6-氨基-1-甲基吲哚。
b)在0℃下，将2.5g盐酸6-氨基-1-甲基吲哚溶于30ml无水吡啶，用1.93ml三氟乙酸酐处理。在冰箱中贮藏过夜。溶于冷水后，用乙酸乙酯萃取，用冷5％磷酸和5％盐水洗涤。有机萃取液经硫酸镁干燥，浓缩，粗产物进一步用闪蒸硅胶色谱法精制。产物从亚甲基氯/己烷中结晶，得到1.1g的1-甲基-6-三氟乙酰氨基吲哚。
c)将200mg的1-甲基-6-三氟乙酰氨基吲哚溶于5ml乙醚，冷却至0℃。用0.485ml2.0M草酰氯/亚甲基二氯处理，并在0℃下搅拌2h。收集黄色结晶，用乙醚洗涤，在真空中干燥，得到240mg的(6-三氟乙酰氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯。
d)在0℃下，将240mg的(6-三氟乙酰氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和181mg盐酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯在亚甲基氯中与494mg三乙胺搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物用亚甲基氯稀释，用冷0.5N氢氯酸和5％盐水洗涤。用亚甲基氯反萃取，有机萃取液通过硫酸镁填料后浓缩。将粗残余物溶于亚甲基氯，在室温下用244mg对甲苯磺酸处理5小时。用亚甲基氯稀释，加入几滴甲醇进行增溶。用10％碳酸氢钠和水洗涤后用亚甲基氯反萃取。有机萃取液经硫酸镁干燥后浓缩。粗物料进一步用制备型LC(20％乙酸乙酯/亚甲基氯)精制，得到48mg的N-{1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-3-基}-三氟乙酰胺，为一橙红色固体。
e)将120mg的N-{1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-3-基}-三氟乙酰胺溶于8ml水/甲醇(1/1)，用240mg碳酸钾处理，在45℃下加热5小时。冷却至室温后，溶于亚甲基氯，用水洗涤，用亚甲基氯反萃取。有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至近干。加入25ml乙腈，浓缩至5ml，用25ml乙腈/水(1/1)稀释，用.25ml1.0N氢氯酸酸化。浓缩除去乙腈，冷冻干燥，得到50mg的3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，为一橙红色固体。
实施例9N-{1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰胺利用类似于例8b)和c)所述的方法，从6-氨基-1-甲基-1H-吲哚制得(6-乙酰氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯。然后利用类似于例8d)所述的方法，将其转化为N-{1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰胺。
实施例103-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-[4-叠氮基-3-碘-苯基)-2-氧-丁基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮将3,4-双-(1-甲基-6-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮(40mg,0.1mM)溶于四氢呋喃(3ml)，冷却至0℃。加入3-(4-叠氮基-3-碘-苯基)-丙酸(29.6mg,0.09mM)，然后加入N-羟基苯并三唑(16mg,0.1mM)和二异丙基碳二亚胺(16μl,0.1mM)。反应混合物在0℃下搅拌5小时，然后浓缩，用柱色谱法在3％甲醇/亚甲基氯中精制，得到3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-[4-叠氮基-3-碘-苯基)-2-氧-丁基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮(18.7mg,29％)。
实施例11按照类似于例10所述的方法，制备下列化合物a)从3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮制备3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-[4-叠氮基-3-碘-苯基)-2-氧-丁基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
b)从3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮制备3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-[4-叠氮基-3-碘-苯基)-2-氧-丁基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
c)从3,4-双-(1-甲基-6-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮和甲酸制备N-{3-[4-(6-甲酰氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基}-甲酰胺。
d)从3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮和甲酸制备N-{3-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基}-甲酰胺。
实施例12N-{3-[4-(6-乙酰氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基}-乙酰胺将3,4-双-(1-甲基-6-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮(50mg,0.13mM)溶于四氢呋喃(2.5ml)，冷却至0℃。加入三乙胺(38.5μl,0.27mM)，然后加入乙酰氯(19.4μl,0.27mM)。反应混合物搅拌30分钟，然后浓缩。将反应混合物溶于氯仿，用0.1N氢氯酸洗涤，有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。产物用柱色谱法在5％甲醇/乙酸乙酯中精制，得到N-{3-[4-(6-乙酰氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基}-乙酰胺(14mg,23％)。
实施例13N-{3-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基}-乙酰胺按照类似于例12所述的方法，从3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮制得N-{3-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基}-乙酰胺。
实施例143-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-甲基-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮a)按照类似于例5b所述的方法，从6-硝基吲哚制备6-氨基吲哚。
b)按照类似于例1a所述的方法，从6-氨基吲哚制备N-甲基-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-胺。
c)将甲基-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-胺(50mg,0.31mM)溶于亚甲基氯(2ml)，冷却至0℃。加入三乙胺(55μl,0.39mM)，然后加入氯甲酸苄基酯(52μl,0.39mM)。反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用0.1N氢氯酸洗涤，有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。产物用柱色谱法在25％乙酸乙酯/己烷中精制，得到甲基-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-氨基甲酸苄基酯(67mg，73％)。
d)按照类似于例1b所述的方法，从甲基-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-氨基甲酸苄基酯制备(3-氯草酰-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-甲基-氨基甲酸苄基酯。
e)按照类似于例1g所述的方法，将例1f中制得的盐酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯与(3-氯草酰-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-甲基-氨基甲酸苄基酯偶合，得到{3-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基}-甲基-氨基甲酸苄基酯。
f){3-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基}-甲基-氨基甲酸苄基酯(26mg,0.048mMol)溶于甲苯(4ml)。加入Pd/C(10mgx10％,0.009mM)，在50psi下，反应混合物在Parr氢化器上振摇13小时。粗反应混合物通过硅藻土床过滤，浓缩，得到3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-甲基-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮(16mg,81％)。
实施例15片剂
化合物A代表一种本发明的化合物。
制备过程1．将第1、2和3项在一种适当的混合器中混合15分钟。
2．将来自步骤1的粉末混合物与20％聚维酮K30溶液(第4项)造粒。
3．在50℃下干燥来自步骤2的颗粒。
4．使来自步骤3的颗粒通过一种适当的研磨设备。
5．向来自步骤4的研磨了的颗粒中加入第5项，混合3分钟。
6．在一种适当的压片机上压制来自步骤5的颗粒。
实施例16胶囊剂
制备过程1．将第1、2和3项在一种适当的混合器中混合15分钟。
2．加入第4和5项，混合3分钟。
3．装填在一种适当的胶囊中。
实施例17注射溶液/乳液的制备项目成分 mg/ml1 化合物A 1mg2 PEG400 10-50mg3 卵磷脂 20-50mg4 大豆油 1-5mg5 甘油 8-12mg6 水 适量，加至1ml
制备过程1．将第1项溶于第2项。
2．向第6项中加入第3、4和5项，混合直至分散，然后使之均匀。
3．向来自步骤2的混合物中加入来自步骤1的溶液，并使之均匀，直至该分散系呈半透明。
4．通过0.2μm滤器进行除菌过滤，灌装在小瓶中。
实施例18注射溶液/乳液的制备项目成分 mg/ml1 化合物A 1mg2 葡糖糠醛 10-50mg3 卵磷脂20-50mg4 大豆油1-5mg5 甘油 8-12mg6 水适量，加至lml制备过程1．将第1项溶于第2项。
2．向第6项中加入第3、4和5项，混合直至分散，然后使之均匀。
3．向来自步骤2的混合物中加入来自步骤1的溶液，并使之均匀，直至该分散系呈半透明。
4．通过0.2μm滤器进行除菌过滤，灌装在小瓶中。
权利要求
1．一种下式化合物
其中R1和R1’各自为烷基、芳基、链烯基或炔基；R2和R2’各自为氢或烷基；R4、R5、R6、R7、R4’、R5’、R6’和R7’每个独立为
CO2R9、CH2OR10、CHO、CH2NR11R12、CON(R13)2、卤素、氰基、芳基、芳烷氧基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硫、烷硫基、烷基亚磺酰、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、叠氮化物、磷酸酯或膦酸酯，其条件是R4、R5、R6和R7至少之一以及R4’、R5’、R6’和R7’至少之一不是氢，其条件是若R6为甲氧基，则R5或r5’不是甲氧基，R8为烷基或芳基；R9为烷基或芳基；R10为氢、烷基或芳基；R11和R12各自为氢、烷基、芳基、芳烷基或酰基；R13为氢、烷基、芳基或芳烷基；X和Y之一表示O，另一个表示O、S、(H,OH)或(H,H)；以及其药学上可接受的前药，或者式Ⅰ的酸性化合物与碱、或式Ⅰ的碱性化合物与酸所形成的药学上可接受的盐。
2．权利要求1的化合物，其中R1和R1’各自为烷基。
3．权利要求2的化合物，其中R1和R1’为甲基。
4．权利要求1的化合物，其中R2和R2’每个均为氢。
5．权利要求1的化合物，其中R4、R5、R6和R7至少之一以及R4’、R5’、R6’和R7’至少之一各自为硝基、烷氧基、烷基、卤素、氰基、
、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO、CON(R13)2、烷硫基或芳烷氧基。
6．权利要求5的化合物，其中R4、R5、R6和R7至少之一以及R4’、R5’、r6’和R7’至少之一为氰基、
、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO或CON(R13)2。
7．权利要求5的化合物，其中R4、R5、R6和R7之一以及R4’、R5’、R6’和R7’之一为硝基、烷氧基、烷基、卤素、氰基、
、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO、烷硫基、芳烷氧基或CON(R13)2，其余为氢。
8．权利要求5的化合物，其中R1和R1’为烷基，R2和R2’为氢。
9．权利要求7的化合物，其中R8为烷基，R9烷基，R10为氢或烷基，R11为烷基，R12为烷基，R13为烷基。
10．权利要求6的化合物，其中R1和R1’为烷基，R2和R2’为氢。
11．权利要求9的化合物，其中R10为烷基。
12．权利要求9的化合物，其中R6和R6’为硝基、烷氧基、烷基、卤素、氰基、
、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、烷硫基、芳烷氧基、CHO或CON(R13)2，R4、R5、R7、R4’、R5’和R7’为氢。
13．权利要求8的化合物，其中R6和R6’为硝基、烷氧基、烷基、卤素、氰基、
、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、烷硫基、芳烷氧基、CHO或CON(R13)2，R4、R5、R7、R4’、R5’和R7’为氢。
14．权利要求2的化合物，其中R2和R2’每个均为氢，至少R4、R5、R6和R7之一为氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基。
15．权利要求14的化合物，其中R6为氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，R4’、R5’和R6’至少之一为
、CO2R9、CH2OR10、CHO、CH2NR11R12、CON(R13)2、卤素、氰基、芳基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、硝基、氨基、芳烷氧基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硫、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、叠氮化物、磷酸酯或膦酸酯。
16．权利要求15的化合物，其中R6为氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，R6’为
、CO2R9、CH2OR10、CHO、CH2NR11R12、CON(R13)2、卤素、氰基、芳基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、硝基、氨基、芳烷氧基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硫、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、叠氮化物、磷酸酯或膦酸酯。
17．权利要求1的化合物，该化合物为3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
18．权利要求1的化合物，该化合物为3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
19．权利要求1的化合物，该化合物为3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
20．权利要求1的化合物，该化合物为3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
21．权利要求1的化合物，该化合物为3-[4-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈。
22．权利要求1的化合物，该化合物为3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
23．权利要求1的化合物，该化合物为3-(6-苯甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
24．权利要求1的化合物，该化合物为3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
25．权利要求1的化合物，该化合物为3-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
26．权利要求1的化合物，该化合物为3-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
27．权利要求1的化合物，该化合物为3,4-双-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
28．权利要求1的化合物，该化合物为3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
29．权利要求1的化合物，该化合物为3,4-双-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
30．权利要求1的化合物，该化合物为3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
31．权利要求1的化合物，该化合物为3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
32．权利要求1的化合物，该化合物为N-{3-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基}-乙酰胺。
33．权利要求1的化合物，该化合物为3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-甲基-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
34．权利要求1的化合物，该化合物为3-[4-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈。
35．权利要求1的化合物，该化合物为3-(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
36．权利要求1的化合物，该化合物为3-{6-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}-4-(1甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
37．一种药物组合物，该组合物含有有效量的如任意一项权利要求1-36所要求保护的式Ⅰ化合物、或其药学上可接受的前药、或式Ⅰ的酸性化合物与一种碱或式Ⅰ的碱性化合物与一种酸所形成的药学上可接受的盐，和一种惰性载体。
38．如任意一项权利要求1-36所要求保护的化合物的用途，用于抑制细胞增殖或用于制备相应的药物。
39．如上所述的本发明。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物,其中R
文档编号A61P35/00GK1226248SQ97196783
公开日1999年8月18日 申请日期1997年7月19日 优先权日1996年7月29日
发明者厄瓦什·H·德欣格拉, 唐娜·M·赫因, 丹尼斯·D·基思 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司