专利名称：一种环索奈德口腔溃疡贴片及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗口腔溃疡药物，具体涉及含有环索奈德的口腔贴片及制备方法。
背景技术：
口腔溃疡就是俗称的“口疮”，是常见病、多发病之一，其中复发性口腔溃疡最常见，其发病率在20％以上，其中复发性占10％。口腔溃疡是以周期发作为特点的口腔粘膜局限性损害，专门攻击口腔粘膜，通常出现在上颚、咽喉、牙龈、舌头等部位，重者可波及咽部和粘膜，有的随着时间的延长，溃疡面积增大，数目增多，溃疡面有剧烈的烧灼感，疼痛难忍，对生活和工作带来不便。有的发生口-眼-生殖器三联症(白塞氏病)，危及生命。因此，对此类疾病，临床上需要一种使用方便，疗效好的药物剂型。
目前国内已上市用于口腔溃疡的局部用药有谷固醇膜、利福平膜、克霉唑膜等。这些膜剂一般以聚乙烯醇或羧甲基纤维素钠为膜材的单层膜，在口腔中的滞留时间一般不超过30分钟，并且易出现双向粘附的问题，致使药物不能在口腔病变部位发挥较长的药效。已上市的醋酸地塞米松口腔粘贴片，为双层片，含药层即粘贴层主要采用卡波普为辅料。该贴片由于醋酸地塞米松吸收后易产生糖皮质激素类副作用是其缺点。
Pharm.Int.1985，6196，报道了日本80年生产的曲安缩松的双层口腔粘贴片，商品名为AFTACH。含药层厚0.4mm，以卡波普和羟丙基甲基纤维素为粘贴剂，抗粘层(背衬)厚0.7mm，能较长时间粘贴在口腔内，但易吸收，引起全身性激素类副作用。
环索奈德的化学名[11β，16α(R)]16，17-[(环己基亚甲)双(氧)]-11-羟基-21-2-甲基-1-羧基丙氧基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。它的特点是抗炎作用强，剂量低，长效，每天只用一次。由于环索奈德对肝脏的氧化酶高度敏感，药物一旦吸收后循环到达肝脏，很快就消除，故全身副作用小。环索奈德是前体药物，自身无活性，通过细胞的脂酶转化为活性代谢物，从而在病灶部位直接发挥抗炎活性和镇痛作用。
由于环索奈德的这些特点，环索奈德在国外除了已上市的气雾剂用于治疗哮喘外，目前国外正在将其开发成鼻粘膜给药制剂，用于治疗鼻炎，正在进行三期临床。
经研究发现将环索奈德制成口腔粘贴片，可以使主药环索奈德有效地与口腔溃疡面接触，高分子的生物粘附性延长药物在患处的滞留时间，显著提高环索奈德对口腔溃疡的治疗效果。

发明内容
本发明的目的是提供一种含有环索奈德的治疗口腔溃疡的口腔贴片，其中每单剂量贴片中其粘附层含有主药环索奈德0.01-2mg，优选含量为0.05-1mg，更优选为0.1-0.6mg。
本发明所说的环索奈德口腔贴片可以为单层片或双层片，这里的单层片是普通单层片，只有含主药环索奈德的粘附层的片剂。
本发明所说的口腔贴片优选双层片，其特征在于包括含主药环索奈德的粘附层和不溶于水的保护层。
本发明所述环索奈德口腔贴片，其粘附材料选自以下一种或多种物质羟丙基甲基纤维素、卡波普、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、糊精；在每一贴片中，所说粘附材料的总重量为10-60mg。
本发明所述的环索奈德口腔贴片，还包括药学上可以接受的填充剂、助流剂或润滑剂，其中，填充剂选自、淀粉、糊精、甘露醇、木糖醇、乳糖当中的一种或数种，优选糊精、乳糖、微晶纤维素；助流剂选自滑石粉和微粉硅胶或它们的组合物，优选滑石粉；润滑剂选自滑石粉和硬脂酸镁，优选硬脂酸镁。必要时还进一步包含助溶剂，助溶剂选自以下一种或多种物质的十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠和吐温-80。
本发明所述的环索奈德口腔贴片，所说的不溶于水的保护层主要以丙烯酸树酯或乙基纤维素为成膜剂(必要时)配以适量的药用增塑剂及填料形成的溶液喷涂在含药粘附层的一表面形成的防水保护层。增塑剂选自邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、蓖麻油；填料为二氧化钛，根据需要可加入适量的食用色素。
本发明的口腔贴片主要通过下述方案实现一种口腔溃疡贴片，它由含药粘附层、保护层两层组成。
粘附层药片的制备将粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇中，加入药物环索奈德溶解后备用；将粘附材料如羟丙纤维素、卡波普和糊精混合后，加入上述溶液，搅拌均匀，将软材过30目筛制得软材，湿粒烘干后，30目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片。
将上述所压的片子的一面用乙基纤维素、黄色铝色淀、硬脂酸镁和邻苯二甲酸二丁酯的混合乙醇溶液喷涂，形成防水保护层，然后吹干保护层即附着含药层上得到环索奈德口腔粘贴片。
也可以采用下述方案实现一种口腔溃疡贴片，它由含药粘附层、保护层两层组成。将粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇中，加入药物环索奈德溶解后备用；其药粘附层是以粘附材料如羟丙纤维素、卡波普和糊精混合后，加入上述溶液，搅拌均匀，将软材过30目筛制得软材，湿粒烘干后，30筛整粒，加入硬脂酸镁混匀制得粘附层颗粒。
将乙基纤维素或丙酸树酯溶于乙醇，制成3％的溶液备用。乙基纤维素、黄色铝色淀与二氧化钛混合后，加入上述乙基纤维素或丙酸树酯溶液适量制软材，将软材过40目筛制得湿粒，将湿在60℃烘干后，加入硬脂酸镁混匀后备用。
将上述两种颗料在双层压片机上压制成双层片。
使用的粘附材料有羟丙基甲基纤维素、卡波普、甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、淀粉、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、糊精。在某些处方中可以使用不同比例的一种或几种粘附材料制得良好粘附性能经口腔粘贴片。这些粘附材料除了具有粘附性能外，还有延缓主药环索奈德释放的作用，使药物作用时间长。
双层设计的保护层选用乙基纤维、丙烯酸树脂，二氧化钛及硬脂酸镁在口腔条件下难溶解的高分子材料，减少了药物向口腔粘膜对侧的溶解和片剂在口腔之间的双向粘附。另外，保护层可以采用喷涂方式，也可以采用与含药层在双层片压片机上压制成双层片。
由于环索奈德属于甾体化合物，水溶性极差，环索奈德的粒度影响其疗效，在制备时将其溶解在聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液中，通过和辅料一起混合，制备软材，过筛制得湿粒，湿粒经干燥后，其中的环索奈成粒度很小的无定型粉末，提高疗效。
为了调节含药层中主药的释药速度和压片的成型性，有时片子处方中要加入赋型剂，这些赋型剂包括乳糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、糊精、淀粉、微粉硅胶和硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、吐温-80。
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，但不作为对本发明的限制。
实施例1含药层环索奈德0.1g羟丙基甲基纤维素20g卡波普 5g糊精25g12％聚乙烯吡咯烷酮溶液 9-13ml硬脂酸镁0.5g制成1000片制法将环索奈德溶于12％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液中。另将羟丙基甲基纤维素、卡波普过80目筛后，与糊精混合，加入上述溶有药物环索奈德的聚乙烯吡咯烷酮溶液制软材，搅拌均匀，过35目筛后制得湿粒，将湿粒在约50℃沸腾干燥得干粒，另入硬脂酸镁混匀后压片，将所压的片子的一面用乙基纤维素、黄色铝色淀和硬脂酸镁的乙醇液涂，吹干保护层即附着含药层上即得环索奈德口腔粘贴片。
实施例2下面结合实施例对本发明做进一步的描述，但不作为对本发明的限制。
含药层颗粒环索奈德 0.1g羟丙基甲基纤维素 20g卡波普5g糊精 25g12％聚乙烯吡咯烷酮溶液9-13ml硬脂酸镁 0.5g制成1000片保护层颗粒乙基纤维素5g二氧化钛 15g黄色铝色淀1.5mg3％乙基纤维素乙醇溶液 适量硬脂酸镁 0.01g制成1000片制备过程含药层颗粒制法将环索奈德深于12％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液中。另将羟丙基甲基纤维素、卡波普过80目筛后，与糊精混合，加入上述溶有药物环索奈德的聚乙烯吡咯烷酮溶液制软材，搅拌均匀，过35目筛后制得湿粒，将湿粒在约50℃沸腾干燥得干粒，另入硬脂酸镁混匀后备用。
保护层颗料制法将乙基纤维素溶于乙醇，制成3％的溶液备用。乙基纤维素、黄色铝色淀与二氧化钛混合后，加入上述乙基纤维素溶液适量制软材，将软材过40目筛制得湿粒，将湿在60℃烘干后，加入硬脂酸镁混匀后备用。
将上述两种颗料在双层压片机上压制成双层片。
实施例3
含药层环索奈德0.6g羟丙基甲基纤维素20g卡波普 5g糊精25g12％聚乙烯吡咯烷酮溶液 9-13ml硬脂酸镁0.5g制成1000片制法将将环索奈德深于12％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液中。另将羟丙基甲基纤维素、卡波普过80目筛后，与糊精混合，加入上述溶有药物环索奈德的聚乙烯吡咯烷酮溶液制软材，搅拌均匀，过35目筛后制得湿粒，将湿粒在约50℃沸腾干燥得干粒，另入硬脂酸镁混匀后压片，将所压的片子的一面用乙基纤维素、硬脂酸镁和邻苯二甲酸二丁酯(6％)的乙醇液涂，吹干保护层即附着含药层上即得环索奈德口腔粘贴片。
实施例4下面结合实施例对本发明做进一步的描述，但不作为对本发明的限制。
环索奈德0.6g羟丙基甲基纤维素20g卡波普 5g糊精25g12％聚乙烯吡咯烷酮溶液 9-13ml硬脂酸镁0.5g制成1000片保护层乙基纤维素 5g二氧化钛15g3％乙基纤维素乙醇溶液 适量黄色铝色淀 1.5mg硬脂酸镁0.01g制成1000片制备过程含药层颗粒制法将环索奈德深于12％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液中。另将羟丙基甲基纤维素、卡波普过80目筛后，与糊精混合，加入上述溶有药物环索奈德的聚乙烯吡咯烷酮溶液制软材，搅拌均匀，过35目筛后制得湿粒，将湿粒在约50℃沸腾干燥得干粒，另入硬脂酸镁混匀后备用。
保护层颗料制法将乙基纤维素溶于乙醇，制成3％的溶液备用。乙基纤维素与二氧化混合后，加入上述乙基纤维素溶液适量制软材，将软材过40目筛制得湿粒，将湿在60℃烘干后，加入硬脂酸镁混匀后备用。
将上述两种颗料在双层压片机上压制成双层片。
本发明的产品通过光照(2500Lux)、高温(40℃、60℃)、放置10天的影响因素实验，加速(40℃、相对湿度75％)三个月和室温留样24个月的稳定性考察，其片剂外观性状、有关物质、含量等均无明显变化，说明本发明制得的产品稳定性好。
将单剂量含0.1mg、0.6mg环索奈德的本发明的产品分别粘贴于二组口腔溃疡大鼠口腔溃疡处，2次/天；同时与另外一组也为口腔溃疡但不给任何处理的大鼠(对照组)作比较。实验结果表明在给药的第2、4、6、8天二组使用本发明的产品的大鼠的溃疡面积均小于对照组(P＜0.05)；本发明的产品组的平均愈合速度快于对照组(P＜0.05)；本发明的产品组的溃疡处的水肿充血程度明显好于对照组；本发明的产品组的溃疡处的炎性细胞数量在各个时间点均少于对照组(P＜0.05)；本发明的产品组的数量成纤维细胞高于对照组(P＜0.05)。而且使用本发明的产品组的以上指标的变化程度呈剂量依赖性。以上结果说明本发明的产品在含单剂量为0.1-1mg的环索奈德的情况下可明显促进实验性口腔溃疡愈合。
口腔溃疡患者每日给药1次或2次。每次一片，贴于患处。
权利要求
1.一种环索奈德口腔溃疡贴片，其特征在于单剂量贴片中其粘附层含有主药环索奈德0.01-1mg。
2.根据权利要求1所述环索奈德口腔贴片，其中环索奈德的含量优选为0.1-0.6mg。
3.根据权利要求1或2所述环索奈德口腔贴片，其特征在于所说的贴片为单层片或双层片。
4.根据权利要求3所述环索奈德口腔贴片，其中所说的双层片，其特征在于包括含主药环索奈德的粘附层和不溶于水的保护层。
5.根据权利要求1或2所述环索奈德口腔贴片，其特征在于粘附材料选自以下一种或多种物质羟丙基甲基纤维素、卡波普、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、糊精。
6.根据权利要求5所述环索奈德口腔贴片，所说粘附材料的重量为10-60mg。
7.根据权利要求1或2所述的环索奈德口腔粘贴片，其特征在于还包括药学上可以接受的填充剂、助流剂或润滑剂。
8.根据权利要求7所述的环索奈德口腔贴片，其填充剂选自微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇、木糖醇、乳糖当中的一种或数种；助流剂选自滑石粉和微粉硅胶或它们的组合物；润滑剂选自滑石粉和硬脂酸镁。
9.根据权利要求7所述环索奈德口腔贴片，其特征在于还进一步包含选自以下一种或多种物质的助溶剂十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠和吐温-80。
10.根据权利要求4所述的环索奈德口腔贴片，其特征在于所说的不溶于水的保护层主要以丙烯酸树酯或乙基纤维素为成膜剂，或配以适量的药用增塑剂或填料形成的溶液喷涂在含药粘附层的一表面形成的防水保护层。
11.一种制备环索奈德口腔贴片的方法，其特征在于包含如下过程1)含药粘附层的制备将粘附材料如聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇中，加入药物溶解后备用，将以粘附材料如羟丙纤维素、卡波普和糊精混合后，加入上述溶液，搅拌均匀；将软材过30目筛制得软材，湿粒烘干后，30目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀制得粘附层颗粒；2)防水保护层的制备将乙基纤维素或丙烯酸树酯溶于乙醇，制成3％的溶液备用，将粘附材料如乙基纤维素、食用色素如黄色铝色淀与填料如二氧化钛混合后，加入上述乙基纤维素或丙烯酸树酯溶液适量制软材，将软材过40目筛制得湿粒，将湿粒烘干后，加入硬脂酸镁混匀后备用；3)将1)和2)制得的两种颗料在双层压片机上压制成双层片即得口腔贴片。
全文摘要
本发明涉及一种治疗口腔溃疡的贴片，其粘附层含有环索奈德0.01－2mg，该口腔贴片可以是普通的单层片，也可是包括药粘附层和防水保护层的双层片，其粘附材料主要选自羟丙基甲基纤维素、卡波普、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等，该口腔贴片能促进口腔溃疡愈合，同时减轻疼痛。
文档编号A61P1/00GK1813769SQ20051005740
公开日2006年8月9日 申请日期2005年11月29日 优先权日2005年11月29日
发明者牟才华, 代赵明 申请人:重庆医药工业研究院有限责任公司, 上海复星医药(集团)股份有限公司