专利名称：用于戒毒、镇痛的药剂及其制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及的是用于戒毒、镇痛的药剂及其制法，特别是关于含有海洋生物毒素的药剂及其制法。
药物滥用(亦称吸毒)对人体的危害极大。吸毒的主要品种为海洛因，它成瘾快、一量成瘾就成为海洛因的依赖者，不仅损伤身体、危及生命，且成为对家庭、社会等方面的不安定因素。是目前较普遍存在的世界性公害。传统的戒毒方法是用依赖小的(如阿片类)药物替代依赖性强的药物，即“替代递减法”，如用美沙酮，可以解除吗啡类药物引起的戒断症状。然而其仍有依赖性。其他药物如路托菲、钠曲酮等药物作用较差。项乃羲曾研究用河豚毒素(Tetrodotoxin简称TTX)脱瘾，取得一定效果，但大部分人都有舌、嘴唇的钝麻感和四肢钝麻感，经过治疗后的患者有焦虑不安、失眠症状(《满洲医学杂志》NOI30p639～647(1993))，这些都是由TTX诱发的中毒症状。日本三共株式会社制成的TTX注射剂，其含TTX为0.01g/ml(未列入日本药局方)，作为镇痉剂用于临床，大部分病人都有轻度中毒症状和局部刺激感觉(幸保文治《注射药便览》南山堂1976年版p》)。
河豚毒素是从海洋动物体提取而得，纯品为无臭、无味、白色结晶，分子式为C11H17N3O8，是非蛋白质小分子物质。是一种钠离子通道阻断剂。大量研究表明TTX可能既通过神经中枢又通过外周神经发挥与杜冷丁和阿期匹林不同的强镇痛作用；有明显的桔抗阿片类药物所致的戒断综合症。
TTX的分离，纯制的报导较多。如田原法，津田—河村法、平田—后藤法等(名取信策等《天然有机化合物实验法》讲谈社サィェンティっィク1997年P576～580)。日本平田义正提供的是五步流程原液制备、离子交换、活性炭处理、TTX粗品结晶和精品结晶(日特昭36～13647)。其中活性炭处理步骤中，由于吸附后洗脱方法不当使活性炭无法再生使用，且收率不高。药剂的制作中，日本三共是用盐酸为溶剂，加入适量的炭酸配制而成。
由于没有研究出有效而安全的临床使用剂量，更因为生产工艺上存在的缺陷，影响和限制了TTX的推广使用。
本发明的目的是改进分离工艺，提高收率和降低成本；配制成适宜制剂，有效而安全地控制和缓解毒品引起的戒断综合症和使顽固疼痛缓解。
文献报导的分离工艺中活性炭处理的方法是将经离子交换后的强毒馏分调PH8～9，上炭柱吸附，饱和后先用蒸馏水冲柱，然后用1～2％醋酸和10～20％乙醇溶液洗脱。然而此法的活性炭使用后再生困难，因而耗量较大；由于产生的不可逆吸附TTX的收率较低。本发明提出了吸附后洗脱的改进方法和活性炭再生方法取得了较好的效果。其具体做法为将使用过的活性炭仍留在柱中，用含有1～5％醋酸、10～50％乙醇的溶液冲柱(用量为活性炭的1～5倍)，然后再用蒸馏水洗至馏出液PH4～6，茚三酮试验为阴性止。再生完成。将经离子交换后收集的强毒馏分上柱，吸附饱和后，用含有0.5～5.0％醋酸、10～50％乙醇的溶液洗脱，收集强毒馏分即可进行减压浓缩，粗品结晶，精品结晶，可得高质量的TTX原料药。这种洗脱和活性炭再生的方法使得活性炭可以多次重复使用。既可以避免活性炭反复洗涤、过滤、干燥，以及加温活化等繁多操作；又可以提高处理的收率1～5％。
发明人经大量动物实验及临床应用，并与国外文献进行对比。取得了TTX使用既有效而安全的用量范围和配方。注射用药的配制方法是精确称取TTX原料药，将其溶于5～12％醋酸溶液中，加蒸馏水稀释至需要的浓度，将其煮沸0.5～1.0h，冷却后过滤，再经装瓶、封口、高压灭菌而成。也可在其中加入适量的普鲁卡因制成复方针剂。针剂的TTX含量为0.5～10.0μg/1～20ml；如加普鲁卡因其含量为0.0125～1.00％；其针剂都要使其PH为4～5(可以用醋酸溶液调整)。如果必要，在针剂中加入10～20％葡萄糖。针剂中小容量为肌肉注射用，大容量为静脉注射用。
本发明的针剂对恒河猴进行了成瘾性实验，证明其不会产生药物依赖性。还用于癌症晚期病人的镇痛(其中有的病人在应用本发明针剂前曾用杜冷丁、强痛定)，有效率达94.2％，且作用时间持久(8～12h)，无成瘾性和毒副作用。针剂还在戒毒所对数百例海洛因依赖者进行戒毒治疗试用，证明能有效地控制毒瘾的发作，消除戒断反应有特殊疗效，且在停药后不再出现严重的戒断反应，不产生依赖性；用药时病人痛苦小、易接受，脱瘾率达95～100％。研究中还进行过口服用药试验，但需用约50倍药量才能达到注射用药的效果。
本发明与现有技术相比，其特点是(1)原料药提取过程中，在用活性炭处理中创造出新的洗脱和活性炭再生的方法，使其简化操作、降低成本、提高收率；(2)在选择了安全、有效的使用剂量的基础上配制成适宜的注射用药；其配方合理，制法简单，针剂可延长作用时间和提高治疗指数；(3)药物的镇痛、戒毒的疗效十分突出，并无成瘾性和毒副作用。这是现有产品无法达到的。
实例1TTX原药制取中TTX分离。采用原液制备——离子交换——活性炭吸附——粗品结晶——精品结晶工艺，其中活性炭吸附工序为活性炭柱玻璃柱，直径10cm，高120cm。活性炭2.5kg先用硬脂酸乙醇溶液进行减活处理，过滤，再经水洗、滤干、120℃2h活化，冷却至室温后湿法上柱。
经离子交换后收集的强毒馏分2.2L(含TTX1000mg/l)上活性炭柱，饮和后用蒸馏水15L冲柱，再用15L的含有2％醋酸、10％乙醇溶液洗脱，收集1.2l强毒液(含TTX量1900mg/l)。上述使用后的活性炭曾用以下方法处理(1)倒出，PH10～12，用10～20L蒸馏水冲洗，干燥，活化，装柱后使用发现吸附能力很差，不能用；(2)用2～5％盐酸1～10L洗柱，PH1～2，后再用于吸附，发现TTX变为弱毒，已被破坏，不能用；(3)活性炭离柱用1～10L，1～5％醋酸洗涤，滤于后再用10～50L蒸馏水洗涤，PH4～6，滤干、活化处理后用于吸附，损耗率达5～10％，亦不理想。
将第一次用于吸附分离的活性炭柱用含有1～5％醋酸、10～50％乙醇溶液2～10L冲洗，再用10～50L蒸馏水冲洗，PH4～6，茚三酮试验阴性。将经离子交换后收集的强毒馏分2.2L(含TTX1000mg/l)上柱吸附，饱和后用含0.5～5.0％醋酸、10～50％乙醇洗脱，收集强毒液1.2L，含TTX为1920～2000mg/l，比首次新活性炭柱吸附提高收率约1～5％。此后再按此法再生活性炭柱，使用20次时收率仍比首次吸附收率高约1％。
实例2TTX注射用药全氨啉的配制。
(1)、精确称取TTX精品10mg，溶于5.0～12.0％醋酸溶液500ml中，加蒸馏水至10000ml，搅拌下煮沸30min，冷却后过滤，装1ml瓶，封口，高压(120℃)60min灭菌而成。含TTX1μg/ml，PH4～5。
(2)精确称取TTX精品100mg，其余如(1)，制成1ml装针剂。含TTX为10μg/ml，PH4～5。
(3)精确称取TTX精品10mg，溶于5.0～12.0％醋酸溶液500ml中，另称取药用盐酸普鲁卡因26g溶于500ml蒸馏水中，两种溶液混合并稀释至10000ml，搅拌下煮沸30～60min，冷却后过滤，装1m1瓶封口，高压(120℃)灭菌60～90min而成。含TTX1μg/mi，盐酸普鲁卡因0.25～0.26％，PH4～5。
(4)TTX，盐酸普鲁卡因的称取、溶解、混合与(3)同。稀释至200000ml，制成20ml装针剂。含TTX1μg/20ml，盐酸普鲁卡因0.0125～0.0126％，PH4～5。
(5)精确称取TTX精品100mg，溶于5.0～12.0％醋酸溶液500ml中，另称取药用盐酸普鲁卡因100g溶于1000ml蒸馏水中，两溶液混合并稀释至10000ml，搅拌下煮沸30～60min，冷却后过滤，装1ml瓶，封口，灭菌而成。含TTX10.0μg/ml，盐酸普鲁卡因1％，PH4～5。
(6)TTX、盐酸普鲁卡因的称取、溶解、混合与(5)同。稀释至200000ml，制成20ml装针剂，含TTX10μg/ml，盐酸普鲁卡因0.05％，PH4～5。
以上针剂PH可以用醋酸调节至所需值；均在经灯检时符合中国药典要求，菌检(一)，热源反应(一)。
实例3全氨啉对猴的成瘾性和戒毒试验。
恒沙猴4只，体重2.85～4.95kg，日注射两次，每次0.1μg/kg，50天内递增至2.0μg/kg，后分别维持至为53，67，92天，4只猴累计量分别为170，410，600，700μg药。第63和92天停止注射，观察，猴的外观行为与食欲与停药前无异。在给药的第29、53、59、67、90天分别停药18h后皮下注射烯丙吗啡4～8mg/kg，均未见猴外观出现戒断综合症，表明全氨啉对猴不产生依赖性。
恒河猴4只，当天分别注射吗啡两次，每次5mg/kg，第二天增至25mg/kg，按此剂量维持30天，停止注射吗啡48小时后猴外观出现明显戒断综合症，皮下注射烯丙吗啡则症状更明显，再次注射吗啡3分钟后症状消失。再次停注吗啡而出现戒断综合症后注射全氨啉，量为0.5μg/kg，戒断综合症明显减弱或消失。
实例4全氨啉对晚期癌症患者镇痛作用。
收治门诊和住院癌症病人35例，男22，女13；年令18～80，患肺、肝、淋巴，消化道、舌、乳、骨等癌，均为晚期并出现剧烈疼痛，部分已用杜冷丁、强痛定。全用全氨啉，日注射1～2次，每次1只(ml，含TTX1μg/ml)，用药7～12夭，最长3月，显效10，缓解22，无效3，有效率94，2％。
实例5全氨啉戒毒作用。
某戒毒所收治60例符合CCMD—2、DSM—3—R精神活动物质所致精神障碍——阿片依赖诊断标准的自愿戒毒者。男45、女15，年令16～38岁，其中烫吸55人，加注射5人。均有半年以上吸毒史，11人为第二次戒毒。瘾量多在0.5～1.0g间。用1ml全氨啉注射液每日1～2只，肌注，5～6天为1疗程，首次辅以镇静药。4～7天后脱瘾，第4天纳洛酮试验阴性。对其中出现的机体器官或部位疼痛有明显镇痛作用。停药后不再出现严重的戒断反应。脱瘾率达95％以上。
某戒毒所，30例，男22，女8，年令18～40岁，符合DSM—3—R标准诊断。其中烫吸5人，其余为肌注或静脉注射，吸毒量0.5～1.5g，均为半年以上吸毒者。第二次戒毒者14入。治疗以20ml针剂静脉给药，每日一次，每次1只，7～10天为一疗程，根据情况再辅以10％葡萄糖加能量合剂、肌苷等静点维持疗。有效率100％，其中复方针剂效果更好，可以很快控制戒断症状，有一种全身温热感，很快入睡2～4h，焦虑不安等症状随之减轻、消失，作用时间长。
权利要求
1.一种用于戒毒，镇痛的药剂，其中含有河豚毒素，其特征为注射用针剂，含有河豚毒素0.5～10.0μg/1～20ml，含醋酸并使其PH为4～5。
2.如权利要求1所述药剂，其特征为其中还含有盐酸普鲁卡因0.0124～1.0％，PH4～5。
3.一种用于戒毒、镇痛剂的制法，先经河豚毒原液的制取、离子交换、活性炭处理、粗品结晶、精品结晶而制取河豚毒素原料药，而后配制成制剂，其特征为(1)原料药制取中，活性炭吸附后先用含有0.5～5％醋酸、10～50％乙醇溶液洗脱，收集强毒馏分；再用含有1～5％醋酸、10～50％乙醇溶液冲柱、蒸馏水洗柱至流出液PH4～6、茚三酮试验阴性止再生活性炭柱；(2)针剂的配制将原料药10～100mg先溶于5.0～12.0％醋酸溶液中，用蒸馏水稀释至10000～200000ml，调PH4～5，搅拌下煮沸30～60min，冷却过滤，装瓶封口，灭菌而成。
4.如权利要求3所述的戒毒、镇痛药剂的制法，其特征为针剂的配制中可加入25～100g盐酸普鲁卡因与蒸馏水制成的溶液，然后进行混合、稀释、调PH、煮沸、冷却过滤、装瓶封口、灭菌而成。
5.如权利要求3或4所述的戒毒、镇痛药剂的制法，其特征为针剂溶液的PH可以用醋酸溶液调整。
全文摘要
一种用于戒毒、镇痛的药剂，含有河豚毒素(TTX)0.5～10.0μg/l～20ml、醋酸并使pH4～5的针剂；也可加入普鲁卡因制成复方针剂，含量0.0125～1.0％。对TTX提取的五步工艺中的活性炭的吸附后洗脱、再生步骤提供了新方法，即用含有醋酸、乙醇溶液洗脱，再用醋酸、乙醇溶液、水洗炭柱而再生，可简化步骤和提高收率。针剂的配制是将TTX溶于醋酸溶液，用水稀释至所需浓度，也可加入普鲁卡因溶液配成复合液，经煮沸、冷却过滤、装瓶封口、灭菌而成。用于晚期癌症镇痛，有效率达94.2％；用于戒毒，其脱瘾率达95～100％，无成瘾性和毒副作用。
文档编号A61P25/36GK1145225SQ9611945
公开日1997年3月19日 申请日期1996年9月24日 优先权日1996年9月24日
发明者王维国 申请人:王维国