专利名称：4－(环烷基)－哌啶和4－(环烷基烷基)哌啶衍生物,其制备方法及其在药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明的化合物符合通式(I)
式中，Ar表示a)被卤原子取代的苯基，或者b)通式(I’)的基团
式中X表示通式为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-的基团，Z表示氢原子或卤原子或者甲基，Y表示通式为-CH2-、-CO-或-CHOH-的基团，R1表示氢原子或甲基，R2表示C3~C7的环烷基，以及n表示0、1、2或3的数字。
本发明的化合物可以以自由碱的形式或与酸加合盐的状态存在。
另外，当Y表示-CHOH-时，这个基团的碳原子是不对称的；同样，当R1表示甲基时，其包含的碳原子也是不对称的。因此，按照本发明的化合物，根据情况不同，呈光学异构体的形式或这些异构体的混合物的形式。
按照本发明，可以通过如下方案1表示的方法制备通式(I)的化合物。
按照式子1，首先让式中Ar如前面所定义、Hal表示卤原子的通式(II)卤代酮与n和R2如前面所定义的通式(III)的哌啶反应，得到通式(Ia)的酮，式中当Y表示-CO-时，它相当于通式(I)。
如果希望的话，随后可以借助于比如碱金属的硼氢化物还原此酮，得到通式(Ib)的醇，式中当Y表示-CHOH-时，它相当于通式(I)。
这两步的反应条件是本专业的技术人员所公知的。
为了得到式中Y表示-CH2-，Ar表示卤原子取代的苯基，随后可以通过比如与亚硫酰氯反应，使醇还原，然后用氢化锂铝对氯化中间体进行处理。
为了得到式中Y表示-CH2-，Ar表示通式(I’)的基团，按照方案2，首先借助于三乙基硅烷和三氟醋酸还原式中Ar表示通式(I’)的基团，而Hal表示卤原子的通式(II)的卤代酮，按照在专利申请书EP-0281309中叙述的方法，以得到通式(IV)的衍生物，随后使此后一种化合物与式中n和R2如前面所定义的通式(III)的取代哌啶在传统的条件下反应，比如在如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，在如碳酸钠的碱存在下。方案1
方案2
通式(II)的原料化合物可以在市场上购得，也在专利申请书EP-0109317、EP-0281309、EP-0351282和FR-2684379中有叙述。
式中n＝2、R2表示环己基的通式(III)的化合物在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(1957)22 1376和专利US-4005093和US-4028366中有叙述。式中n＝1或3R2表示环己基的通式(III)的化合物在专利US-4261891中提到过但没有说明。
其它的通式(III)化合物是新型化合物，作为在本制备通式(I)的化合物使用的方法中必需的中间体构成本发明的一部分。
通过比如在含铑碳存在下对式中R2表示苯基的类似化合物进行催化加氢可以得到式中n＝0、1或3、R2表示环己基的通式(III)的化合物。
其它的通式(III)的化合物可以在吡啶-4-甲醛和由环己基卤得到的含磷内鎓盐之间进行Wittig反应，然后经全氢解还原中间体得到，也可以按照在专利US-3914227中叙述的方法，通过将4-甲基吡啶烷基化，然后在氧化铂存在下进行催化加氢还原环烷基烷基吡啶而得到。
下面的实施例详细说明几种本发明化合物的制备。微量元素分析和红外及核磁共振谱证实了所得到的化合物的结构。
在标题中括号里表示的化合物的序号对应于后面给出的表A和表B中的序号对应的化合物。
实施例1(No.16A化合物)1-(4-氯苯基)-2-[4-[2-(环己基)乙基]哌啶-1-基]乙酮1.1.4-[2-(环己基)乙基]哌啶盐酸盐在Parr烧瓶中加入20g(0.088mol)4-(2-苯基乙基)哌啶盐酸盐、2g5％的碳载铑和200mL？N的盐酸，在50℃和大约0.35Mpa压力下进行加氢15小时。
过滤分离催化剂，蒸发滤液，用乙醇和甲苯的混合物浸提进行干燥，得到17g白色晶体产物，将其原样用于下一步。
1.2.1-(4-氯苯基)-2-[4-[2-(环己基)乙基]哌啶-1-基]乙酮在环境温度下搅拌8g(0.0343mol)2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮、6.7g(0.0343mol)4-[2-(环己基)-乙基]-哌啶、30g碳酸钾和150mL乙腈的混合物8小时，静止放置过夜。
在水中洗涤，过滤分离不溶物并干燥。得到10.1g化合物。
熔点71~72℃。
实施例2(No.1A化合物)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[2-(环己基)乙基]哌啶-1-乙醇盐在烧瓶中加入10.1g(0.029mol)1-(4-氯苯基)-2-[4-[2-(环己基)乙基]哌啶-1-基]乙酮、300mL甲醇和30mL水，温热混合物使之溶解，以分小份的方式加入5g硼氢化钾，在环境温度下搅拌混合物6小时。
加入水，然后加入3N的盐酸并静置过夜。
过滤回收固体，用丙酮洗涤并用2-丙醇重结晶。
得到4.4g盐酸盐熔点245℃(分解)。
实施例3(No.4A化合物)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[(环己基)甲基]-β-甲基哌啶-1-乙醇盐酸盐，赤式异构体3.1.4-[(环己基)甲基]哌啶盐酸盐。
在1L的高压釜中加入50g(0.285mol)4-(苯基甲基)哌啶、500mL甲醇、30mL浓盐酸和5g5％的碳载铑，在80℃和大约7Mpa下加氢6小时。
让混合物冷却，过滤分离催化剂，减压蒸发滤液。用丙酮洗涤残渣，干燥。
得到49g白色晶体化合物，原样用于下一步。
熔点303~305℃。
3.2.(±)-1-(4-氯苯基)-2-[4-[(环己基)甲基]-哌啶-1-基]丙酮在环境温度下搅拌9g(0.0364mol)2-溴-1-(4-氯苯基)丙酮、6.5g(0.0359mol)4-[(环己基)甲基]哌啶、30g碳酸钾和150mL乙腈的混合物8小时，让该混合物静置过夜。将其溶于水，过滤回收不溶物，干燥并原样用于下一步。
3.3.(±)-α-(4-氯苯基)-4-[(环己基)甲基]-β-甲基哌啶-1-乙醇盐酸盐，赤式异构体在烧瓶中加入6g(0.0172mol)(±)-1-(4-氯苯基)-2-[4-[(环己基)甲基]-哌啶-1-基]丙酮、200mL甲醇、25mL醋酸和20mL水，按分小份方式加入4g硼氢化钾，让其静置过夜。
加入水，然后加入盐酸，蒸出部分溶剂，将生成的晶体甩干，用水洗涤，在2-丙醇中重结晶并干燥。
得到4.7g盐酸盐。
熔点262~264℃。
实施例4(No.5A化合物)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[(环己基)甲基]-β-甲基哌啶-1-乙醇盐酸盐，苏式异构体在烧瓶中加入6g(0.0172mol)(±)-1-(4-氯苯基)-2-[4-[(环己基)甲基]-哌啶-1-基]丙酮、200mL甲醇、四氢呋喃直至得到溶液，然后加入20mL水，以分小份的方式加入4g硼氢化钾，在环境温度下搅拌混合物5小时。加入水，过滤分离不溶物，用二氯甲烷和丙酮(97/3)的混合物洗脱用硅凝胶柱色谱提纯。
在蒸发极性较小的馏分后在乙醇中重结晶，得到2.3g化合物。
熔点118~119℃。
实施例5(No.8A化合物)(±)-α-(4-氯苯基)-4-(环己基)-哌啶-1-乙醇5.1.4-(环己基)哌啶盐酸盐在Parr烧瓶中加入10g(0.0645mol)4-苯基吡啶、1g5％的碳载铑、100mL1N的盐酸和10mL浓盐酸，在50和0.35Mpa压力下加氢13天(在第一周后加入0.5g催化剂)。
过滤分离催化剂，在滤液中加入几滴浓盐酸，蒸发浓缩，用乙醇洗提两次。干燥后得到11.8g白色固体。
熔点310~311℃。
5.2.(±)-α-(4-氯苯基)-4-(环己基)-哌啶-1-乙醇制备2.03g(0.01mol)4-(环己基)哌啶、2.33g(0.01mol)2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮、2.12g碳酸钠、40mL乙醇和10mL水的悬浮液，回流加热1小时。冷却该混合物，加入4.4g硼氢化钾，在环境温度下搅拌2天。
加入水，过滤回收沉淀，用水洗涤并干燥。
得到2.88g化合物。
熔点135~136℃。
实施例6(Mo.9A化合物)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[3-(环己基)丙基]-哌啶-1-乙醇6.1.4-[3-(环己基)-丙基]哌啶盐酸盐在Parr烧瓶中加入20.3g(0.1mol)4-(3-苯基丙基)哌啶、2g 5％的碳载铑和200M1 1N的盐酸，在50℃和0.35Mpa下进行加氢40小时。
过滤分离催化剂，蒸发滤液，将残渣溶于甲苯和乙醇的混合物，重新蒸发，将白色晶体残渣溶解在50mL加入5％盐酸的热2-丙醇中，冷却溶液，加入50mL乙醚，搅拌该悬浮液，过滤回收白色沉淀，用乙醚洗涤并干燥。
得到15.86g盐酸盐。
熔点229℃。
6.2.(±)-α-(4-氯苯基)-4-[3-(环己基)丙基]-哌啶-1-乙醇制备1.84g(0.0075mol)4-[3-(环己基)-丙基]哌啶盐酸盐、1.75g(0.0075mol)2-溴-1-1-(4-氯苯基)乙酮、1.6g碳酸钠、40mL乙醇和10mL水的悬浮液，回流加热1.5小时。
冷却混合物，加入3.59g硼氢化钾，在环境温度下搅拌过夜。加入10mL水，过滤回收沉淀，用水洗涤，在五氧化二磷存在下进行干燥。
得到2.45g化合物。
熔点85~86℃。
实施例7(No.12A化合物)1-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-[(环己基)甲基]-哌啶盐酸盐在烧瓶中加入3.0g(0.0089mol)α-(4-氯苯基)-4-[3-(环己基)甲基]-哌啶-1-乙醇在25mL中的悬浮液，用冰浴冷却该悬浮液，加入3mL亚硫酰氯在10mL甲苯中的溶液，在环境温度下搅拌该混合物5.5小时。
减压蒸发溶剂，用甲苯洗涤残渣以除去所有的微量的亚硫酰氯，蒸发溶剂，将残渣溶解于60mL四氢呋喃，逐滴将该悬浮液倒入0.7g氢化锂铝在15mL四氢呋喃中的悬浮液中，边搅拌变稠的混合物，逐渐加热并在回流下保持1.5小时。
放置冷却，用40mL水和30mL乙酸乙酯溶解混合物，分离有机相并减压蒸发溶剂。
用二氯甲烷和甲醇(95/5)的混合物洗脱，在硅胶柱子上色谱提纯该残渣。
在丙醇中制备盐酸盐，在30mL2-丙醇重结晶后，最好分离出0.77g化合物。
熔点284~285℃。
实施例8(No.14化合物)1-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-[2-(环己基)乙基]-哌啶盐酸盐在烧瓶中加入3.0g(0.0085mol)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[2-(环己基)乙基]-哌啶-1-乙醇在25mL甲苯中的悬浮液，用冰浴冷却此悬浮液，加入3mL亚硫酰氯在10mL甲苯中的溶液，在环境温度下搅拌该混合物5.5小时。减压蒸发溶剂，用甲苯洗涤残渣，以除去所有微量亚硫酰氯。蒸发溶剂，用60mL四氢呋喃洗涤残渣，逐滴将此悬浮液倒入0.7g氢化锂铝在10mL四氢呋喃的悬浮液中，在搅拌混合物的同时，回流加热1.5小时，然后静置过夜。
用40mL水和30mL乙酸乙酯溶解，分离有机相，减压蒸发溶剂。
用二氯甲烷和甲醇(95/5)的混合物洗脱，在硅胶柱子上色谱提纯该残渣。
将碱溶解在乙醇中，并加入盐酸直至pH值等于1来制备盐酸盐，在2-丙醇中重结晶后，最终分离0.30g化合物。
熔点290~291℃。
实施例9(No.7A化合物)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[(环戊基)甲基]-哌啶-1-乙醇9.1.4-[(环戊基)甲基]-哌啶盐酸盐(第一方案)9.1.1. 4-[(环戊基)甲基]-哌啶在-78℃下在1L的三口烧瓶中冷凝300mL氨，并在此温度下加入100mL乙醚，分小份加入8.28g(0.36mol)钠，搅拌鲜兰色混合物15分钟，滴加30g(0.32mol)4-甲基吡啶，颜色由蓝变为黄。然后维持在-78℃下加入47.68g(0.32mol)溴代环戊烷在100mL乙醚中的溶液，在-78℃小保持搅拌2小时。
加入氯化铵，用温水浴蒸发氨和乙醚。
用200mL乙醚和100mL水溶解残渣，再用乙醚萃取三次。用水洗涤有机相两次，再用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。得到10G油状粗产物，将其减压蒸馏。
得到2g产物，原样用于下面的步骤中。
9.1.2.4-[(环戊基)甲基]-哌啶盐酸盐在Parr烧瓶中加入1.6g4-[(环己基)甲基]哌啶在8mL的乙醇/1N的盐酸(1/1)混合物和300mg氧化铂中的溶液，在25℃和0.35Mpa下加氢。
过滤分离催化剂，减压蒸发溶剂，在残渣中加入碳酸氢钠饱和水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物三次。用水洗涤有机相两次，再用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸出溶剂。
得到1.6g产物，用甲醇和氨的混合物(95/5)洗脱，将产物进行硅胶柱色谱提纯到25％。
得到1.6g呈游离碱形式的提纯产物。
将碱溶解于0.1N盐酸在2-丙醇中的溶液里，然后在乙酸乙酯和甲醇的混合物中重结晶，制得盐酸盐。
熔点275℃。
9.2.4-[(环戊基)甲基]-哌啶盐酸盐(第二方案)9.2.1.环戊基三苯基溴化鏻在惰性气氛下，在200加热17.57g(0.067mol)三苯基膦和10g(0.067mol)溴代环戊烷的混合物2小时。冷却混合物，加入苯，搅拌，过滤收集形成的沉淀，在乙酸乙酯和甲醇的混合物中重结晶。
得到16g产物熔点260℃。
9.2.2.4-[(环亚戊基)甲基]-吡啶4-[(环戊基)甲基]-哌啶在惰性气氛下，在250mL的三口烧瓶中加入8.88g(0.022mol)环戊基三苯基溴化鏻在100mL四氢呋喃中的溶液，冷却至-78，滴加13.75mL的1.6M丁基锂的己烷溶液，搅拌变成红色的混合物30分钟，然后滴加2.359g(0.022mol)溶于50mL四氢呋喃的吡啶-4-甲醛，在-78℃搅拌混合物1小时，然后在环境温度下搅拌3小时。
加入50mL水和100mL乙酸乙酯，分离水相，用乙酸乙酯萃取三次，用水洗涤有机相两次，再用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸出溶剂。
得到10g粗产物，在用硅胶柱色谱提纯后，得到2.69g化合物。
9.2.3.4-[(环戊基)甲基]-哌啶盐酸盐在Parr烧瓶中加入4.815g(0.030mo)4-[(环亚戊基)甲基]吡啶在180mL甲醇和1N盐酸的1/1混合物中的溶液，加入2.5g Adams催化剂(氧化铂)，在25和0.35Mpa下加氢。过滤分离催化剂，减压浓缩过滤液，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物三次，用水洗涤有机相两次，再用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤和减压蒸出溶剂。
得到5g粗产物，在用甲醇和氨混合物(95/5)洗脱，经硅胶柱色谱提纯到25％。
得到4.9g纯碱式化合物，在0.1N盐酸在2-丙醇的溶液中，由该碱式化合物形成盐酸盐。
熔点275~276℃。
9.3.(±)-α-(4-氯苯基)-4-[(环戊基)甲基]-哌啶-1-乙醇在100mL的烧瓶中加入0.57g(0.0024mol)2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮、500mg(0.0024mol)4-[(环戊基)甲基]-哌啶盐酸盐、0.52g(0.0049mol)碳酸钠、13mL乙醇和3mL水，在80℃(水浴温度)加热混合物1.5小时。
冷却混合物，加入1g硼氢化钾，搅拌混合物并放置过夜。
加入26mL水，搅拌此悬浮液，过滤分离固体，用水洗涤，在五氧化二磷存在下干燥。
得到0.7g产物，用二氯甲烷和乙醇混合物(95/5)洗脱，进行硅胶柱色谱提纯。
重结晶和干燥后，最终分离出0.366g化合物。
熔点104~105℃。
实施例10(No.3A化合物)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[-(环己基)甲基]-哌啶-1-乙醇在500mL烧瓶中加入7g(0.03mol)2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮、5.44g(0.03mol)4-[(环己基)甲基]哌啶、3.18g(0.03mol)碳酸钠、160mL乙醇和40mL水，回流加热混合物2小时。
静置恢复到环境温度，加入10g硼氢化钾，在环境温度下搅拌30分钟，静置过夜。
将混合物倒入320mL水中，过滤分离出黄色沉淀，在五氧化二磷存在下干燥。得到8.8g粗产物，用二氯甲烷和甲醇的混合物(90/10)洗脱，对粗产物进行硅胶柱色谱提纯。得到6.36g化合物，将其在乙醇中重结晶。
熔点122~123℃。
实施例11(No.10A化合物)(+)-α-(4-氯苯基)-4-[-(环己基)甲基]-哌啶-1-乙醇在氮气气氛下，在500mL烧瓶中加入2.8g(0.0083mol)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[-(环己基)甲基]-哌啶-1-乙醇、2.37g(0.01mol)(-)酒石酸二异丙酯和80mL二氯甲烷，加入4.95g或5.14mL四异丙氧基钛，混合物的颜色转成黄色。用丙酮-干冰浴冷却至-25℃，加入1.53mL 3.3M的叔丁基过氧化氢在甲苯中的溶液，然后在-25℃搅拌2.5小时。
加入80mL乙醚、4mL水和5mL30％的碳酸钠，边剧烈搅拌，边让混合物温度恢复到环境温度，然后静置一夜。
过滤除去白色沉淀(钛盐)，蒸发过滤液。得到1.67g白色结晶固体，用乙酸乙酯洗脱对其进行硅胶柱色谱提纯。得到0.53g白色晶体，在乙醇中重结晶两次，最终分离出0.21g右旋对映体(ee＝92.6％)。
熔点140~141℃，[α]D20＝+46.0°(c＝1；CHCl3)。
实施例12(No.11A化合物)(-)-α-(4-氯苯基)-4-[(环己基)甲基]-哌啶-1-乙醇按照前面一个实施例所叙述的方法操作，使用右旋酒石酸二异丙酯代替左旋的。由3.36g(0.01mol)外消旋体最终分离出0.38g左旋对映体(ee＝90.5％)。
熔点140~141℃，[α]D20＝-46.0°(c＝1；CHCl3)。
实施例13(No.18A化合物)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[(环庚基)甲基]-哌啶-1-乙醇13.1.4-[(环庚基)甲基]-哌啶盐酸盐使用适合于4-[3-(环庚基)甲基]-哌啶盐酸盐的方法(第二方案)，用溴代环庚烷代替溴代环戊烷。
熔点260℃。
13.2.(±)-α-(4-氯苯基)-4-[(环庚基)甲基]-哌啶-1-乙醇搅拌0.4g(0.00171mol)2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮、0.4g(0.00171mol)4-[(环庚基)甲基]哌啶和0.4g碳酸钠在20mL乙醇和5mL水中的溶液，回流加热该混合物2小时。
冷却并加入0.8g硼氢化钾，在环境温度下维持搅拌一夜。
加入40mL水，用乙酸乙酯萃取水相，先用水，再用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，再减压蒸出溶剂。用二氯甲烷和乙醇的混合物(95/5)洗脱，用硅胶柱色谱提纯该残渣。在用乙醇重结晶后，最终分离出0.097g化合物。
熔点116~117℃。
实施例14(No.9B化合物)5-[2-[4-(2-环己基乙基)哌啶-1-基]-1-氧代乙基]-3H-吲哚-2-酮在一个500mL烧瓶中，加入3.14g(0.015mol)5-(氯代乙酰基)-3H-吲哚-2-酮、3.47g(0.015mol)4-(2-环己基乙基)哌啶盐酸盐、3.17g(0.03mol)碳酸钠、80mL乙醇和20mL水，回流加热该混合物1.5小时。
放置冷却，将其倒入200mL水中，过滤分离沉淀，用乙醚洗涤，在五氧化二磷存在下进行干燥。
得到4g粗产物，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5)洗脱，将其进行硅胶柱色谱提纯，然后在乙醇中重结晶。
在用乙醚洗涤，并在五氧化二磷存在下干燥后，最终分离出0.96g化合物。
熔点180~181℃。
实施例15(No.4B化合物)(±)-5-[2-[4-(2-环己基乙基)哌啶-1-基]-1-羟乙基]-3H吲哚-2-酮在一个500mL烧瓶中，加入3.14g(0.015mol)5-(氯代乙酰基)-3H-吲哚-2-酮、3.47g(0.015mol)4-(2-环己基乙基)哌啶盐酸盐、3.18g(0.03mol)碳酸钠、100mL乙醇和20mL水，在120℃(水浴温度)加热该混合物1.5小时。
在冰浴中冷却，加入6.61g硼氢化钾，在环境温度下搅拌该混合物一夜。
将其倒入200mL水中，搅拌10分钟，过滤分离沉淀，用水和石油醚洗涤，在五氧化二磷存在下进行干燥。
得到4.34g粗产物，用二氯甲烷和甲醇的混合物(90/10)洗脱，将其进行硅胶柱色谱提纯。
在重结晶和干燥后，最终分离出1.48g化合物。
熔点210~211℃。
实施例16(No.8B化合物)5-[2-[4-(2-环己基乙基)哌啶-1-基]乙基]-3H-吲哚-2-酮16.1.5-(2-氯乙基)-3H-吲哚-2-酮在一个500mL烧瓶中，加入15g(0.0715mol)5-(氯代乙酰基)-3H-吲哚-2-酮在三氟醋酸中的悬浮液，用冰浴冷却该混合物，滴加26.13g(0.164mol)三乙基硅烷，放置混合物恢复到环境温度，保持搅拌一夜。
将混合物倒入300mL冰水中，搅拌15分钟，过滤收集淡褐色沉淀，用水和己烷洗涤，在五氧化二磷存在下进行干燥。
得到13.75g化合物，原样用于下面的步骤中。
16.2.5-[2-[4-(2-环己基乙基)哌啶-1-基]乙基]-3H-吲哚-2-酮在一个500mL烧瓶中，加入2.9g(0.015mol)5-(氯代乙酰基)-3H-吲哚-2-酮、3.47g(0.015mol)4-(2-环己基乙基)哌啶盐酸盐、3.17g(0.03mol)碳酸钠、50mL N，N-二甲基甲酰胺，在120(浴温)加热该混合物5小时。
加入150mL水，搅拌30分钟，过滤分离栗色沉淀，在五氧化二磷存在下进行干燥。
得到4.56g粗产物，用二氯甲烷和甲醇的混合物(90/10)洗脱，将其进行硅胶柱色谱提纯。
在2-丙醇中重结晶、用乙醚洗涤和在五氧化二磷存在下干燥后，最终分离出0.85g化合物。
熔点190~191℃。
实施例17(No.7B化合物)6-[2-[4-(2-环己基乙基)哌啶-1-基-1-氧代乙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮在一个500mL烧瓶中，加入3.35g(0.015mol)6-(氯代乙酰基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮、3.47g(0.015mol)4-(2-环己基乙基)哌啶盐酸盐、3.17g(0.03mol)碳酸钠、80mL乙醇和20mL水，回流加热该混合物1.5小时。
放置冷却，将其倒入200mL水中，搅拌15分钟，过滤分离沉淀，用水洗涤，在五氧化二磷存在下进行干燥。
得到5.4g粗产物，用二氯甲烷和甲醇的混合物(90/10)洗脱，将其进行硅胶柱色谱提纯，然后在乙醇中重结晶。
在用乙醚洗涤，并在五氧化二磷存在下干燥后，最终分离出3.82g化合物。
熔点176~177℃。
实施例18(No.3B化合物)(±)-6-[2-[4-(2-环己基乙基)哌啶-1-基]-1-羟乙基]-8-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮在一个500mL烧瓶中，加入3.62g(0.015mol)6-(氯代乙酰基)-8-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮、3.47g(0.015mol)4-(2-环己基乙基)哌啶盐酸盐、3.18g(0.03mol)碳酸钠、80mL乙醇和20mL水，回流加热该混合物1.5小时。
放置冷却，加入6.5g硼氢化钾，在环境温度下搅拌该混合物一夜。
加入160mL水，搅拌15分钟，过滤分离淡褐色沉淀，用水和石油醚洗涤，在五氧化二磷存在下进行干燥。
得到5g粗产物，用二氯甲烷和甲醇的混合物(90/10)洗脱，将其进行硅胶柱色谱提纯。
在重结晶和在五氧化二磷存在下干燥后，最终分离出2.7g化合物。
熔点154~155℃。
实施例19(No.5B化合物)6-[2-[4-(2-环己基乙基)哌啶-1-基]-乙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮19.1.6-(2-氯乙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮在一个烧瓶中加入5.36g(0.024mol)6-(氯代乙酰基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮和18.5mL三氟醋酸，在冰浴中冷却该悬浮液，滴加8.77mL(0.055mol)三乙基硅烷，在环境温度下搅拌混合物16小时。
将其倒入100mL冰水中，搅拌15分钟，过滤分离沉淀，先用水，再用己烷洗涤，在五氧化二磷存在下干燥。
得到5g化合物。
熔点163~164℃。
19.2.6-[2-[4-(2-环己基乙基)哌啶-1-基]-乙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮在500mL烧瓶中加入3.14g(0.015mol)6-(2-氯乙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮、3.47g(0.015mol)4-(2-环己基乙基)哌啶盐酸盐、3.18g(0.03mol)碳酸钠、50mL N，N-二甲基甲酰胺，在120℃(浴温)加热混合物4.5小时。
加入150mL水，在冰浴中搅拌30分钟，过滤分离沉淀，用水洗涤并在五氧化二磷存在下干燥。
得到4.70g粗产物，用二氯甲烷和甲醇混合物(90/10)洗脱，将其进行硅胶柱色谱提纯。
在2-丙醇中重结晶、用乙醚洗涤和在五氧化二磷存在下干燥以后，最终分离出2.5g化合物。
熔点192~193℃。
实施例20(No.6B化合物)(±)-7-[2-[4-(2-环己基乙基)哌啶-1-基]-1-羟乙基]-1，3，4，5-四氢苯并[b]吖庚因-2-酮在500mL的烧瓶中加入3.56g(0.015mol)7-(氯代乙酰基)-1，3，4，5-四氢苯并[b]吖庚因-2-酮、3.47g(0.015mol)4-(2-环己基乙基)哌啶盐酸盐、3.18g(0.03mol)碳酸钠、80mL乙醇和20mL水，回流加热混合物2小时。
静置冷却，加入6g硼氢化钾，在环境温度下搅拌混合物过夜。
加入160mL水，搅拌2小时，过滤分离沉淀，用水洗涤和在五氧化二磷存在下干燥。
得到5.1g粗产物，用二氯甲烷和甲醇的混合物(90/10)洗脱，将其用硅胶柱色谱提纯。
在丙醇中重结晶和干燥后，最终分离出3g化合物。
熔点188~189℃。
实施例21(No.17B化合物)6-[2-[4-(3-环己基丙基)哌啶-1-基]-1-氧代乙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮在烧瓶中加入1.0g(0.0041mol)4-[3-(环己基)丙基]哌啶、1.10g(0.0041mol)6-(溴代乙酰基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮、0.87g(0.0082mol)碳酸钠、20mL乙醇和5.5mL水，回流加热此悬浮液2.5小时。
将混合物冷却至0，在此温度下搅拌20分钟，加入35mL水，在0下维持搅拌15分钟，过滤回收清栗子色的沉淀，用水洗涤晶体和在五氧化二磷存在下干燥。在2-丙醇中重结晶、先后用水和己烷洗涤和干燥后，得到1.23g化合物。
熔点179℃。
实施例22(No.10B化合物)(±)-6-[2-[4-(3-环己基丙基)哌啶-1-基]-1-羟乙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮在烧瓶中加入5.5g(0.0138mol)6-[2-[4-(3-环己基丙基)哌啶-1-基]-1-氧代乙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮、80mL乙醇和20mL0.5N的盐酸，再加入6g硼氢化钾，在环境温度下搅拌化合物一夜。
加入160mL水，搅拌30分钟，过滤分离沉淀，用水洗涤和干燥。得到5.2g粗产物，用二氯甲烷和甲醇混合物(90/10)洗脱，将其用硅胶柱色谱提纯。
在乙醇中重结晶和干燥后，最终分离出4.24g化合物。
熔点151~152℃。
实施例23(No.16B化合物)6-[2-[4-(环己基)哌啶-1-基]-乙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮制备0.565g(0.00277mol)4-(环己基)哌啶盐酸盐、0.70g(0.00276mol)6-(2-溴代乙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮、0.59g(0.0055mol)碳酸钠和9.5mLN，N-二甲基甲酰胺的悬浮液，在120℃(浴温)加热混合物5.5小时。
静置冷却，过滤回收固体，用水洗涤晶体。
得到0.73g产物，用二氯甲烷和甲醇混合物(94/6)洗脱，将其用硅胶柱色谱提纯。
在含有少量甲醇的200mL丙酮中重结晶、过滤、先后用水和己烷洗涤，以及干燥后，最终分离出0.466g晶体。
熔点212~214℃。
实施例24(NO.19B化合物)6-[2-[4-[(环戊基)甲基]哌啶-1-基]-乙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮制备0.30g(0.00147mol)4-[(环戊基)甲基]哌啶盐酸盐、0.375g(0.00147mol)6-(2-溴代乙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮、0.313g(0.00298mol)碳酸钠和5.5mL N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液，在130℃(浴温)加热混合物3小时。
静置冷却，加入12mL水，搅拌15分钟，过滤回收固体，先用水，再用己烷洗涤晶体。
得到0.39g产物，用二氯甲烷和甲醇混合物(94/6)洗脱，将其用硅胶柱色谱提纯。
在含有少量甲醇的60mL丙酮中重结晶、过滤、先后用水和己烷洗涤，以及干燥后，最终分离出0.217g晶体。
熔点172~174℃。
实施例25(No.29B化合物)6-[2-[4-[(环庚基)甲基]哌啶-1-基]-乙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮在烧瓶中加入0.2g(0.000854mol)4-[(环庚基)甲基]哌啶盐酸盐、3.5mLN，N-二甲基甲酰胺、0.22g(0.000854mol)6-(2-溴代乙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮、0.184g(0.001728mol)碳酸钠的悬浮液，回流加热混合物3.25小时。
将其冷却，用8mL水洗涤，过滤收集沉淀，并干燥。
得到0.23g产物，用二氯甲烷和甲醇混合物(94/6)洗脱，将其用硅胶柱色谱提纯。
分离出0.21g固体，在80mL丙酮中重结晶，最终得到0.146g化合物。
熔点154~155℃。
下面的表A和表B表明几种本发明的化合物的化学结构和物理性质。
在“R2”栏中，“C5H9”表示环戊基，“C6H11”表示环己基，而“C7H13”表示环庚基。
在“异构体(Isom)”栏中，“±”表示外消旋，“+”表示右旋对映体，“-”表示左旋对映体，“/”表示对映的化合物，“E”表示赤式非对映立构体，而“T”表示苏式非对映立构体。
在“盐”一栏中，“-”表示处于碱态的化合物，而“HCl”表示盐酸盐。
在“F(℃)”一栏中，“d表示在熔点时分解。表A
注对于序号10A和11A化合物的旋光指数分别为+46°和-46°(c＝1；CHCl3)表B
本发明的化合物进行了实验，证实了它作为药物化合物是有意义的。
本发明的化合物通过对大鼠坐骨神经的再生作用表明了它在生物体内的神经营养性能。
在通过局部冻伤损害大鼠的坐骨神经以后来评价这个影响。冻伤损害破坏了坐骨神经纤维，在损害处和在全部远段该神经发生沃勒变性。这种损害保留了神经外鞘，这使得在可再生的条件下神经会再生。再生的过程在损害后的几小时内从近端开始。用损伤后8天的钳夹试验来测量感觉神经的再生速度。
动物是体重约250g的Spraque Dawley种(Iffa Credo)成年雄鼠。在用戊巴比妥钠(60mg/Kg)麻醉之后，用酒精消毒大腿皮肤，在股二头肌接合点附近切开。在分开侧肌和股二头肌后暴露坐骨神经。在坐骨神经三叉上方的神经外膜处用显微缝线(EthilonTM黑10--0)找出损害点。神经损害是借助于预先在液氮中冷却的铜制冷极在1mm处经6次冷冻-解冻循环进行的。然后闭合伤口，服用用抗菌素胺苯磺胺(Exoceptoplix)。将动物单个关起，每天进行监测。在手术后，将动物分成每6个一组的几组:
—受损的对照组，它们在损伤后10分钟和6小时，经腹膜内注射0.1％的吐温80，然后从第二天至第八天，每天两次。
—治疗的受损动物，它们在损伤后10分钟和6小时，经腹膜内注射在0.1％的吐温80中剂量为0.3、1或3mg/Kg的所研究的化合物，然后从第二天至第八天，每天两次。
手术之后8天，将动物轻微麻醉，暴露出坐骨神经，进行钳夹实验。观察出现再生感觉纤维尖端处的反射应答(动物后肢肌肉收缩)。这一点由显微缝线做了标志。然后抽出神经，在手术显微镜下，在毫米纸上测量在损伤点和远端显微缝线之间的距离。在抽出了神经以后，用过量的戊巴比妥杀死动物。
我们看到，对于服药的动物，服用本发明的化合物比对照组由多于10％的感觉纤维增大了通过距离。
也通过对本发明的化合物对坐骨神经在由长春花新碱治疗引起的损伤后再生的影响，在动物体内研究了本发明的化合物的神经营养性能。
长春花新碱是一种用来治疗某些癌症的长春花生物碱，它的作用机理已经很好地确定。长春花新碱固定在胞质蛋白tubuline上，并干扰其聚合成为微管。微管是参与损伤后神经再生的主要因子。实际上，微管将要保证新合成的大分子的轴突的输送，被送到神经的远端，以保证生长锥的形成和伸展。因此，服用长春花新碱干扰了快速的轴突输送，根据服用剂量的不同，延缓或抑制了损伤后神经的再生。
实验模型在用戊巴比妥麻醉以后，在J0天，在1.5分钟内压碎大鼠的右坐骨神经。第二天(J1)，动物单独接受服用0.2mg/Kg的长春花新碱。在J7天，通过钳夹试验评价再生的速度。与对照组的没有用测试化合物治疗的动物相比，0.2mg/Kg的长春花新碱剂量在J7天评价时，降低了大约20％的再生距离。给动物服用测试化合物时，在J0到J6天每天两次，在J0天是损伤后10分钟和6小时，在J1至J6天，是早晚间隔6小时。
在此试验中，活性最高的化合物对于服用长春花新碱的动物，增加其受损坐骨神经的再生速度12~14％。
本发明的化合物也对大鼠的大脑皮层中的[3H]苄哌酚醇结合的抑制作用进行了试验。见肖马克(Schoemaker)等人在《欧洲药物学杂志》(Eur.J.Pharmacol.)1990，183，1670上的文章。
将150~230g的Spraque-Dawley雄鼠杀死，用Ultra-TurraxTM(Ikawerk公司)或PolytronTM(Kinematica公司)设备在20倍体积的50Mm(在25℃下Ph＝7.4)冰冻缓血酸胺-盐酸缓冲液中将大脑皮层均化。在10分钟内在45000g的离心机中洗涤均化物两次，将沉淀物重新悬浮在新鲜的缓冲液中。最终的沉淀物被溶解于20倍体积的同样的缓冲液中。将100μL一份的这种悬浮液在37℃下在含有0.5nM的[3H]苄哌酚醇(比活性30~35Ci/mmol)最终体积1000μL中培养30分钟，培养时可以有也可以没有竞争物存在。培养后，用0.05％的聚亚乙基亚胺预处理过的WhatmanGF/BTM过滤器过滤回收膜，然后用5mL冰冻的缓冲液洗涤两次。
用10μM的苄哌酚醇测定非特异性结合，按照常用的方法分析数据，计算出CI50的浓度，这是抑制50％的[3H]苄哌酚醇结合的浓度。
活性最高的化合物的CI50低于25nM。
最后，用小鼠进行了该化合物的脑局部缺血效果的试验。
局部缺血是由于静脉快速注射氯化镁造成的心脏骤停引起的。在此试验中，测量“存活时间”，即从注射氯化镁的瞬间到每只小鼠可观察到的最后一次呼吸运动之间的时间间隔。这最后一次呼吸运动被看作是中枢神经系统活动的最后标志。大约在注射氯化镁之后19秒出现呼吸停止。
用每10个一组雄性小鼠(Charles River CD1)进行研究。在试验前让小鼠自由饮食。在腹膜内给药本发明的化合物后10分钟测量存活时间。结果以在10个接受了该化合物的一组小鼠测量的存活时间和在10个接受了液体赋形剂的一组小鼠测量的存活时间之间的差值的形式给出。在存活时间的变化和该化合物剂量之间的比用图记下来呈半对数曲线的关系。
用这条曲线能够计算出“3秒效果剂量”(DE3”)即比10只未服药的对照组小鼠存活时间延长3秒的该化合物的剂量(mg/Kg)。
延长3秒存活时间同时是统计的和可重现的。
经腹膜途径给药，活性最高的化合物，其DE3”低于或等于2mg/Kg。
试验的结果表明，本发明的化合物具有神经营养性能和神经保护性能。
它可以用来治疗外周神经疾病，比如外伤性神经疾病(神经切断或压碎)或局部缺血、代谢性神经疾病(糖尿病、尿毒症)、感染性、醇中毒性和药物中毒性神经疾病、基因性神经疾病、运动神经原病变，比如脊柱肌萎缩和肌萎缩性侧索硬化。
它也可以用来治疗和预防大脑疾病，比如局部缺血连续发作、心跳或呼吸骤停、血栓形成或大脑栓塞，用于治疗大脑衰老、多处梗塞致持续性痴呆，比如早老性痴呆或皮克综合症，用于治疗橄榄体桥小脑萎缩和其它神经变性疾病，比如亨廷敦舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化，用于治疗颅部和脊柱外伤，用于预防继惊厥之后的或在神经系统有肿瘤存在引起的神经损害，用于治疗由于SIDA引起的神经病学改变，用于治疗和预防糖尿病致视网膜病、光感神经变性和与青光眼有关的视网膜疾病。
本发明的化合物还能够与其它血栓溶解剂比如rt-PA(人体来源的重组纤维蛋白溶酶原组织活化剂)一起使用，用于治疗血栓栓塞型大脑梗死，与降低眼内压的化合物一起使用，用于治疗青光眼，还可以与抗癌药一起使用以减小抗癌药的副作用(神经性疾病等)。
为此，它们可以与适当的赋形剂一起使用制成各种适合于经肠道服用、非肠道服用的剂形，比如片剂、糖衣丸剂、胶冻剂、胶囊剂、锭剂、可口服或注射的溶液或悬浮液，日服用的剂量为1~1000mg活性物。
权利要求
1.对应于通式(I)的，任意呈纯光学异构体或这些异构体混合物形式的，处于自由碱或加合盐状态的化合物，
式中，Ar表示c)被卤原子取代的苯基，或者d)通式(I’)的基团
式中X表示通式为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-的基团，Z表示氢原子或卤原子或者甲基，Y表示通式为-CH2-、-CO-或-CHOH-的基团，R1表示氢原子或甲基，R2表示C3~C7的环烷基，以及n表示0、1、2或3的数字。
2.如权利要求1的化合物的制备方法，其特征在于，首先让式中Ar如权利要求1所定义、Hal表示卤原子的通式(II)卤代酮与n和R2如权利要求1所定义的通式(III)的哌啶反应，得到通式(Ia)的酮，式中当Y表示-CO-时，它相当于通式(I)，
然后，如果希望的话，还原此酮，得到通式(Ib)的醇，当Y表示-CHOH-时，它相当于通式(I)，
然后，如果希望得到式中Y表示-CH2-基团、Ar表示卤原子取代苯基的通式(I)的化合物，就可以通过与亚硫酰氯反应还原式中Y表示-CH2-基团、Ar表示卤原子取代苯基的通式(Ib)的醇，然后用氢化锂铝处理含氯的中间体，或者为了得到式中Y表示-CH2-基团、Ar表示如在权利要求1中所定义的通式(I’)的基团的通式(I)化合物，首先借助于三乙基硅烷和三氟乙酸还原式中式中Ar表示如在权利要求1中所定义的通式(I’)的基团、Hal表示卤原子的通式(II)的卤代酮，以得到通式(IV)的卤化衍生物，然后让后者与式中n和R2都如在权利要求1中所定义的通式(III)的取代哌啶反应。
3.药物，其特征在于，它含有如权利要求1的化合物。
4.药物组合物，其特征在于，它含有与赋形剂结合的如权利要求1的化合物。
全文摘要
用通式(Ⅰ)表示的化合物,式中Ar表示a)被卤原子取代的苯基,或者b)通式(Ⅰ’)的基团,其中式中X表示通式为－CH
文档编号A61K31/4465GK1201453SQ96198170
公开日1998年12月9日 申请日期1996年9月5日 优先权日1995年9月8日
发明者P·拉德诺伊斯, J·弗罗斯特, P·帕少, P·格奥格, M·C·雷诺内斯, R·巴尔施, 李维德, P·马加特, R·杜邦 申请人:合成实验室公司