专利名称：σ配体在阿片类药物诱导的痛觉过敏中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及O受体配体在预防和/或治疗与阿片类药物疗法相关的阿片类药物诱导的痛觉过敏(OIH)中的应用，其包括阿片类药物和O受体配体相结合来治疗和/或预防 OIH0
背景技术：
阿片类药物和鸦片制剂为在临床实践中广泛使用的强效镇痛剂。鸦片制剂指的是从罂粟豆荚(罂粟；罂粟花)提取的生物碱以及它们的半合成配对物，该配对物与阿片类药物受体结合。被称为鸦片制剂的制剂主要为天然阿片类药物受体激动剂或者利用天然生物碱分子之一开始精炼加工。一旦产生化学变化，例如将吗啡转换为海洛因的过程，该药物就会被标记为半合成的鸦片制剂或者半合成的阿片类药物，上述术语可以相互替换地使用。半合成的鸦片制剂(或者半合成的阿片类药物)包括海洛因(二乙酰吗啡)、羟考酮、氢可酮、二氢可待因、氢吗啡酮、氧吗啡酮、丁丙诺啡和埃托啡。相反地，阿片类药物为用于结合到阿片类药物受体的任何药物的总括术语。阿片类药物包括所有的鸦片制剂以及结合到阿片类药物受体的任意合成药物。合成的阿片类药物包括美沙酮、哌替啶、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡吩坦尼、曲马多、他喷他多和洛哌丁胺。阿片类药物和鸦片制剂典型地通过它们相对于细胞和分化的组织受体的结合选择性来分类，该药物作为配体与所述受体特异的结合。有3种明确定义的或者“经典”类型的阿片类药物受体mu ( u )、delta ( S )和kappa ( k )。最近,编译被称为ORLl (类阿片类药物受体)的“孤儿”受体的cDNA被确定，其与“经典”阿片类药物受体具有高度同源性。所有的阿片类药物受体均为G-蛋白偶联受体，并且具有相同的通用结构一个细胞外N-末端区域、七个跨膜区域和一个细胞内C-末端尾部结构。还假定药理学证据支持每个受体的亚型和新的、较少地完好表征的阿片类药物受体的其它类型。众所周知的阿片类药物镇痛剂结合并选择性地激活阿片类 药物U受体；也就是说，它们用作U阿片类药物受体的激动齐U。然而，O受体并不被认为是阿片类药物受体。阿片类药物镇痛剂被推荐用于中等到严重的疼痛的处理，所述疼痛包括外科手术和外伤以后及在许多罹患癌症的病人中产生的疼痛。除了缓解疼痛，阿片类药物镇痛剂还产生多种常见的已知的副作用(例如镇静、呕吐、便秘、呼吸抑制、依赖性)。除了前述的副作用，最近已经认识到阿片类药物镇痛剂还可能会激活疼痛前机制，其导致阿片类药物诱导的痛觉过敏(OIH)现象[还被称为阿片类药物诱导的非正常疼痛敏感性]。OIH是阿片类药物疗法的公认并发症，其特征在于增强的疼痛敏感性。在某种程度上自相矛盾地，目的在于缓解疼痛的阿片类药物疗法可能会致使病人对于疼痛更加敏感，并且潜在地可能会加重他们已经存在的疼痛。事实上，当阿片类药物疗法失败时，OIH应当差别考虑。因此，阿片类药物镇痛剂效果的任何明显降低可能会是至少部分地取决于OIH的存在，而不是反应疾病状况的恶化和/或药物耐受性的增加。如在本领域所公开的(Sandford,M.等;Pain Physician2009; 12:679-684),通过基础科学证据(Mao, J. ;Pain2002; 100:213-217)和临床证据(Guignard, B.等;Anesthesiology2000; 93:409-417 和 Angst, M. S.等；Anesthesiology2006; 104:570-587)证明了 OIH的存在。此外，讨论了 OIH的神经生物学机制，其涉及中枢谷氨酰胺系统、脊髓强啡肽或下行易化。OIH通过个体服用阿片类药物而被证实，其可以显现出对于伤害性刺激的增强的敏感性(痛觉过敏)，甚至演化为对于先前的非伤害性刺激的疼痛反应(异常性疼痛)。加重的OIH疼痛可能会由一个或多个如下的原因所导致不存在伤害性刺激的疼痛(自发痛)，响应于短暂性刺激的持续增强的疼痛(持续疼痛或痛觉过度)，降低的疼痛阈值(异常性疼痛)，对于超过阈值的刺激的增强的反应性(痛觉过敏),未受伤组织的疼痛和痛觉过敏的传播(牵涉性疼痛和继发性痛觉过敏)，以及非正常感知(例如感觉迟钝、感觉异常)。OIH是通常与长期使用阿片类药物相关的现象，但是某些研究表明该作用也可能在仅使用单剂量阿片类药物之后发生(E. Celerier等，J.Neurosc1. 21，4074 - 4080 (2001))。由此，在短期和长期施用阿片类药物后均产生OIH0这样，OIH不大被认为是长期阿片类药物疗法的副作用。然而，由于使用阿片类药物用于慢性疼痛的病人数量的增加，OIH正在变得更为普遍(TreSCot，A.M.等；PainPhysician2008;11:S12-S16)0疼痛程度的增加可能会在中止阿片类药物疗法时发生，但是如此的包括痛觉过敏或异常性疼痛的非正常增强的疼痛敏感性可能还会在已经给予阿片类药物的患者没有明显停止使用阿片类药物的情况下发生。支持OIH的细胞机理已经被提出，其与神经性疼痛和镇痛耐受性的机理一致，涉及谷氨酸能信号的增强以及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)- —氧化氮合成酶(NOS)- —氧化氮(NO)信号级联放大的持续激活。所提出的支持阿片 类药物诱导的兴奋性信号的另一个机理涉及通过G5-结合的阿片类药物受体刺激腺苷酸环化酶的形成，其对抗通过Gi/。-结合的阿片类药物受体抑制腺苷酸环化酶的形成，从而减弱疼痛缓解的水平(Smith, M. T. ; Acute Pain2008; 10:199-200)。已知阿片类药物镇痛剂和阻挡兴奋性阿片类药物信号通道的试剂的结合可以改善疼痛缓解。某些策略包括结合阿片类药物镇痛剂和NMDA-受体拮抗剂，例如低剂量的克他命，并且最近临床试验已经研究了超低剂量的环丙甲羟二羟吗啡酮(非选择性阿片类药物拮抗剂)和阿片类药物激动剂(例如吗啡和羟考酮)的组合，从而通过G5-结合的阿片类药物受体选择性阻挡信号(Smith, M. T. ; Acute Pain; 2008; 10; 199-200)，其在阿片类药物诱导的痛觉过敏的预防和/或治疗中是有效的。O受体为药理学上极度关注的非阿片类药物受体。O结合位点对于某些鸦片制剂苯基吗啡类的右旋异构体(例如(+ ) SKF10047，( + )环唑辛和(+ )戊唑辛)以及某些发作性睡病(例如氟哌啶醇)具有优先亲和性。所述O受体具有至少两个亚型，其可以由这些药理活性药物的立构选择性异构体来区别。SKF10047对于西格玛I ( O -1)位点具有纳摩尔级亲和力，并且对于西格玛2 ( 0-2)位点具有微摩尔级亲和力。氟哌啶醇对于两种亚型具有相似的亲和力。据报道，在小鼠(MeiJ 和 Pasternak Gff, Sigmalreceptor modulation ofopioid analgesia in the mouse, J Pharmacol Exp Ther. 2002，300(3):1070-1074)和大鼠(Chien CC 和 Pasternak Gff, Sigma antagonists potentiate opioid analgesia inrats, Neurosci Lett. 1995，190 (2) : 137-139)的急性热伤害性疼痛试验模型中(即辐射热甩尾试验)，某些O受体配体(即氟哌啶醇)与阿片类药物(K和ii阿片类药物)的结合能够调节阿片类药物的镇痛效果。最近已经显示出在急性热伤害性疼痛模型中某些0-1受体拮抗剂加强了阿片类药物的镇痛，并且这一镇痛作用的加强并不会伴随阿片类药物副作用(即依赖性)的加强(W02009/130310)。然而，还没有关于通过o -1受体配体来抑制OIH的信息。OIH的治疗是耗时的并且有时是不切实际的。使病人脱离高剂量阿片类药物通常需要时间和耐心。在降低阿片类药物的剂量的同时，病人可能会经历短暂的疼痛增加或者疼痛的恶化，并且痛觉过敏作用可能不会减轻，直至达到阿片类药物特定的临界剂量。对于介入疼痛专家，打破OIH的循环是一种有吸引力的做法。因此，仍然需要能够作为用于相关OIH预防和/或治疗的阿片类药物疗法的佐剂的物质。发明概述本发明涉及O受体的应用，其在疼痛的阿片类药物疗法中作为佐剂，用于预防和/或治疗与所述阿片类药物疗法相关的0IH。当O配体特别地是O-1受体拮抗剂，优选地为(中性)拮抗剂、反向激动剂或部分拮抗剂的形式时，本发明的这一优点更加明显。因此，本发明的一个方面涉及用于预防和/或治疗与阿片类药物疗法相关的OIH中的0配体。在优选的实施方式中，所述的0配体具有通式(I):
权利要求
1.一种σ配体，用于预防和/或治疗与阿片类药物疗法相关的阿片类药物诱导的痛觉过敏。
2.根据权利要求1所述的σ配体，其中所述σ配体选自由σ受体拮抗剂组成的组，优选地选自中性拮抗剂、反向激动剂或部分拮抗剂。
3.根据前述任一项权利要求所述的σ配体，具有通式(I):
4.根据权利要求3所述的σ配体，其中R1选自H、-COR8和取代或未取代的烷基。
5.根据权利要求3或4所述的σ配体，其中R2SH或烷基。
6.根据权利要求3至5任一项所述的σ配体，其中R3和R4共同形成稠萘环系统。
7.根据权利要求3至6任一项所述的σ配体，其中&和1 6共同形成吗啉-4-基基团。
8.根据前述任一项权利要求所述的σ配体，其选自如下构成的组 4-{2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H吡唑-3-基氧基)乙基}吗啉， 2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N- 二乙基乙胺，1-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，1-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑， 1-{2-[1-(3，4_ 二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，1-{2-[1-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基} -1H-咪唑， 3-{1-[2-(1-(3，4_二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶-4-基} -3Η-咪唑[4，5-b]吡啶，1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}_4_甲基哌嗪， 乙基4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪羧酸盐，1-(4-(2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪_1_基)乙酮， 4-{2-[1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑， 1-[2-(1-(4-甲氧苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶，1-{2-[1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑， 4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，1-(3，4- 二氯苯基)-5-苯基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，1-(3，4- 二氯苯基)-5-苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， 1-{2-[1-(3，4- 二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑， 2-{2-[1- (3，4- 二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1, 2，3，4-四氢异喹啉， 4-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉，1-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑， 1-{4-[1-(3，4_ 二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，1-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}_4_甲基哌嗪，1-{4-[1-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1H-咪唑， 4-[1-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N- 二乙基丁 -1-胺，1-{4-[1-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}_4_苯基哌啶，1-{4-[1-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基} _6，7- 二氢-1H-吲哚-4(5H)_ 酮， 2-{4-[1- (3，4- 二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基} _1，2，3，4-四氢异喹啉， 4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉， 2-[1-(3，4- 二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N- 二乙基乙胺，1- (3，4- 二氯苯基)-5-异丙基-3- [2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，1- (3，4- 二氯苯基)-5-异丙基-3- [3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑， 1-{2-[1-(3，4_二氯苯基)-5_异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， 2-{2-[1- (3，4- 二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基} -1，2，3，4-四氢异喹啉， 4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉， 2-[1_(3，4- 二氣苯基)-1H-批唑-3-基氧基]N, N- 二乙基乙胺，1-(3，4- 二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑， 1-{2-[1-(3，4_ 二氯苯基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，1-(3，4- 二氯苯基)-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪， 1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷_3_胺， 4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉， 4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉， 2-[1-(3，4-二氯苯基)_4，5- 二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N- 二乙基乙胺，1-(3，4- 二氯苯基)-4，5- 二甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，1-(3，4- 二氯苯基)-4，5- 二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑， 1-{2-[1-(3，4_ 二氯苯基)-4，5_ 二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， 4-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉， (2S, 6R) -4- {4-[1- (3，4- 二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基} _2，6- 二甲基吗啉， 1-{4-[1-(3，4_ 二氯苯基)-1Η-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，1- (3，4- 二氯苯基)-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑， 4-[1-(3，4- 二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N- 二乙基丁 -1-胺， N-苄基-4-[1-(3，4- 二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁 -1-胺， 4-[1-(3，4- 二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-(2-甲氧乙基)-N-甲基丁 -1-胺， 4-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代吗啉，1-[1- (3，4- 二氯苯基)-5-甲基-3- (2-吗啉代乙氧基)-1H-吡唑-4-基]乙酮，1-{1-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基_3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮，1-{1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙 酮， 1-{1-(3，4_ 二氯苯基)-3-[2-( 二乙氨基)乙氧基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}乙酮， 4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，NN二乙基-2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙胺， 1-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，和 5-甲基-1-(萘-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑， 或其药物学上可接受的盐、药物前体或溶剂化物。
9.根据权利要求3至8任一项所述的σ配体，其中所述σ配体为4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，或其药物学上可接受的盐、异构体、药物前体或溶剂化物。
10.根据权利要求9所述的σ配体，其中所述O配体为4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3 -基氧基]乙基}吗啉盐酸盐。
11.至少一种如前述任一项权利要求中所定义的σ配体和至少一种阿片类药物或鸦片制剂化合物的组合物，用于同时、单独或者顺序地施用，用以预防和/或治疗与阿片类药物疗法相关的阿片类药物诱导的痛觉过敏。
12.—种治疗罹患与阿片类药物疗法相关的OIH的病人的方法，包括给需要这种治疗或预防的病人施用治疗有效量的σ配体。
全文摘要
本发明涉及σ配体的应用、特别是使用通式(I)的σ配体来预防和/或治疗与阿片类药物疗法相关的阿片类药物诱导的痛觉过敏(OIH)。
文档编号A61K31/5377GK103052388SQ201180038322
公开日2013年4月17日 申请日期2011年8月2日 优先权日2010年8月3日
发明者何塞米格尔·贝拉埃尔南德斯, 丹尼尔·萨马尼略-卡斯塔涅多, 玛格丽塔·普伊赫里埃拉德科尼斯 申请人:埃斯特韦实验室有限公司