专利名称：：一种止咳的中药滴丸剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种止咳的中药滴丸剂及其制备方法，属于中药的
技术领域：
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背景技术：
：目前各种止咳药很多，但大多数为西药，服用时易产生副作用。而中药止咳的效果又不太理想，且服用不方便，这给患者带来不少麻烦，为达到治疗的目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品；如ZL02134145.1、名称为"止咳胶囊及其制备工艺"就是为治疗此类疾病而开发，但是，在继续的研究中发现制备的产品的吸湿性强，使得胶囊剂吸湿性较强，久贮易变质，产品质量不稳定。而且剂型品种不够丰富，适用人群范围窄，传统剂型的生物利用度、药物稳定性不理想，尤其是有效成分的生物利用度不高的问题急需解决；鉴于这些情况，改进改剂型就成为人们急需解决的事情。
发明内容本发明的目的在于提供一种止咳的中药制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，提供的制剂增加药物稳定性，吸收快，改善生物利用度高作用，适用人群广泛，患者服用方便;还可掩盖药物不良气味，以解决上述问题。本发明是这样构成的按重量计算，它是用梧桐根300g、麻黄250g、白花蛇舌草150g、虎耳草150g、枇杷叶150g、桑白皮100g，再加适量辅料而制成。所述的制剂包括颗粒剂、分散片、微丸剂、软胶囊剂、滴丸、片剂、口服液体制剂。本发明的制备方法取麻黄粉碎成细粉，过60目筛，6GC0辐射灭菌后，备用；其余五味加8倍量水煎煮2次，每次2小时，滤过，浓縮至相对密度为1.28(40°C)，干燥，粉碎，过60目筛，与上述麻黄细粉混匀，然后加辅料分别制成不同的制剂。所述制剂的颗粒剂这样制备加2.5%阿司帕坦与糊精适量，混合，制成颗粒，干燥，即得。所述制剂的分散片剂这样制备取PPVP5g与柠檬黄混匀，取3/5PPVP3g与膏粉混合均匀;用1.5%的00无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剰余2/5PPVP2g与柠檬黄混匀的混合粉加于制好的颗粒中，压片，即得。所述制剂的微丸剂这样制备加入适量淀粉，用60%乙醇和2%大豆油制软材，制成的软材用微丸机制丸，湿料挤压过O.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，506(TC干燥成型，过1620目筛，选丸，即得。所述制剂的软胶囊剂这样制备按药物量基质量=1:1.2加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶甘油水二氧化钛=100:45:100:2，配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65士5。C，搅拌4小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒控65。C，喷体温控45。C，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室温控制2024'C，相对湿度〈50%压丸；干燥采用滚动定型干燥与托盘两步结合，滚动定型干燥3小时，干燥温度24'C，干燥相对湿度应〈40%，干燥时间在2436小时，即得。所述制剂的滴丸剂这样制备取浸膏粉200g，PEG4000200g和聚氧乙烯单硬脂酸酯司盘-4010g，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴口径2.5nm/2nm，混合药膏温度8(TC，冷却液高度70cm，即得。所述制剂的片剂这样制备加入微晶纤维素40g，用80%乙醇制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁lg，混匀，压片，包衣，即得。所述制剂的口服液这样制备清膏300ml加蔗糖1000g、苯甲酸钠0.5g，搅匀，滤过，加水至规定量，即得。本方中，梧桐根、麻黄、白花蛇舌草、虎耳草、枇杷叶、桑白皮配伍，润肺止咳，化痰平喘。适用于感冒引起的咳喘，急性支气管炎等。与现有技术相比，本发明的微丸崩解性好，生物利用度高，特别适合于中老年人患者服用；本发明提供的药物分散片剂型，服用方式较多，可以吞服、含服，远比胶囊剂应用方便，同时该药物遇水可在3分钟内迅速崩解形成均匀分散的水溶液，解决了有效成分生物利用度不高的问题；本发明的软胶囊剂是将药物封闭于软胶壳中而成，解决了药物遇湿热不稳定的问题；还可以掩盖不良口味、气味，起到增加稳定性、改善生物利用度的作用；本发明滴丸剂，吸收快，生物利用度高。本发明在研制颗粒剂的过程中发现，颗粒剂以溶液状态进入体内，与口服固体制剂相比，减少了体内崩解过程，有利于本产品的吸收，大大縮短了起效时间，但该产品颗粒剂也存在一定的问题，就是吸湿性强、口感苦。本发明拟定通过矫味剂和优选辅料种类来解决这两个问题。因为考虑到适用人群中可能有糖尿病患者，拟制备无糖型颗粒剂，以高效甜味剂作为矫味剂，使整体辅料用量大幅度减少，同时，还需通过严格筛选辅料的种类和工艺参数，在不增加辅料用量的情况下，解决原料药粉中存在原药粉吸湿性过强的问题。本发明在研制胶囊剂的过程中发现，药典规定分散片必须在19°C2rc水中3分钟内完全崩解，对混悬性、生物利用度、分散均匀度等也有较高的要求。而本发明提取物的出膏率很高、粘度过大、吸湿性过强，使得对成型工艺得处方中各种辅料的种类以及用量选择要求非常严格，稍有偏差，就会导致产品不合格。微丸直径小于2.5mm，类似于颗粒性质，生物利用度高。在研制本发明产品时，最大的困难就是浸膏吸湿性强而流动性差，可塑性差，难以成型以及溶散较慢。软胶囊在胃肠中崩解快，囊壳破裂后，药物迅速分散，故药物释放溶出快，显效迅速，生物利用度高；半透光软胶囊与较好包装材料可保护药物不受湿气和空气中的氧、光线的作用，从而提高不稳定成分的稳定性；所以软胶囊本身的稳定性及成型工艺直接影响产品的稳定性，是十分关健的技术。在研制滴丸的过程中发现，常用的基质聚乙二醇类是酯化而成，是一种具表面活性的水溶性基质，对难溶性药物的溶解度不佳，本发明加入司盘-40改变聚乙二醇类本身不具有亲脂结构和表面活性的性，有利于药物的吸收，但是如果司盘-40的用量过高，会导致产品的吸湿性增强。实验例l:成型工艺研究(一)颗粒剂成型工艺研究在研制过程中，发现本发明制成颗粒剂的最大问题就是吸湿性强、口感苦。因为考虑到适用人群，拟制备无糖型颗粒剂，所以辅料用量就比较少，而本产品含有浸膏原粉吸湿性很强，在辅料用量不能过多的情况下，必须通过辅料和工艺条件的严格筛选和控制，才能解决这些问题。辅料种类及其用量考察(1)矫味剂选择甜叶剂功能比较表阿司帕坦甜蜜素180300倍50倍好有类似金属味80倍成本低不受限制用量极限一般不超过O.1%种类蔗糖甜度1(比较标准)味质好价格1(比较标准)用量不受限制(但糖尿病忌用)安全性好好较好经综合比较，选定阿司帕坦作本品的矫味剂，所需要用经口感调试而得。筛选实验取浸膏粉四份，一份不加任何辅料，另三份分别加入2%，2.5%，3%的阿司帕坦混匀，加适量的开水冲服，经多人尝其味，品评口感的优劣，其结果见表。阿司帕坦用量表试验号加入量1不加辅料较苦涩32加入2%阿司帕坦稍甜仍有苦味结果表明，加入2.5%阿司帕坦，口感适中。(2)吸湿性试验取浸膏粉两份，一份加入糊精，混匀，分别置已称重的扁形称瓶加入2.5%阿司帕坦甜度适中4加入3%阿司帕坦过甜精密称定，在温度25'C、相对湿度75%条件下测定其吸湿量，结果见表。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>(二)分散片剂成型工艺研究分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了原剂型崩解性差，溶出缓慢的缺点，本发明制得的分散片在19'C2rC水中3分钟内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。(1)辅料筛选<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>(2)崩解时限检査采用转篮法，升降式崩解仪，片剂取6片观察通过筛网的情况。通过率高则崩解性好更宜人体吸收。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>结果表明，取PPVP5g与柠檬黄混匀，取3/5与浸膏粉混合均匀，用1.5%的00无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剰余2/5PPVP2g与柠檬黄混匀的混合粉加于制好的颗粒中，压片，得到的分散片产品易于崩解。(三)微丸剂成型工艺研究微丸直径小于2.5mm，类于颗粒性质，生物利用度高，本发明在研制本发明产品微丸时，最大的困难就是吸湿性强而流动性差，可塑性差，难以成型。采用筛选得到的微丸制造技术和辅料使得产品易于崩解，生物利用度高，性质良好。(1)辅料种类与用量选择吸湿性试验，取浸膏粉两份，一份加入淀粉，混匀，分别置已称重的扁形称瓶中，精密称定，在温度25'C、相对湿度为75%条件下测定其吸湿量，结果见表。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>结果表明，采用淀粉作辅料合理可行。(2)制软材取浸膏细粉及淀粉、大豆油及乙醇适量用湿法制粒法制成软材，使之达到手握成团，捏之能散，备用。研究重点乙醇浓度和大豆油用量对制丸影响，实验结果见表。乙醇浓度考察<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>结果可见，采用60%乙醇、2%大豆油为黏合剂制粒较理想，否则很难成型。(3)制丸制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过O.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，506(TC干燥成型，过1620目筛选丸。(四)软胶囊成型工艺研究软胶囊在胃肠中崩解快，囊壳破裂后，药物迅速分散，故药物释放溶出快，显效迅速，生物利用高；半透光软胶囊与较好的包装材料可保护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用，从而提高不稳定成分的稳定性；所以胶囊的稳定性及成型工艺是十分关键的技术。(1)辅料种类及用量选择①分散介质(或称基质)选择在填充物料与基质能混合均匀，并能通畅输料及压丸的前提下，尽量减少基质用:过多次试验，确定药物量(g):基质量(g)=1:1.2为宜，实验结果见表。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>经以上筛选，综合评价，考虑到填充物料的特点，选择配方2，即明胶100g:甘油45g:水100g。③遮光剂选择透明胶囊壳易致不稳定，故需加入一定量的遮光剂。经考察选择二氧化钛(钛白粉)作遮光剂可达到有效的遮光效果，且质量稳定，不与胶浆及填充物发生化学变化。其用量经考察以明胶甘油水二氧化钛^00g:45g:100g:2g为宜，且对胶皮质量影响不大，结果见表。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由上表提示，化胶温度以607(TC最为适宜。故配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中。冷浸30分钟逐渐升温至65士5。C，搅拌5浊时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中。④压丸将保温的胶料桶与常温的药料桶送至胶囊机上方，与机器连接，调试压丸机，明胶盒温控65。C，喷体温控45。C，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度2024。C，相对湿度〈50%。待压丸机调试后调节丸内容物装量为，压丸过程中每隔半小时测装量一次。干燥定型干燥经压丸机压出之软胶囊经传送至转笼内，转笼边转动边吹冷风，转动定型干燥约2浊时。托盘干燥经转笼内冷风干燥的胶丸盛于干净不锈钢料盘盛装，移至温度22'C左右，相对湿度50%以下的干燥室内凉干30浊时，并不断翻动。测胶囊水分在10%以下即为干燥适宜。干燥注意点干燥采用滚动定型与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥经考察以两浊时为宜，时间过长则表面不光滑；干燥温度经考察以22'C左右为宜，温度过低干燥时间过长，温度增高虽可縮短干燥时间，但易至胶囊表面产生龟裂；干燥相对湿度经考察，应低于50%，否则不易干燥；干燥时间在2436小时左右，以控制水分在10%以下即可。(五)滴丸成型工艺(1)基质的筛选<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>滴丸外观圆整度差，拖尾光滑，圆整度好光滑，圆整度好圆整度差，拖尾圆整度稍差，稍有拖尾滴丸硬度硬度小硬度较好硬度较好硬度较好硬度较好丸重差异20%8.0%12.5%20%20%滔散时限mm)4~5结果表明，复合基质制得的滴丸溶出较快，由于聚乙二醇类基质酯化而成，是一种具表面活性的水溶性基质(熔点为4651。C)，司盘-40改变了聚乙二醇类本身不具有亲脂结构和表面活性的性质，改善难溶性药物的溶解度，有利于药秀的吸收。(3)滴距、滴速、温度的选择滴距、滴速、温度的选择滴口的内外径固定内外径固定为4.1，6.lmm。评价指标丸重合格率按《中华人民共和国药典》2000版一部重量差异要求符合±7.5%之内。组别温度("C)敦Viao冷却液高度(cm)丸重合格率(％)工9045078.3290560犯.439087082.0480■i6091.358057095.268085090.077047091.787055089.197086085.2结果表明，本发明制剂滴丸的最佳条件滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度8(TC，冷却液高度70cm。(六)生物利用度比较SD大鼠，体重250280g，雌雄各半，隔夜禁食(不禁水)，次日灌胃给药，给药剂为3.8/Kg。于给电子基团药前给药后15min，30min，50min，80min，2h，3h，4h，及8h心脏采血，每个血样点用6只大鼠。血样置肝素抗凝管，3000r/min，离心5min，分离血浆，置30。C保存至分析。高效液相液色谱仪由M510泵，U6K进样器，M490可变波长检测器及810色谱数据处理站组成(WATER,美国)。分析柱为yBondpaka(0.45mmX25cm);流动相为O.01mol/L磷酸二氢钾-甲醇(92:8)为流动相，检测波长为210nm.血中盐酸麻黄碱提取，加入5mlCHCL3，，内标50yL，试管作30。斜于水平方向振摇器，振摇提取15min，离心(3000r/min)10min，弃去水相，精密吸取4ml有机相于一洁净试管，在37。C水浴，N2气流下吹干，残留物用200yL流动相重新溶解，进样分析攻击。大鼠血^盐酸麻黄喊浓度变化(M=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>结果表明，本发明产品的生物利用度大于胶囊剂。(七)抗炎作用(对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响)实验方法临用前将本发明分散片、微丸、软胶囊用0.5%羟甲基纤维素(CMC-Na)配制成O.10g/ml混悬液备用，动物用健康昆明种小鼠，体重20克。将小鼠随机分为7组(对照组用生理盐水)，灌胃体积为20ml/kg，连续灌胃二周，每日一次，末次给药30分钟后用微量注射器0.05ml/只，二甲苯涂于小鼠右耳，15分钟后处死小鼠，沿耳廓基线剪下两耳，用8mm直径钢冲分别在左右耳廓相同部位打下圆耳片，扭力天秤称两耳湿重，以两耳片重量差值作为肿胀程度指标。肿胀抑制率等于对照组平均肿胀度与给药组平均肿胀度的差除以对照组平均肿胀度再乘100%。_<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>结果期表明，本发明制剂具有良好的抗炎作用，优于咳平胶囊。口服液稳定性试验本品3批，于室温下放置l年，分别在0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、进行性状、ph值及微生物限度检査，考察性状、ph值的变化、微生物检査结果表明，各项指标均无明显变化。微丸稳定性试验本品3批，于室温下放置l年，分别在O个月、3个月、6个月、9个月、12个月、进行性状、微生物限度检査，考察性状、微生物检査结果表明，各项指标均无明显变化。具体的实施方式本发明的实施例l:梧桐根300g、麻黄250g、白花蛇舌草150g、虎耳草150g、枇杷叶150g、桑白皮100g，取麻黄250g粉碎成细粉，过60目筛(出粉率90%)，^Co辐射灭菌后，备用。其余五味加8倍量水煎煮2次，每次2小时，滤过，浓縮至相对密度为1.28(40°C)，干燥，粉碎，过60目筛(收率约为15%)，与上述麻黄细粉混匀；加2.5%阿司帕坦与糊精适量，混合，制成颗粒，干燥，即得颗粒剂。本发明的实施例2:梧桐根300g、麻黄250g、白花蛇舌草150g、虎耳草150g、枇杷叶150g、桑白皮100g，取麻黄250g粉碎成细粉，过60目筛(出粉率90%)，^Co辐射灭菌后，备用。其余五味加8倍量水煎煮2次，每次2小时，滤过，浓縮至相对密度为1.28(40°C)，干燥，粉碎，过60目筛(收率约为15%)，与上述麻黄细粉混匀；取PPVP5g与柠檬黄混匀，取3/5PPVP3g与膏粉混合均匀。用1.5%的00无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剰余2/5PPVP2g与柠檬黄混匀的混合粉加于制好的颗粒中，压片，即得分散片剂。本发明的实施例3:梧桐根300g、麻黄250g、白花蛇舌草150g、虎耳草150g、枇杷叶150g、桑白皮100g，取麻黄250g粉碎成细粉，过60目筛(出粉率90%)，^Co辐射灭菌后，备用。其余五味加8倍量水煎煮2次，每次2小时，滤过，浓縮至相对密度为1.28(40°C)，干燥，粉碎，过60目筛(收率约为15%)，与上述麻黄细粉混匀；加入适量淀粉，用60%乙醇和2%大豆油制软材，制成的软材用微丸机制丸，湿料挤压过O.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，506(TC干燥成型，过1620目筛，选丸，即得微丸剂。本发明的实施例4:梧桐根300g、麻黄250g、白花蛇舌草150g、虎耳草150g、枇杷叶150g、桑白皮100g，取麻黄250g粉碎成细粉，过60目筛(出粉率90%)，^Co辐射灭菌后，备用。其余五味加8倍量水煎煮2次，每次2小时，滤过，浓縮至相对密度为1.28(40°C)，干燥，粉碎，过60目筛(收率约为15%)，与上述麻黄细粉混匀，按药物量基质量=1:1.2加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶甘油水二氧化钛400g:45g:100g:2g，配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65士5。C，搅拌4小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒控65。C，喷体温控45。C，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室温控制2024。C，相对湿度〈50%压丸；干燥采用滚动定型干燥与托盘两步结合，滚动定型干燥3小时，干燥温度24'C，干燥相对湿度应〈40%，干燥时间在2436小时，即得软胶囊剂。本发明的实施例5:梧桐根300g、麻黄250g、白花蛇舌草150g、虎耳草150g、枇杷叶150g、桑白皮100g，取麻黄250g粉碎成细粉，过60目筛(出粉率90%)，^Co辐射灭菌后，备用。其余五味加8倍量水煎煮2次，每次2小时，滤过，浓縮至相对密度为1.28(40°C)，干燥，粉碎，过60目筛(收率约为15%)，与上述麻黄细粉混匀；取浸膏粉200g，PEG4000200g两份和聚氧乙烯单硬脂酸酯司盘-4010g，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴口径2.5nm/2nm，混合药膏温度8(TC，冷却液高度70cm，即得滴丸剂。本发明的实施例6:梧桐根300g、麻黄250g、白花蛇舌草150g、虎耳草150g、枇杷叶150g、桑白皮100g，取麻黄250g粉碎成细粉，过60目筛(出粉率90%)，^Co辐射灭菌后，备用。其余五味加8倍量水煎煮2次，每次2小时，滤过，浓縮至相对密度为1.28(40°C)，干燥，粉碎，过60目筛(收率约为15%)，与上述麻黄细粉混匀；加入微晶纤维素40g，用80%乙醇制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁lg，混匀，压片，包衣，即得片剂。本发明的实施例7:梧桐根300g、麻黄250g、白花蛇舌草150g、虎耳草150g、枇杷叶150g、桑白皮100g，取麻黄250g粉碎成细粉，过60目筛(出粉率90%)，^Co辐射灭菌后，备用。其余五味加8倍量水煎煮2次，每次2小时，滤过，浓縮至相对密度为1.28(40°C)，干燥，粉碎，过60目筛(收率约为15%)，与上述麻黄细粉混匀；清膏300ml加蔗糖1000g、苯甲酸钠0.5g，搅匀，滤过，加水至规定量，即得口服液体制剂。权利要求1.一种止咳的中药滴丸剂，其特征在于按重量计算，它是用梧桐根300g、麻黄250g、白花蛇舌草150g、虎耳草150g、枇杷叶150g、桑白皮100g，再加入1倍药物量的PEG4000和0.05倍药物量的司盘40制成的。全文摘要本发明公开了一种止咳的中药滴丸剂及其制备方法，按重量计算，它是用梧桐根300g、麻黄250g、白花蛇舌草150g、虎耳草150g、枇杷叶150g、桑白皮100g，再加入1倍药物量的PEG4000和0.05倍药物量的司盘-40制成的滴丸剂。与现有技术相比，本发明提供的滴丸剂吸收快，生物利用度高，效果优于原胶囊剂。文档编号A61P11/14GK101112437SQ200710200679公开日2008年1月30日申请日期2005年10月26日优先权日2005年10月26日发明者张之君申请人:贵州柏强制药有限公司