专利名称：一种适于直接粉末压片的头孢呋辛酯片制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种以不定形头孢呋辛酯为活性物质的片剂直接粉末压片的制剂配方。
背景资料 粉末直接压片是将药物与适宜的辅料混合后，直接压片。具有工序少、设备简单、避免工艺过程对不稳定药物的影响等特点。与湿法制粒压片工艺比，不需要制软材、制粒、干燥、整粒、混合等工序，与干法制粒压片工艺比，不需要挤压制粒、整粒、混合等工序。然而，大多数药物因密度、流动性、可压性等物理特性问题，不宜粉末直接压片，必需通过加入适宜辅料来改善药物的不良特性，由于药物制剂同时还受到溶出、崩解、有关物质等药学特征指标和设备的限制，因此合适的制剂组份配比是决定能否粉末直接压片的关键。
头孢呋辛酯是半合成的第二代头孢菌素，抗菌其谱广，对革兰氏阳性和阴性菌均有较强的抗菌活性。头孢呋辛酯片剂最常见的问题是溶出度低和稳定性差。头孢呋辛酯难溶于水，在潮湿环境下会发生凝胶化，造成片剂的崩解延长，溶出度和生物利用度降低，同时还易降解，有关物质增加。头孢呋辛酯有结晶型和不定形两种形态，结晶型水溶性差，在胃肠道中不易吸收，口服生物利用度低；不定形水溶性好，口服生物利用度高。
采用粉末直接压片工艺能较好的解决上述问题，然而不定形头孢呋辛酯的体积十分疏松，流动性极差，直接粉末压片十分困难。因此，有关头孢呋辛酯的文献和专利中，其片剂的制备方法均为采用湿法或干法制粒先将药物和辅料混合制成适宜的颗粒后再压片。
不定形的头孢呋辛酯密度很低，堆密度约在0.18-0.22g/cm3范围内，通常旋转式压片机的适宜填充深度为≤15mm，要压到规定剂量和片形合适的片剂，头孢呋辛酯的重量至少要占到片重的50-70％，物料的堆密度至少需要达到0.3g/cm3以上。而直接粉末混合，因各组分的密度不一样，容易造成物料的分层。
不定形头孢呋辛酯吸水性差，遇水后表面易形成凝胶状并成团，粉末直接压片后片芯致密，毛细管吸水作用比制粒压片更差，凝胶化效果更明显，仅靠崩解剂难以达到快速崩解的效果，即便是采用崩解性能较好的交联羧甲基纤维素钠，用量从3％增加到30％也难以避免凝胶团的形成，使片剂崩解完全。增加助流剂二氧化硅能增强片芯的吸水性，一定程度上防止凝胶团的形成。专利WO9944614揭示，为抑制凝胶化现象，不定形头孢呋辛酯和二氧化硅的重量比需超过1∶0.1，按片重折算，二氧化硅的用量超过了5％以上，由于二氧化硅密度特别小，用量到2％以上后会造成混合粉末的密度显著降低，使得压片填料量难以达到要求。
专利CN101120927公开了一种头孢呋辛酯片的湿法制粒工艺，通过内外加崩解剂来解决头孢呋辛酯溶出度低的问题，但没有提及湿法制粒工艺对头孢呋辛酯片有关物质的影响。


发明内容
针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种适于普通压片机，可采用粉末直接压片工艺的不定形态头孢呋辛酯粉末直接压片的制剂。
为实现上述目的，本发明的技术方案是 一种适于直接粉末压片的头孢呋辛酯片制剂，其特征在于，制剂组分中包括重量比为50-70％的头孢呋辛酯，20-40％的填充剂、0.5-1％的助流剂、5-15％的崩解剂和1-3％的表面活性剂；制剂中所用组分均为粉末，适宜片重450-600mg。
进一步，所述填充剂为微晶纤维素、可压性淀粉或糖粉中的一种或多种任意组合；堆密度大于0.38g/cm3。
所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或羧甲基纤维素钠中的一种或多种任意组合；堆密度大于0.35g/cm3。
所述助流剂为二氧化硅，比例不超过混合粉末总重的1％。
所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、泊罗沙姆、聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种任意组合。
相比现有技术，本发明具有如下优点 本发明通过选择适宜的辅料，在保证片剂快速崩解溶出的同时，解决因不定形态的头孢呋辛酯密度低、流动性差，在普通压片机上填充困难，不宜采用粉末直接压片工艺的难题。同时，采用直接粉末压片，简化了生产工序，制备过程中避免与湿热接触，大大提高了头孢呋辛酯片的稳定性。
本发明中，表面活性剂的加入增强了头孢呋辛酯粉末的表面润湿性，在不需大量增加崩解剂和二氧化硅的前提下，消除了片芯遇水凝胶化的问题。
本发明中，二氧化硅除作为助流剂外，同时使得混合粉末具有良好的悬浮效果而不分层，而0.5-1％的用量对混合粉末的密度基本无影响。
本发明中，微晶纤维素的松密度约为0.4g/cm3，崩解剂的松密度大于0.35％，使得含不定形头孢呋辛酯的混合粉末密度可达到0.3g/cm3以上，可压性和填充性适合于直接压片要求。
同时，还避免了湿法制粒过程中湿热环境对头孢呋辛酯稳定性的不利影响，也避免了干法制粒过程中粉尘污染严重，物料损耗较大，设备要求较高等问题。

具体实施例方式 为表明本发明的效果，下面通过具体的实施例或试验例进一步说明本发明。但是，应当理解为，这些实施例或试验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
一种适于直接粉末压片的头孢呋辛酯片制剂，其组份和比例范围为不定形头孢呋辛酯50-70％，微晶纤维素20-40％，崩解剂5-15％，二氧化硅0.5-1％，表面活性剂1-3％。将上述组分直接混合均匀后压片，适宜片重450-600mg。
头孢呋辛酯片的常用规格为250mg(以头孢呋辛计)，相当于每片需含头孢呋辛酯312mg，压片机的填料体积是一定的，增加辅料量虽可使混合粉末密度增加，但片重相应增加也会造成填料量达不到需要，以下实施例中采用填充量较大的直径为12mm的圆形冲模压片，各组分粉末混合后采用旋转式压片机直接压片。溶出度测定按中国药典规定方法，采用桨法55转/分钟，介质为0.07mol/L盐酸溶液900ml。
实施例中所用物料，头孢呋辛酯的堆密度约为0.16-0.20g/cm3，微晶纤维素的堆密度约为0.38-0.42g/cm3，交联聚维酮的堆密度约为0.35-0.40g/cm3。
本发明中，微晶纤维素的松密度约为0.4g/cm3，崩解剂的松密度大于0.35％，使得含不定形头孢呋辛酯的混合粉末密度可达到0.3g/cm3以上，可压性和填充性适合于直接压片要求。同时，还避免了湿法制粒过程中湿热环境对头孢呋辛酯稳定性的不利影响，也避免了干法制粒过程中粉尘污染严重，物料损耗较大，设备要求较高等问题。
表1列举的实施例只是对本发明的进一步说明。其中，填充剂、崩解剂和表面活性剂还可为所举的一种或多种任意组合，在此不再累赘。
表1 对比试验1 对比试验2 对比试验3 从对比试验1可以看出，不定形头孢呋辛酯采用粉末直接压片，混合粉末同时受到物料密度、流动性、片重等因素的制约，辅料比例增加，使混合粉末的流动性改善易于填充，但造成片重增加，填料量受限。减少辅料比例，片重减少，但混合粉末的流动性变差，压片时填充困难。根据实验结果，混合粉末中不定形头孢呋辛酯粉末的比例在50-70％之间，压片的综合效果较好。
从对比试验2，二氧化硅作用量超过1％，会显著降低混合粉末的密度，使其不能直接压片，达不到能够抑制头孢呋辛酯凝胶化所需比例(头孢呋辛酯重量的10％以上)， 从对比试验3可以看出，加入少量表面活性剂十二烷基硫酸钠后，因改善了物料的水润湿性，使得片芯迅速崩解，药物溶解完全，可以不通过大量加入二氧化硅来康凝胶化。
权利要求
1、一种适于直接粉末压片的头孢呋辛酯片制剂，其特征在于，制剂组分中包括重量比为50-70％的头孢呋辛酯，20-40％的填充剂、0.5-1％的助流剂、5-15％的崩解剂和1-3％的表面活性剂；制剂中所用组分均为粉末，片重为450-600mg。
2、根据权利要求1所述的适于直接粉末压片的头孢呋辛酯片制剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、可压性淀粉或糖粉中的至少一种；堆密度大于0.38g/cm3。
3、根据权利要求1所述的适于直接粉末压片的头孢呋辛酯片制剂，其特征在于，所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或羧甲基纤维素钠中的至少一种；堆密度大于0.35g/cm3。
4、根据权利要求1所述的适于直接粉末压片的头孢呋辛酯片制剂，其特征在于，所述助流剂为二氧化硅，比例不超过混合粉末总重的1％。
5、根据权利要求1所述的适于直接粉末压片的头孢呋辛酯片制剂，其特征在于，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、泊罗沙姆、聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
6、根据权利要求1所述的适于直接粉末压片的头孢呋辛酯片制剂，其特征在于，制剂组分的重量比为不定形头孢呋辛酯50-70％，微晶纤维素20-40％，崩解剂5-15％，二氧化硅0.5-1％，表面活性剂1-3％。
全文摘要
本发明提供一种适于直接粉末压片的头孢呋辛酯片制剂，制剂组分中包括重量比为50-70％的头孢呋辛酯，20-40％的填充剂、0.5-1％的助流剂、5-15％的崩解剂和1-3％的表面活性剂；制剂中所用组分均为粉末，适宜片重450-600mg。本发明通过选择适宜的辅料，在保证片剂快速崩解溶出的同时，解决因不定形态的头孢呋辛酯密度低、流动性差，在普通压片机上填充困难，不宜采用粉末直接压片工艺的难题。本发明中，微晶纤维素的松密度约为0.4g/cm3，崩解剂的松密度大于0.35％，使得含不定形头孢呋辛酯的混合粉末密度可达到0.3g/cm3以上，可压性和填充性适合于直接压片要求。
文档编号A61P31/00GK101606914SQ20091010430
公开日2009年12月23日 申请日期2009年7月10日 优先权日2009年7月10日
发明者刘睿斌, 滔 马, 刘俊敏, 周钰全, 旋 王 申请人:重庆科瑞制药有限责任公司