专利名称：新的包含β2肾上腺受体激动剂和白三烯受体拮抗剂的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗炎性疾病/病症，特别是呼吸疾病的药用活性物质的组合物。
在呼吸疾病如气喘的发病机理中涉及很多不同的炎性介质。然而，用于治疗呼吸疾病的药物对这些疾病的病理特征不总是具有特定选择性的。因此，尽管已发现糖皮质类固醇控制气喘非常有效，但糖皮质类固醇具有较宽的和非特异性作用并且当口服时，可产生一系列副作用。另一方面，吸入糖皮质类固醇引起严重副作用的情况似乎少得多。
由于呼吸疾病如气喘的复杂性，似乎没有任何一种介质可令人满意地单独治疗该疾病。
因此，需要开发新的可提供更有效治疗炎性疾病的药物。
因此，本发明提供一种药物组合物，它包含第一个活性组分，即选自福莫特罗及其可药用衍生物的β2肾上腺受体激动剂，和第二个活性组分，即选自zafirlukast、montelukast及其可药用衍生物的白三烯受体拮抗剂的混合物。
在本说明书中，除非另外说明，福莫特罗(也称eformoterol)的可药用衍生物是指福莫特罗的可药用酯、盐或溶剂化物(例如富马酸福莫特罗)或所述酯或盐的可药用溶剂化物(例如富马酸福莫特罗二水合物)。应该同样地解释Zafirlukast或montelukast的可药用衍生物(例如momtelukast钠)。
适宜的酯的实例包括低级烷基(C1-C6烷基)酯。
如果应用，可药用盐包括由可药用无机和有机酸衍生的酸加成盐，如氯化物、溴化物、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、苯甲酸盐、4-甲氧基苯甲酸盐、2-或4-羟基苯甲酸盐、4-氯苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、葡萄糖酸盐、丙三羧酸盐、羟基萘-羧酸盐或油酸盐；和由无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌和铋盐。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。由可药用有机碱衍生的盐包括伯、仲和叔胺、环胺如精氨酸、甜菜碱、胆碱等的盐。
可药用溶剂化物的实例包括水合物。
本发明所使用的某些活性组分能够以立体异构体形式存在。可以理解，本发明包括活性组分的所有几何和光学异构体及其混合物包括消旋体。互变异构体也组成本发明方面。
本发明也提供一种药用产品，它包含在治疗中同时、顺序或分别联合使用的第一个活性组分，即选自福莫特罗及其可药用衍生物的β2肾上腺受体激动剂的制剂，和第二个活性组分，即选自zafirlukast、montelukast及其可药用衍生物的白三烯受体拮抗剂的制剂。
另一方面，本发明提供一种药盒，它包含第一个活性组分，即选自福莫特罗及其可药用衍生物的β2肾上腺受体激动剂的制剂，和第二个活性组分，即选自zafirlukast、montelukast及其可药用衍生物的白三烯受体拮抗剂的制剂，和同时、顺序或分别给予需要治疗的患者所述制剂的说明书。
现已发现，选择本发明活性组分是有利的，因为它产生有益的抗炎和支气管扩张药作用并因此可用于治疗各种急性和慢性炎性疾病/病症如慢性阻塞性肺病(COPD)；气喘如支气管性气喘、变应性气喘、内因性气喘、外因性气喘和尘埃性气喘，特别是慢性或慢性顽固性气喘(例如晚期气喘和气道高反应性)；鼻炎和风湿性关节炎。
本发明药物组合物可通过将第一个活性组分与第二个活性组分混合来制备。因此，本发明另一方面提供制备药物组合物的方法，它包括将第一个活性组分，即选自福莫特罗及其可药用衍生物的β2肾上腺受体激动剂，和第二个活性组分，即选自zafirlukast、montelukast及其可药用衍生物的白三烯受体拮抗剂混合。
可以选择性地同时、顺序或分别给予第一个和第二个活性组分(而不是上述混合物)来治疗炎性疾病。顺序给予是指在给予第一个和第二个活性组分中的一个后立即给予另一个。如果分别给予它们，但间隔时间小于大约4小时，优选小于大约2小时，更优选小于大约30分钟，那么它们仍具有预期的作用。
活性组分可以并且的确通常在与一种或多种可选自，例如助剂、载体、粘合剂、润滑剂、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调节剂、表面活性剂、防腐剂、调味剂和着色剂的可药用组分的混合物中使用。
在上述治疗应用中，所给予的剂量当然将依据所使用的第一个或第二个活性组分，给药方式，所需要的治疗和适应症改变。然而通常，当第一个活性组分采取口服吸入时的每日总剂量在1-50μg范围，特别是在1，2，3，4或5至48，优选至40，更优选至24μg范围时，并且当第二个活性组分采取口服吸入时的每日总剂量在1-800μg范围，特别是在1，2，5，10或20至400，优选至200μg范围时，将获得令人满意的结果。
本发明药物组合物、药用产品或药盒可以以每日1-4次并且特别优选每日1或2次的分剂量给予。
第一个和第二个活性组分典型地以溶液剂、悬浮液、气雾剂和干粉制剂的形式方便地给予(到肺和/或气道)。
例如，计量剂量的吸入器装置可用于给予分散在适宜的推进剂中并且含有或不含其它赋形剂如乙醇、表面活性剂或稳定剂的活性组分。
适宜的推进剂包括烃、氯氟烃和氢氟烷烃(例如七氟烷烃)推进剂或任何所述推进剂的混合物。特别优选的推进剂是P134a和P227，其中任一推进剂都可以单独或与其它推进剂和/或表面活性剂和/或其它赋形剂联合使用。
也可以使用经过或未经过适宜的pH和/或张力调节的、以单位剂量或多剂量制剂存在的雾化水悬浮液，或者优选水溶液。
干粉吸入器也可以用于单独或与可药用载体联合给予活性组分，在后一情况下，可给予磨碎的粉剂或有序混合物。干粉吸入器可以是单剂量的或多剂量的并且可使用干粉或含干粉的胶囊。
计量剂量的吸入器、雾化和干粉吸入器装置是公知的并且各种所述装置都可获得。
本发明进一步提供本发明药物组合物、药用产品或药盒在生产用于治疗炎性疾病的药物中的应用。
本发明也提供治疗炎性病症的方法，它包括给予需要治疗的患者治疗有效量本发明药物组合物。
本发明进一步还提供治疗炎性病症的方法，它包括同时、顺序或分别给予需要治疗的患者(a)、一定(治疗有效)剂量的第一个活性组分，即选自福莫特罗及其可药用衍生物的β2肾上腺受体激动剂；和(b)、一定(治疗有效)剂量的第二个活性组分，即选自zafirlukast、montelukast及其可药用衍生物的白三烯受体拮抗剂。
在本发明说明书中，除非有相反的特定说明，术语“治疗”也包括“预防”。也应该相应地解释术语“治疗的”和“治疗上”。
预期，对于以前患有过所述疾病或病症，或者被认为具有增加的患所述疾病或病症危险的人来说，预防和治疗是特别相关的。处于患特定疾病或病症危险的患者通常包括有该疾病或病症家族史的，或者通过基因试验或筛选已被鉴定为特别容易患所述疾病或病症的那些人。
现通过下列例举的实施例来进一步理解本发明。这些实施例描述特定的可以被制备成口腔吸入的干粉制剂的药物组合物。
权利要求
1.一种药物组合物，它以混合物形式包含β2肾上腺受体激动剂第一个活性组分β2肾上腺受体激动剂，即选自福莫特罗及其可药用衍生物；和第二个活性组分白三烯受体拮抗剂，选自zafirlukast、montelukast及其可药用衍生物。
2.权利要求1的组合物，其中第一个和第二个活性组分以其可药用盐、酯或溶剂化物或者酯或盐的溶剂化物形式存在。
3.权利要求1或2的组合物，其中第一个活性组分是富马酸福莫特罗二水合物。
4.权利要求1的组合物，其中第二个活性组分为Zafirlukast。
5.权利要求1的组合物，其中第二个活性组分为montelukast钠。
6.权利要求1-5的任一组合物，所述组合物制备为通过口腔吸入给药的制剂。
7.权利要求1的组合物在制备用于治疗炎性病症的药物中的应用。
8.一种制备权利要求1的药物组合物的方法，该方法包括将第一个活性组分和第二个活性组分混合。
9.一种治疗炎性病症的方法，该方法包括给予需要治疗的或者治疗有效量的权利要求1的药物组合物。
10.权利要求9的方法，其中炎性病症是气喘或慢性阻塞性肺病。
11.一种药用产品，该产品包括在治疗中同时、顺序或分别联合使用的第一个活性组分，即选自福莫特罗及其可药用衍生物的β2肾上腺受体激动剂的制剂，和第二个活性组分，即选自zafirlukast、montelukast及其可药用衍生物的白三烯受体拮抗剂的制剂。
12.权利要求11的产品，其中第一个和第二个活性组分以其可药用盐、酯或溶剂化物或者酯或盐的溶剂化物形式存在。
13.权利要求11或12的产品，其中第一个活性组分是富马酸福莫特罗二水合物。
14.权利要求11的产品，其中第二个活性组分为Zafirlukast。
15.权利要求11的产品，其中第二个活性组分为montelukast钠。
16.权利要求11的产品在制备用于治疗炎性病症的药物中的应用。
17.一种药盒，该药盒包括第一个活性组分，即选自福莫特罗及其可药用衍生物的β2肾上腺受体激动剂的制剂，和第二个活性组分，即选自zafirlukast、montelukast及其可药用衍生物的白三烯受体拮抗剂的制剂，和同时、顺序或分别给予需要治疗的患者所述制剂的说明书。
18.权利要求17的药盒，其中第一个和第二个活性组分以其可药用盐、酯或溶剂化物或者酯或盐的溶剂化物形式存在。
19.权利要求17或18的药盒，其中第一个活性组分是富马酸福莫特罗二水合物。
20.权利要求17的药盒，其中第二个活性组分为Zafirlukast。
21.权利要求17的药盒，其中第二个活性组分为montelukast钠。
22.权利要求17的药盒在制备用于治疗炎性病症的药物中的应用。
23.一种治疗炎性病症的方法，该方法包括同时、顺序或分别给予需要治疗的患者(a)、一定剂量的第一个活性组分，即选自福莫特罗及其可药用衍生物的β2肾上腺受体激动剂；和(b)、一定剂量的第二个活性组分，即选自zafirlukast、montelukast及其可药用衍生物的白三烯受体拮抗剂。
全文摘要
本发明提供一种包含β2肾上腺受体激动剂的第一个活性组分和白三烯受体拮抗剂的第二个活性组分的用于治疗炎性病症的药物组合物、药用产品或药盒。
文档编号A61P29/00GK1387431SQ0081536
公开日2002年12月25日 申请日期2000年10月27日 优先权日1999年11月3日
发明者J·特罗法斯特 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司