专利名称：：抑制病毒和癌症生长的、含n－氯苯基甲氨酸化合物和n－氯苯基硫代甲氨酸化合物的药...的制作方法
技术领域：
：本发明是在哺乳动物，特别是人和温血动物中，抑制癌症和肿瘤生长的药物组合物。该组合物对病毒也有效。此组合物包含N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物，它们是内吸性除草剂。其他组合物包含N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物，以及增效剂或化疗剂或抗病毒药。
背景技术：
：癌症是动物和人的主要死因。癌症的确切病因不明，但是很多研究者已证明，某些活动如吸烟或暴露于致癌剂与某些类型癌症和肿瘤的发病率之间存在联系。很多类型化疗剂已证明对癌症和肿瘤细胞有效，但并非所有类型的癌症和肿瘤对这些化疗剂产生反应。不幸的是这些药物很多也损伤正常细胞。这些化疗剂的确切作用机制并非总是明了的。尽管癌症治疗领域有所进展，但迄今领先的治疗是手术、放射和化学治疗。化学治疗被用于对付已转移的癌症或特别是有侵袭性的癌症。这样的杀细胞剂或细胞抑制剂对生长指数高的癌症(即其细胞迅速分裂的癌症)的作用最好。迄今，激素(特别是雌激素、孕酮和睾酮)、各种微生物产生的一些抗生素、烷化剂和抗代谢剂，构成了肿瘤学家可利用的药物的主体。对癌症和肿瘤细胞有特异性而又不影响正常细胞的理想的细胞毒剂，将是特别令人满意的。不幸的是，并未发现这样的细胞毒剂，取而代之的是，使用针对分裂特别快的细胞(肿瘤和正常细胞)的药物。显然，因对肿瘤细胞有独特的特异性而针对肿瘤细胞的物质的开发将是一个突破点。或者，对肿瘤细胞有细胞毒性而对正常细胞显示较弱效应的物质将是令人满意的。因此，本发明的目的是提供有效抑制哺乳动物肿瘤和癌生长而对正常细胞作用小或无作用的药物组合物。更具体地说，本发明的目的是提供包含本文所限定的药物载体和N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物衍生物的抗癌药物组合物及治疗这些癌症的方法。这些组合物还可有效地抗病毒。因此，本发明的另一目的是提供一种有效地抗HIV、疱疹病毒、流感病毒、鼻病毒等的组合物。本发明的另一目的是提供一种有效地抗HIV、疱疹病毒、流感病毒、鼻病毒等的组合物，其中使用增效剂以提高组合物的效力。从下面的本发明详细描述中，这些和其它的目的会变得明显起来。发明概述治疗哺乳动物特别是温血动物和人的药物组合物，包含药物载体和有效量的抗癌化合物，该抗癌化合物选自下式所示的N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物，以及这些化合物的药学上可接受的有机或无机酸盐其中n为1-3，X为氧或硫，而R选自氢、低级烷基或低级链烯基、环己基、8个碳原子之内的苯烷基(phenalkyl)、以及苯基。通过口服、直肠内、局部或胃肠外、静脉内或直接注射在肿瘤附近或之内，而施用有效量的N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物，可将这些组合物用于抑制人体或动物体内癌症和其它恶性肿瘤的生长。这些组合物在杀灭或减慢肿瘤生长上是有效的，对正常、健康的细胞也比阿霉素安全。这些组合物对病毒性感染的治疗也是有用的。该组合物还可与增效剂和化疗剂一起使用。发明的详述A.定义本文中，术语“含有”表示各种成分可一起应用于本发明的药物组合物。因此，术语“主要由…组成”和“由…组成”包含在术语“含有”中。本文中，“药学上可接受的”成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的物质。本文中，术语“安全有效量”指按本发明的方式使用时足以获得需要的治疗反应而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的成分的量。显然，具体的“安全有效量”因各种因素而异，如受治疗的特殊病情、患者的身体条件、受治疗的哺乳动物的种类、疗程、同时进行的治疗的种类(如果有的话)、所应用的具体制剂和化合物或其衍生物的结构。本文中，“药物加成盐”包括抗癌化合物的药学上可接受的盐。这包括胺的有机或无机酸盐。优选的与酸形成的盐是盐酸盐、乙酸盐、水杨酸盐、硝酸盐和磷酸盐。本文中，“药物载体”是用于将抗癌剂传送给动物或人的药学上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。载体可以是液体或固体，是根据脑中计划的给药方式而选择的。本文中，“癌症”指哺乳动物出现的所有类型的癌或赘生物或肿瘤。本文中，“抗癌化合物”是N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物。本文中，“病毒”包括在人和其他温血动物上引起疾病(病毒感染)的病毒，如HIV病毒、疱疹病毒、流感病毒和鼻病毒。本文中，“增强剂”为诸如曲普利啶及其顺式异构体之类的物质，它们与N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物合并使用。增效剂可影响免疫系统或增强药物的效力。本文中，“化疗剂”包括DNA交互剂(DNA-interactiveagent)、抗代谢剂、微管蛋白交互剂(tubulin-interactiveagent)、激素类药和其它药剂如天冬酰胺酶或羟基脲。B.抗癌化合物抗癌化合物是因其除草剂活性而为人所知的N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物。它们是用于防止和根除某些植物或野草的内吸性除草剂。内吸性除草剂因其能被植物吸收并在植物中运转而不同于其它除草剂。这种内吸性并不是本发明化合物的必要条件。化合物具有如下结构其中n为1-3，X为氧或硫，而R选自氢、低级烷基或低级链烯基、环己基、8个碳原子之内的苯烷基(phenalkyl)、以及苯基，以及这些化合物的药学上可接受的盐。优选的化合物是这样的化合物，其中R是1-4个碳原子的烷基，更佳地为异丙基，而X是氧，n是1，且氯在苯基的3位。N-3-氯苯基甲氨酸化合物是最佳的化合物。这些化合物按1954年授予Witman的美国专利No.2,695,225和1956年授予Strain的美国专利2,734,911中描述的方法进行制备。C.化疗剂化疗剂一般被分成DNA-交互剂、抗代谢剂、微管蛋白-交互剂、激素类药和其他药物如天冬酰胺酶或羟基脲等类别。每类化疗剂可根据化合物或活性的类型而被进一步细分。可与N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物组合使用的化疗剂包括所有这些类别的成员。对于化疗剂及其给药方法的详细论述，参见Dorr等人，癌症化疗手册(CancerChemotherapyHandbook)，2版，第15-34页，Appleton&amp;Lange(Connecticut，1994)，该文献在此引用作为参考。DNA-交互剂包括烷化剂，如顺铂、环磷酰胺、六甲蜜胺；DNA链断裂剂，如博来霉素；嵌入型拓扑异构酶II抑制剂，如放线菌素D和阿霉素；非嵌入型拓扑异构酶II抑制剂，如依托泊甙和替尼泊甙；以及DNA小沟结合剂普卡霉素(Plcamydin)。烷化剂与细胞DNA、RNA和蛋白质分子，以及与更小的氨基酸、谷胱甘肽及类似化学物质形成共价的化学加合物。一般，这些烷化剂与细胞组分中的亲核原子反应，如在核酸、蛋白质、氨基酸或谷胱甘肽中的氨基、羧基、磷酸根、巯基。这些烷化剂在癌症治疗中的机制和作用还不十分了解。典型的烷化剂包括氮芥类，如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺(Isofamide)、氮芥(Mechlorethamine)、美法仑、乌拉莫司汀；氮丙啶类如塞替派；甲磺酸酯类如白消安；亚硝基脲类，如卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星；铂复合物类，如顺铂、卡铂；生物还原烷化剂(alkylator)，如丝裂霉素和丙卡巴肼、达卡巴嗪和六甲蜜胺；DNA链断裂剂包括博来霉素；DNA拓扑异构酶II抑制剂包括下列类型嵌入剂，如安吖啶、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、伊达比星和米托蒽醌；非嵌入剂，如依托泊甙和替尼泊甙。DNA小沟结合剂是普卡霉素。抗代谢剂通过两种主要机制中的一种或另一种而干扰核酸的产生。某些药物可抑制DNA合成的直接前体脱氧核苷三磷酸的产生，从而抑制DNA复制。某些化合物与嘌呤或嘧啶足够相象，从而可在核苷酸组成代谢途径中代替它们。随后，这些类似物可代替正常的组分而进入DNA和RNA。可用于本发明的抗代谢剂包括叶酸拮抗剂，如氨甲蝶呤和三甲曲沙；嘧啶拮抗剂，如氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、CB3717、阿扎胞苷、阿糖胞苷、和氟尿苷；嘌呤拮抗剂包括巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨、喷司他丁；糖修饰的类似物包括Cyctrabine、氟达拉滨；核糖核苷酸还原酶抑制剂包括羟基脲。微管蛋白交互剂通过结合于微管蛋白(一种可聚合形成细胞微管的蛋白质)上的特异性位点而起作用。微管是关键的细胞结构单元。当交互剂结合于该蛋白质时，细胞不能形成微管。微管蛋白交互剂包括长春新碱和长春碱(两者都是生物碱)，以及紫杉醇(Paclitaxel)。激素类药也可用于治疗癌症和肿瘤。它们可用于激素易感性肿瘤，并且通常是从天然来源衍生的。它们包括雌激素、结合雌激素和炔雌醇和己烯雌酚、氯烯雌醚和Idenestrol；孕激素类，如己酸羟孕酮、甲羟孕酮和甲地孕酮；雄激素类，如睾酮、丙酸睾酮、氟甲睾酮、甲睾酮；肾上腺皮质类甾醇类衍生自天然的肾上腺皮质醇或氢化可的松。可以使用它们，因为它们有消炎的优点而且某些能够抑制有丝分裂并抑制DNA合成。这些化合物包括泼尼松、地塞米松、甲泼尼龙、和泼尼松龙。促黄体生成激素释放激素类药或促性腺激素释放激素拮抗剂，主要被用于治疗前列腺癌。其中包括乙酸亮丙瑞林(leuprolide)和乙酸戈舍瑞林。它们阻止睾丸(testes)中生物合成类固醇。抗激素类药(antigen)包括抗雌激素类药如他莫昔芬(Tamosifen)；抗雄激素类药如氟他胺；和抗肾上腺剂如米托坦和氨鲁米特。羟基脲似乎主要通过抑制核糖核苷酸还原酶而起作用。天冬酰胺酶是一种将天冬酰胺转变成无功能的天冬氨酸从而阻断肿瘤中蛋白质合成的酶。紫杉醇(Taxol)是优选的化疗剂。D.增效剂“增效剂”可以是任何这样的物质，它能提高或增加药物组合物的效力或作用于免疫系统。一种这样的增效剂是曲普利啶及其顺式异构体，它们可与化疗剂以及N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物组合使用。曲普利啶在US5,114,951(1992)中有描述。另一种增效剂是丙考达唑，1H-苯并咪唑-2-丙酸；[β-(2-苯并咪唑)丙酸；2-(2-羧乙基)苯并咪唑；丙帕唑(propazol)]。丙考达唑是一种针对病毒和细菌感染的、非特异的活性免疫保护剂，它可与此处所述的组合物一起使用。它仅与N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物一起使用时或者还与化疗剂组合使用时，在治疗癌症、肿瘤、白血病和病毒感染时是有效的。一般使用可有效地提高药物组合物活性的剂量。丙酸及其盐和酯也可与此处所述的药物组合物一起使用。还可在这些组合物中加入抗氧化维生素如维生素A、C和E，以及β-胡萝卜素。E.剂量本发明可用任何合适的剂量。化合物和载体的类型以及数量可以很不相同，这取决于温血动物或人的种类、体重、和待治疗的肿瘤等。一般，合适的剂量是约2-400毫克(mg)/千克(kg)体重。较佳地，使用约15-150毫克/千克体重。一般，给人的剂量低于给小温血动物如小鼠的剂量。剂量单元包括一种化合物，或者该化合物与其他化合物或其他抑制癌症的化合物形成的混合物。剂量单元还可含有稀释剂、填充剂(extender)、载体等。剂量单位是固体或凝胶形式，如丸剂、片剂、胶囊等，或者是液体形式，它们适合口服给药、直肠给药、局部给药或肠胃外给药、或者静脉内给药、或者注射在肿瘤部位中或其周围。N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物与化疗剂之比和范围，取决于待治疗的癌症或肿瘤类型以及具体的化疗剂。使用的化疗剂数量可小于N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物的数量，而且可在约0.5-400毫克/千克体重范围内。F.释药剂型抗癌化合物一般与药学上可接受的载体混合。载体可以是固态的或液态的，一般根据所用的给药方式而选择类型。活性药物可以以片剂或胶囊形式(作为附聚的粉末)，或者以液体形式一起给药。固态载体的例子包括乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。胶囊或片剂可以容易地制备，并且便于吞咽或咀嚼；其他的固体形式包括颗粒和疏松粉末(bulkpowder)。片剂可含有适当的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂(flow-inducingagent)和助融剂(meltingagent)。液体剂型的例子包括在水、药学上可接受的脂肪或油、醇或其他有机溶剂(包括酯)中的溶液或悬浮液、乳剂、酏剂、糖浆、用非泡腾颗粒再生的溶液和/或悬浮液、以及用泡腾颗粒再生的泡腾制剂。这样的液体剂型可含有，例如，适当的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和助融剂。口服剂型可含调味剂和着色剂。肠胃外和静脉内给药的剂型还可含有矿物质和其他物质，以便使它们与注射或所选的释药系统类型相配伍。可用于配制本发明口服剂型的、具体的药学上可接受的载体和赋形剂例子，在美国专利No.3,903,297(1975年9月2日授予Robert)中有描述。用于制造本发明的有用剂型的技术和组合物，在下列文献中有描述7种现代制剂(7ModernPharmaceutics).第9和10章(Banker&amp;Rhodes编辑，1979)；Lieberman等人，药物剂型片剂(PharmaceuticalDosageFormsTablets)(1981)；和Ansel，药物剂型导论(IntroductiontoPharmaceuticalDosageForms)2版(1976)。G.治疗方法治疗方法可以是，治疗具体的待治疗病毒或肿瘤类型的任何合适的有效方法。治疗可以是口服给药、直肠给药、局部给药、肠胃外给药、静脉内给药、或者注射在肿瘤部位中或其周围。施用有效量药物的方法还取决于待治疗的肿瘤。据信，通过与合适的载体、其他抑制癌症的化合物或方便给药的稀释剂一起配制，并通过静脉内、皮下或肌内给药的肠胃外治疗方法，是将化合物施用于温血动物的优选方法。治疗病毒感染的方法也可以是口服给药、直肠给药、肠胃外给药、局部给药或静脉内给药。确切的时间和剂量将取决于待治疗的病毒类型以及所需的血液中浓度。下列实施例是阐述性的，并不用于限制本发明。结肠、乳房和肺肿瘤细胞试验进行下列的细胞培养试验，以测试N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物对结肠、乳房和肺肿瘤细胞的毒性。通过在MTT(3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基)溴化四唑)还原后观察，测试细胞的存活。MTT试验是熟知的测定细胞活力的方法。在添加10％胎牛血清的Eagle极限必需培养基中，培养结肠肿瘤细胞(HT29，来自美国典型培养物保藏中心(ATCC))和乳房细胞(MX1，来自ATCC的细胞系)。在添加10％胎牛血清的Ham＇sF12培养基中培养肺肿瘤细胞(A549，来自ATCC的细胞系)。将肿瘤细胞进行传代，并以所需的细胞密度接种于培养瓶中。将培养基倾析掉，用磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤细胞层2次。在接种于瓶中之前，细胞用胰蛋白酶消化并被研制(triturated)。除非另外说明，培养物在37±1℃，于空气含5±1％二氧化碳的潮湿氛围中温育。温育培养物，直至汇合度为50-80％。当培养瓶中是亚汇合状态时，对细胞进行继代培养。从培养瓶中吸去培养基，用PBS漂洗细胞层2次。然后，将胰蛋白酶溶液加至每个培养瓶中，覆盖细胞层。在30-60秒后移去胰蛋白酶溶液，然后培养瓶在室温下温育2-6分钟。当90％细胞被分离(dislodged)后，加入生长培养基。通过研制而取出细胞，然后转移至无菌离心管中。测定悬浮液中的细胞浓度，并通过适当的稀释获得5000细胞/毫升的密度。细胞在96孔生物检定板上的指定孔中进行继代培养(200微升细胞悬浮液/孔)。在所有的其余孔中加入PBS以维持湿度。板被温育过夜，然后用测试物的处理。用100微升每种稀释液处理4个孔的培养物，来测试每种剂量的测试物。那些被指定为溶剂对照的孔，接受另外的100微升甲醇对照物；阴性对照孔接受另外100微升处理培养基。在其余不用测试物或培养基处理的孔中加入PBS。然后培养板再温育约5天。在5天温育结束时，每个剂量组通过显微镜检查来评估毒性。在处理培养基中制备0.5毫克/毫升的MTT稀释液，然后经0.45微米过滤器过滤而去除不溶的晶体。从生物检定板的各孔倾析掉培养基。然后马上将2000微升经过滤的MTT溶液加至所有的测试孔中，但2个未处理的空白测试孔除外。这2个空白孔接受200微升处理培养基。培养板再返回培养箱约3小时。在温育后，倾析掉含MTT的培养基。将过量的培养基加至每个孔中，在室温下振动培养板约2小时。用MolecularDevices(MenloPark，CA)VMax板读数仪测定每个孔在550纳米的吸光度(OD550)。计算溶剂对照孔、各测试物稀释液孔以及各空白孔和阳性对照孔的平均OD550。从溶剂对照孔和测试物孔的平均OD550值中分别减去空白孔的平均OD550，从而得到相应的平均OD550。剂量反应曲线被制成半对数图，其中纵坐标为％对照(线性)，而横坐标为测试物浓度(对数)。从各测试物的曲线内插得出EC50。对于以甲醇给予的测试物，制作各自的反应曲线以便对甲醇数据进行校正。阿霉素被用作阳性对照。在所有的例子中，它比任何测试物的毒性高1或2个对数单位。阿霉素是目前使用的较强的药物中的一种，而且它的副作用也很大。其他相当有效的化疗剂的峰血浆浓度可以比阿霉素的浓度高10-50倍。EC50是一半细胞被杀灭时的浓度。表1对正常的健康细胞，获得下列数据表2</tables>这些试验表明，这些组合物在杀灭肿瘤细胞方面是有效的，而且并不明显影响健康细胞。其他活性除了与化疗剂和增效剂的组合之外，N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物还可与杀真菌剂、除草剂或其他抗病毒剂组合。优选的除草剂和杀菌剂包括多菌灵、氟康唑(fluoconazole)、苯菌灵、草甘膦和丙康唑(propicodazole)。N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物对病毒也是有效的，其中包括鼻病毒、HIV、疱疹病毒和流感病毒。在治疗病毒感染时，N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物可与其他的抗病毒药组合，以便有效地治疗病毒感染。据信，许多除草剂，单独地或与其他除草剂和杀真菌剂组合时，会表现出这种有利的抗肿瘤效应。权利要求1.一种治疗病毒感染和癌症或肿瘤的药物组合物，其特征在于，它含有安全有效量的下式N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物，以及这些化合物的药学上可接受的有机或无机酸盐其中n为1-3，X为氧或硫，而R选自氢、低级烷基或低级链烯基、环己基、苯基和8个碳原子之内的苯烷基(phenalkyl)。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，还含有安全有效量的化疗剂。3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，含有药学上可接受的载体以及安全有效量的N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物。4.如权利要求1、2或3所述的药物组合物，其特征在于，R是1-4个碳原子的烷基，n是1，X是氧，且氯在苯基的3位。5.如权利要求2、3或4所述的药物组合物，其特征在于，该化疗剂选自DNA-交互剂、抗代谢剂、微管蛋白-交互剂、激素类药、天冬酰胺酶或羟基脲。6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，该化疗剂选自天冬酰胺酶、羟基脲、顺铂、环磷酰胺、六甲蜜胺、博来霉素、放线菌素D、阿霉素、依托泊甙、替尼泊甙、紫杉醇、普卡霉素、氨甲蝶呤、氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、CB3717、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨、喷司他丁、Cyctrabine和氟达拉滨。7.如权利要求1、2、3、4、5或6所述的药物组合物，其特征在于，还含有增效剂。8.一种治疗温血哺乳动物的癌症的方法，其特征在于，包括施用约2-400毫克/千克体重的权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的药物组合物。9..如权利要求8所述的方法，其特征在于，该N-氯苯基甲氨酸化合物的施用是通过口服给药、肠道给药、静脉内给药、肠胃外给药或者注射在肿瘤部位中或其周围。10.一种对治疗癌症、肿瘤和病毒感染有效的单位剂型组合物，其特征在于，它含有下式N-氯苯基甲氨酸化合物和N-氯苯基硫代甲氨酸化合物，及其药学上可接受的有机和无机酸盐其中X为氧或硫，n为1-3，而R选自氢、低级烷基或低级链烯基、环己基、8个碳原子之内的苯烷基、和苯基；以及安全有效的载体。11.如权利要求10所述的单位剂型组合物，其特征在于，该甲氨酸化合物是N-3-氯苯基甲氨酸化合物，而且施用约2-400毫克/千克体重的该N-3-氯苯基甲氨酸化合物。12.如权利要求10或11所述的单位剂型组合物，其特征在于，该药学上可接受的酸加成盐选自盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、水杨酸盐、及其混合物。13.如权利要求12所述的单位剂型组合物，其特征在于，还含有安全有效量的化疗剂。14.如权利要求10、11、12或13所述的单位剂型组合物，其特征在于，该化疗剂选自DNA-交互剂、抗代谢剂、微管蛋白-交互剂、激素类药、天冬酰胺酶或羟基脲。15.如权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，该化疗剂选自天冬酰胺酶、羟基脲、顺铂、环磷酰胺、六甲蜜胺、博来霉素、放线菌素D、阿霉素、依托泊甙、替尼泊甙、紫杉醇、普卡霉素、氨甲蝶呤、氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、CB3717、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨、喷司他丁、Cyctrabine和氟达拉滨。16.如权利要求15所述的单位剂型组合物，其特征在于，施用约2-400毫克/千克体重的该N-3-氯苯基甲氨酸化合物。17.如权利要求11、12、13、14或15所述的单位剂型组合物，其特征在于，还含有安全有效量的增效剂。全文摘要本发明涉及在哺乳动物,特别是人和温血动物中,抑制癌症和肿瘤生长的药物组合物。该组合物对病毒也有效。此组合物包含N－氯苯基甲氨酸化合物和N－氯苯基硫代甲氨酸化合物,它们是内吸性除草剂。该组合物也可含有N－氯苯基甲氨酸化合物和N－氯苯基硫代甲氨酸化合物及化疗剂,以及任选的增效剂。还公开了在动物和人中治疗病毒感染的组合物,它含有安全有效量的N－氯苯基甲氨酸化合物和N－氯苯基硫代甲氨酸化合物、以及增效剂。文档编号A61K45/06GK1181701SQ96193249公开日1998年5月13日申请日期1996年4月11日优先权日1995年4月12日发明者J·B·卡姆登申请人:普罗克特和甘保尔公司