专利名称：一类新型万古霉素和去甲万古霉素的衍生物,制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新型万古霉素和去甲万古霉素的衍生物，制备方法及其在制备抗感染，尤其严重感染的药物中的用途。
背景技术：
糖肽抗生素(二丙庚肽)对几乎所有G+性菌具有活性，在临床上用于严重的G+性菌感染的治疗，代表着对付这类难治性疾病的最后防线，见Glycopeptide Antibiotics，edited by R.Nagarajan，MarcelDekker，Inc.New York(1994))。随着80年万古霉素耐药性肠球菌(VRE)的出现，糖肽耐药性肠球菌不断增多，近期甚至出现了糖肽耐药基因从肠球菌向其它菌转移的现象，如金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素及万古霉素耐药株的增加；肠球菌对β-内酰胺类抗生素、氨基糖甙类抗生素及万古霉素耐药株的增加等等，由于尚缺乏治有效治疗糖肽耐药菌感染的药物，糖肽耐药性已成为威胁人类生存和健康的一大难题，见Hospital Infection Control Practices AdvisoryCommittee，Infection Control Hopital Epidemiology，1995，17，364-369；A.P.Johnson et al.，Clinical MicrobiologyRev.，1990，3，280-291；G.M.Eliopoulos，European J.ClinicalMicrobiol.，Infection Disease，1993，12，409-412；and P.Courvalin，Antimicrob.Agents Chemother，1990，34，2291-2296)。
从已有的研究发出，肠球菌的糖肽耐药表现型有5种，即VanA，VanB，VanC，VanD和VanE型。为了更有效的控制耐药菌，近年来很重视糖肽类新药的开发。已经对许多糖肽抗生素衍生物进行了研究，见美国专利，专利号4,639,433、4,643,987、4,497,802、4,698,327、5,591,714、5,840,684、5,843,889。其它衍生物在EP 0 802 199；EP 0 801 075；EP 0 667 353；WO 97/28812；WO 97/38702；WO 98/52589；WO 98/52592；J.Amer.Chem.Soc.，1996，118，13107-13108；J.Amer.Chem.Soc.，1997，119，12041-12047；J.Amer.Chem.Soc.，1994，116，4573-4590中已经公开。由Eli Lilly company开发的Oritavancin，已经进入了III期临床阶段。尽管如此，仍然需要开发抗菌谱广，抗菌活性更高，对人体毒副作用更低的糖肽衍生物。

发明内容
本发明的概述发明人对万古霉素和去甲万古霉素进行了结构改造，得到了一系列的衍生物，经过初步MIC试验，证实对耐药葡萄球菌和耐药肠球菌的作用是去甲万古霉素(万古霉素)的数倍。
因此，本发明的一个目的是提供通式(I)的一系列万古霉素和去甲万古霉素的衍生物及其可药用盐、溶剂化物、立体异构体或前药 其中R1是H或-CH2-R5，其中R5是C1-C20饱和或不饱和的烃性质的脂族基团，例如C1-C20烷基(alkyl)，C2-C20链烯基(alkenyl)，或是C3-C20饱和或不饱和环脂族基团，例如C3-C20环烷基或C3-C20环烯基，或是C5-C20杂环基团(杂环含有选自N、O或S中的一个或多个杂原子)，或是C6-C30芳基，烷芳基或芳烷基(aryl，alkaryl，aralkyl group)，该芳基、烷芳基或芳烷基可以含有一个或多个芳环或稠环，
上述所有基团是未取代的，或被例如卤素、芳基，OH，氨基等取代，其碳链任选可以插入选自O、N和S中的一个或多个杂原子(heteroatom)；R2是OH，或-NH-R8，其中其中R8是烷基，链烯基，环烷基，环烯基，芳烷基，烷芳基和杂环基，这些基团可以是取代或未取代的，其碳链任选可以插入N、O或S中的一个或多个；R3是-H或-CH2-NH-R7，其中R7是烷基，链烯基，环烷基，环烯基，芳烷基，烷芳基和杂环基，这些基团可以是取代或未取代的，其碳链任选可以插入N、O或S中的一个或多个；R4是氢或甲基。
优选的是，R1是-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-CH2-4-(Ph-O)-Ph，-CH2-4-Ph-Ph，-CH2CH2CH2-Ph，-CH2-4-(Butyl-O)-Ph，-CH2-(CH2)9-CH3，-CH2CH2-NH-(CH2)9-CH3，-CH2CH2-S-(CH2)9-CH3，-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-H，-CH2-(CH2)9-CH3；R2是OH，-NH(CH2)3N(CH3)2，-N-(D-glucosamine)；R3是-H，-CH2-NH-CH2-4-Ph-Ph，-CH2-NH(CH2)3N(CH3)2；-CH2-N-(N-CH2-D-glucosamine)；和R4是-H或-CH3。
本发明的第二个目的是提供上述通式化合物的制备方法，包括以下步骤A、将去甲万古霉素或万古霉素在三氟乙酸的存在下升温(例如40-120℃)下反应，获得葡萄糖残基被除去的化合物NCPC4850或NCPC4851
其中R4是H或CH3。
本发明化合物的制备方法可以进一步包括B、NCPC4850或NCPC4851进行氨基的保护获得下式的化合物 其中Pro是保护基，上式化合物与醛R5CHO反应，获得以下化合物 再脱保护，获得下式的化合物
其中R5如以上所定义，Pro是保护基；或/和C、以上步骤A或B的产物 其中R4如以上所定义，R1为H或-CH2-R5，R5如以上所定义，与甲醛和胺R7NH2在碱性条件下反应，获得下式的化合物
其中R7如以上所定义；或D、以上步骤A或B的产物 其中R1为H或-CH2-R5，R5如以上所定义，与R8NH2反应，形成以下结构式的化合物
其中R8如以上所定义。
本发明的又一个目的是提供上述化合物在制备抗严重的G+菌感染的药物，尤其是治疗或/和辅助治疗心内膜炎、脑膜炎、肺炎、败血症、急慢性骨髓炎、烧伤感染、皮肤或软组织化脓性感染的药物中的用途。
本发明的再一个目的是提供含有有效量的上述本发明化合物的药物组合物，本发明的药物组合物还可以含有本领域公知的载体，如赋型剂，稀释剂，香味剂，甜味剂等。
本发明的详细描述我们将去甲万古霉素(万古霉素)在三氟乙酸存在的条件下，加热反应后经过一系列后处理，得到了结构单一的化合物，经过高分辨质谱、NMR等分析技术确定了该化合物的化学结构，NCPC4850(NCPC4851)。
R＝H，Norvancomycin R＝H，NCPC4850R＝CH3，VancomycinR＝CH3，NCPC4851 Molecular Formula ＝C65H73Cl2N9O24Molecular Formula＝C59H63Cl2N9O19Formula Weight＝1435.227 Formula Weight ＝1273.086Exact Mass Calcd. ＝1433.414557 DaExact Mass Calcd.＝1271.381732 DaExact Mass Obsd. ＝1433.4146 Da Exact Mass Obsd. ＝1271.3617 DaNorvancomycin NCPC4850该化合物可能的生成机理是去甲万古霉素分子(结构如上面左)中的葡萄糖残基(glucose moiety)水解脱去，而另外一个糖(万古糖残基vancosmine moiety)通过分子内重排(如上面箭头所示)直接连到去甲万古霉素多肽骨架上。化合物的化学结构已经通过对NCPC4850的进一步化学反应得到了证实。
去甲万古霉素和NCPC4850的13C NMR(500MHz，D2O，ppm)数据如下表

表1


去甲万古霉素和化合物NCPCC4850的高分辨质谱数据如下

Molecular Formula＝C65H73Cl2N9O24Molecular Formula＝C59H63Cl2N9O19Formula Weight ＝1435.227Formula Weight ＝1273.086Exact Mass Calcd.＝1433.414557 Da Exact Mass Calcd.＝1271.361732 DaExact Mass Obsd.＝1433.4146 Da Exact Mass Obsd. ＝1271.3617 DaNorvancomycin NCPC4850通过对化合物NCPC4850(NCPC4851也同)进行下列反应(还原胺基化)得到如式(1)的衍生物
Cbz-NCPC4850的合成(氨基的保护)将NCPC4850(128mg，0.10mmol)溶解到5ml 1∶1的1，4-二氧六环/水中，加入NaHCO3(17mg，0.20mmol)，然后在冰浴并剧烈搅拌的情况下逐滴加入Cbz-Cl(17mg，0.11mmol)。反应液在室温下搅拌1小时后倒入75ml丙酮沉淀。沉淀物用10ml丙酮分两次洗涤，真空下干燥。
Cbz-NCPC4850-CH2R的合成(胺基化)将0.10mmol的Cbz-NCPC4850，0.15mmol的醛溶解到5ml的DMF/MeOH(1∶1)。反应液在65℃下搅拌48小时后加入0.20mmol的NaCNBH3，继续搅拌24小时，反应液冷却后倒入75ml丙酮沉淀。沉淀物用10ml丙酮分两次洗涤，真空下干燥。
NCPC4850-CH2R的合成(还原)将0.10mmol的以上沉淀溶解到7ml的RMF，加入50mg的Pd/C(5％)，在～1atm、室温下氢化3小时，催化剂过滤除去后将反应液倒入80ml丙酮，沉淀用反相HPLC纯化。全程收率30-65％。
其中R-CHO的普通醛，例如甲醛，乙醛，丙烯醛，丙醛，戊醛，己醛，庚醛，苯甲醛，苯乙醛等，即R是烷基，烯基，芳基，芳烷基，烷芳基等。
式(1)的化合物也可通过以下反应步骤得到
Boc-NCPC4850的合成(氨基的保护)将NCPC4850(128mg，0.10mmol)、(Boc)2O(21.8mg，0.11mmol)以及NaHCO3(17mg，0.20mmol)溶解到5ml的1，4-二氧六环/水(1∶1)中，反应液在室温下搅拌6小时后倒入75ml丙酮沉淀。沉淀物用10ml丙酮分两次洗涤，真空下干燥。
Boc-NCPC4850-CH2R的合成(胺基化)将0.10mmol的Boc-NCPC4850，0.15mmol的醛溶解到5ml的DMF/MeOH(1∶1)中。反应液在65℃下搅拌48小时后加入0.20mmol的NaCNBH3，继续搅拌24小时，反应液冷却后倒入75ml丙酮沉淀。沉淀物用10ml丙酮分两次洗涤，真空下干燥。
NCPC4850-CH2R的合成(还原)0.10mmol的以上沉淀悬浮到10ml氯仿，缓慢滴加2ml TFA。溶液在室温搅拌20分钟后倒入50ml乙醚沉淀，沉淀用制备型HPLC纯化。全程收率20-60％。
其中R-CHO的普通醛，例如甲醛，乙醛，丙烯醛，丙醛，戊醛，己醛，庚醛，苯甲醛，苯乙醛等，即R是烷基，烯基，芳基，芳烷基，烷芳基等。
以上所述的均为一般醛，也可用氨基取代醛进行还原烷基化，氨基取代醛可用如下方法制备；
将2-氨基乙醛缩二甲醇(1eq.)，以上所述的普通醛RCHO(1.05eq)，和NaCNBH3(1eq)在CH2Cl2中的溶液在室温下搅拌1-4小时。该反应用TLC检测。0℃下向反应混合物加入FmocCl(1eq)和DIPEA(2eq)。室温下继续搅拌1-2小时。真空中除去溶剂，并且通过反相HPLC纯化残余物得到氨基取代乙缩醛。向上述氨基取代乙缩醛在丙酮中的溶液内加入6N HCl(1.5eq.)。室温下将反应搅拌5-16小时。真空中除去溶剂且在高真空下干燥残余物，得到氨基取代醛的粗产物，不需要进一步纯化即可使用。
也可用硫取代醛进行胺基化，硫取代醛的制备如下 将溴乙缩醛(1eq.)(如二甲基2-溴乙缩醛(dimethyl 2-bromoacetaldehyde))和碘化钠(1eq.)，在DMF中的溶液在室温下搅拌0.5小时。向该溶液中加入取代硫醇RSH(R是烷基，烯基，芳基，烷芳基，芳烷基等)(1.eq)，然后加入碳酸钾(1eq)。在25-80℃下将该混合物搅拌4-16小时。随后反应溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤2次且用饱和氯化钠洗涤1次。有机层用MgSO4干燥且真空中除去溶剂。用反相HPLC纯化，得到相应的硫取代乙缩醛。
在硫取代乙缩醛在丙酮中的溶液中加入6N HCl(1.5eq.)。室温下将反应搅拌5-16小时。真空中出去溶剂且在高真空下干燥残余物，得到硫取代醛的粗产物，其通常不需要进一步纯化即可使用。
通过对式(1)的化合物(NCPC481也同)进行胺甲基化可得到如式(2)的化合物
将0.10mmol的NCPC4850，1.0mmol的胺R7NH2以及0.12mmol的甲醛水溶液溶解到10ml的乙腈/水(1∶1)，用1M的NaOH调pH到9.5～10，反应液在室温下搅拌6～10小时后，用1M的HCl调pH到4～5，倒入200ml丙酮沉淀。沉淀用反相HPLC纯化，收率30-85％。通过对式(2)的羟基与胺的缩合(NCPC4851也同)可得到如式(3)的化合物 将0.10mmol的NCPC4850或其还原烷化衍生物、1.0mmol的胺R8NH2(或胺盐)溶解到5ml的DMSO，用Et3N调pH到8.5～9，反应液搅拌1小时后加入0.12mmol的PyBOP。反应液在室温继续搅拌3小时。将150ml乙醚加入到反应混合物中得到油状粘稠物，油状粘稠物用30ml乙醚分两次震荡洗涤后再用15ml丙酮处理便得到白色或淡黄色固体。用反相HPLC纯化，收率60-90％。
用本发明的各种化合物对各种耐药菌进行了抗菌活性实验，结果，本发明的化合物对各种耐药菌的最小抑菌浓度大大优于万古霉素和去万古霉素，从而证实本发明的化合物可有效用于抗严重的G+菌感染，尤其用于治疗或/和辅助治疗心内膜炎、脑膜炎、肺炎、败血症、急慢性骨髓炎、烧伤感染、皮肤或软组织化脓性感染。
本发明的化合物可以制成非肠道给药剂型或经肠道给药剂型，如口服或静脉注射剂型。本发明的化合物的用量可以参照万古霉素和去甲万古霉素的现有剂量，例如成人可以为0.8-2.0g/d，可以分2-3次给药，儿童用量酌减。本发明的化合物可以按常规方法成盐，例如制成盐酸盐。
实施例为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例。需要指出的是，这些实施例完全是例证性的。给出这些实施例的目的是为了充分明示本发明的意义和内容，决不对本发明造成任何形式的限制。
在以下实施例中，下列缩写具有以下含义。未定义的缩写具有其普遍接受的含义，除非另外声明，所有温度为摄氏度。
BOC，Boc ＝叔丁氧基羰基Cbz-Cl ＝苄氧酰氯DIPEA＝二异丙基乙胺DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO ＝二甲基亚砜eq. ＝当量Et ＝乙基EtOAc ＝乙酸乙酯Fmoc ＝9-芴基甲氧基羰基HPLC ＝高效液相色谱Me ＝甲基PyBOP＝苯并三唑-1-基氧三(吡咯烷子基)膦六氟磷酸盐TFA ＝三氟乙酸THF ＝四氢呋喃
TLC，tlc ＝薄层层析在以下的实施例中，去甲万古霉素盐酸盐由华北制药集团生产，其它试剂和反应物从Aldrich Chemical Co.购买。
在实施例中，通过上述的一些化学过程合成了一系列NCPC4850(NCPC4851)的衍生物(见表2化合物编号1～32)。
另外需要指出，实施例所有反应中通过反相HPLC纯化条件用DIKMA 10×50mm(5μm)C18柱及TFA缓冲体系通过制备反相高效液相(HPLC)纯化。用时间为零时10％乙腈/0.1％TFA至时间为15分钟时的80％乙腈/0.1％TFA的10ml/分钟的线形梯度洗脱。含有产物的流份通过在254nm处紫外扫描检测。将所需流份冷冻干燥成白色固体。本发明中所言及的收率均为摩尔收率。
NCPC4850和NCPC4851的衍生物
表2

这些化合物的质谱数据如下表所示
表3

实施例实施例1NCPC4850和NCPC4851的化学合成

R＝H，NorvancomycinR＝H，NCPC4850R＝CH3，Vancomycin R＝CH3，NCPC4851
将5.0克去甲万古霉素盐酸盐溶解到20ml三氟乙酸(TFA)，于50℃下搅拌反应2小时。反应液真空浓缩后溶于20ml丙酮，倒入200ml氯仿沉淀。沉淀物用20ml氯仿分两次洗涤后在真空下干燥。粗品用反相HPLC纯化得化合物NCPC4850纯品500mg(产率10％)。如果用万古霉素盐酸盐为原料，通过相同的实验过程，则可得到化合物NCPC4851。
实施例2化合物1的合成 Cbz-NCPC4850的合成将NCPC4850(128mg，0.10mmol)溶解到5ml的1，4-二氧六环/水(1∶1)中，加入NaHCO3(17mg，0.20mmol)，然后在冰浴并剧烈搅拌的情况下逐滴加入Cbz-Cl(17mg，0.11mmol)。反应液在室温下搅拌1小时后倒入75ml丙酮沉淀。沉淀无用10ml丙酮分两次洗涤，真空下干燥。
Cbz-NCPC4850-4-Chlorophenylbenzyl的合成将0.10mmol的Cbz-NCPC4850，0.15mmol的4-氯联苯甲醛溶解到5ml的DMF/MeOH(1∶1)。反应液在65℃下搅拌48小时后加入0.20mmol的NaCNBH3，继续搅拌24小时，反应液冷却后倒入75ml丙酮沉淀。沉淀用10ml丙酮分两次洗涤，真空下干燥。
化合物1的合成将0.10mmol的以上沉淀物溶解到7ml的DMF，加入50mg的Pd/C(5％)，在～1atm、室温下氢化3小时，催化剂过滤除去后将反应液倒入80ml丙酮沉淀，沉淀物用反相HPLC纯化。全程收率50％。
实施例3化合物2的合成 Boc-NCPC4850的合成将NCPC4850(128mg，0.10mmol)、(Boc)2O(21.8mg，0.11mmol)、NaCO3(17mg，0.20mmol)溶解到5ml的1，4-二氧六环/水(1∶1)中，反应液在室温下搅拌6小时后倒入75ml丙酮沉淀。沉淀用10ml丙酮分两次洗涤，真空下干燥。
Boc-NCPC4850-4-phenyoxylbenzyl的合成将0.10mmol的Boc-NCPC4850，0.15mmol的4-苯氧基苯甲醛溶解到5ml的DMF/MeOH(1∶1)。反应液在65℃下搅拌48小时后加入0.20mmol的NaCNBH3，继续搅拌24小时，反应液冷却后倒入75ml丙酮沉淀。沉淀用10ml丙酮分两次洗涤，真空下干燥。
化合物2的合成将0.10mmol的以上沉淀悬浮到10ml氯仿，缓慢滴加2ml TFA。溶液在室温搅拌20分钟后倒入50ml乙醚沉淀，沉淀用反相HPLC纯化。全程收率42％。
实施例4化合物3的合成与化合物1的制备相同，只是用4-Ph-Ph-CHO代替4-氯联苯甲醛。
实施例5化合物4的合成与化合物1的制备相同，只是用Ph-CH2CH2-CHO代替4-氯联苯甲醛。
实施例6化合物5的合成与化合物1的制备相同，只是用4-(Butyl-O)-Ph-CHO代替4-氯联苯甲醛。
实施例7化合物6的合成与化合物1的制备相同，只是用CH3-(CH2)9-CHO代替4-氯联苯甲醛。
实施例8化合物7的合成与化合物1的制备相同，只是用CH3-(CH2)9-NH-CH2CHO代替4-氯联苯甲醛。
实施例9化合物8的合成与化合物1的制备相同，只是用CH3-(CH2)9-S-CH2CHO代替4-氯联苯甲醛。
实施例10化合物9的合成与化合物1的制备相同，只是用4-(4-Cl-Ph)-Ph-CH2-NH-CH2CHO代替4-氯联苯甲醛。
实施例11
化合物10的合成将0.1mmol的化合物7、1.0mmol的H2N-(CH2)3N(CH3)2溶解到5ml的DMSO，用DIPEA调pH到8.5～9，反应液搅拌1小时后加入0.12mmol的PyBOP。反应液在室温继续搅拌3小时。将150ml乙醚加入到反应混合物中得到油状粘稠物，油状粘稠物用30ml乙醚分两次震荡洗涤后再用15ml丙酮处理便得到白色固体。用反相HPLC纯化。收率65％。
实施例12化合物11的合成同实施例11，只是用H2N-(D-glucosamine)代替H2N-(CH2)3N(CH3)2。
实施例13化合物12的合成 将0.1mmol的化合物1、1.0mmol的H2N-(CH2)3N(CH3)2溶解到5ml的DMSO，用DIPEA调pH到8.5～9，反应液搅拌1小时后加入0.12mmol的PyBOP。反应液在室温继续搅拌3小时。将150ml乙醚加入到反应混合物中得到油状粘稠物，油状粘稠物用30ml乙醚分两次震荡洗涤后再用15ml丙酮处理便得到白色固体。用反相HPLC纯化。收率70％。
实施例14化合物13的合成同实施例13，只是用H2N-(D-glucosamine)代替H2N-(CH2)3N(CH3)2。
实施例15
化合物14的合成 将0.10mmol的NCPC4850，1.0mmol的4-苯基苄胺以及0.12mmol的甲醛水溶液溶解到10ml 1∶1的乙腈/水，用1M的NaOH调pH到9.5～10，反应液在室温下搅拌8小时，用1M的HCl调pH到4～5后倒入120ml丙酮沉淀。沉淀物用反相HPLC纯化。收率65％。
实施例16化合物15的合成 将0.10mmol的化合物7，1.0mmol的H2N-(CH2)3N(CH3)2以及0.12mmol的甲醛水溶液溶解到10ml 1∶1的乙腈/水，用1M的NaOH调pH到9.5～10，反应液在室温下搅拌8小时，用1M的HCl调pH到4～5后倒入120ml丙酮沉淀。沉淀物用反相HPLC纯化。收率50％。
实施例17化合物16的合成与实施例16类似，只是用(N-CH3-D-glucosamine)NH2代替H2N-(CH2)3N(CH3)2。
实施例18化合物17的合成 将5.0克万古霉素盐酸盐溶解到20ml TFA，于50℃下搅拌反应2小时。反应液真空浓缩后溶于20ml丙酮，倒入200ml氯仿沉淀。沉淀用20ml氯仿分两次洗涤后真空干燥。粗品用反相HPLC纯化得化合物NCPC4851纯品350mg。
化合物17的合成将0.10mmol的NCPC4851，0.15mmol的4-氯联苯甲醛溶解到5ml的DMF/MeOH(1∶1)。反应液在65℃下搅拌48小时后加入0.20mmol的NaCNBH3，再搅拌24小时，反应液冷却后倒入75ml丙酮沉淀。沉淀用10ml丙酮分两次洗涤，真空下干燥。粗品用反相HPLC纯化。
实施例19-33化合物18-31的合成化合物18-31的合成分别与化合物2-16的合成相同，只是用NCPC4851代替NCPC4850。
实施例34将2ml注射用水和0.6g的本发明化合物按常规方法制成注射剂。
抗菌活性的研究抗菌活性的测定最小抑菌浓度(MIC)的测定由微生物12、13、14、15河北医科大学第二医院提供，微生物1、2、3、4、7、8、9、10、11由河北省人民医院提供，微生物5、6、16、17由美国CHIRON公司提供，微生物18、19由国家生物制品检定所提供。基于对替考拉宁的敏感性，万古霉素耐药肠球菌的表型为Van A或Van B。
在NCCLS准则下在微量稀释液体培养法(microdilution brothprocedure)中测定最小抑菌浓度(MIC)。通常，将化合物连续稀释在96孔微量滴定平板中的Mueller-Hinton培养液内。基于在600nm的吸光度，稀释过夜培养的菌株，各孔中的最终浓度是5×105cfu/mL。将平板重新置于35℃的培养箱。次日(或在肠球菌菌株的情况中是24小时后)，通过目测的平板测定MIC。在初始筛选中常规试验的菌株包括甲氧苯青霉素敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(MRSA)、甲氧苯青霉素敏感的表皮葡萄球菌(MSSE)、耐甲氧苯青霉素的表皮葡萄球菌(MRSE)、万古霉素敏感的屎肠球菌(VSE Fm)、万古霉素敏感的粪肠球菌(VSE Fs)、耐万古霉素也耐提考拉宁的屎肠球菌(VRE Fm Van A)、耐万古霉素但对提考拉宁敏感的屎肠球菌(VRE Fm Van B)、耐万古霉素也耐提考拉宁的粪肠球菌(VRE Fs Van A)、耐万古霉素但对的考拉宁敏感的粪肠球菌(VREFs Van B)。
化合物的体外活性MIC(μg/ml)

权利要求
1.通式(I)的万古霉素或去甲万古霉素的衍生物或其可药用盐、溶剂化物、立体异构体或前药 其中R1是H或-CH2-R5，其中R5是C1-C20饱和或不饱和的烃性质的脂族基团，例如C1-C20烷基(alkyl)，C2-C20链烯基(alkenyl)，或是C3-C20饱和或不饱和环脂族基团(cycloaliphatic group)，例如C3-C20环烷基(cycloalkyl)或C3-C20环烯基(cycloalkenyl)，或是C5-C20杂环基团(heterocycle)(杂环含有选自N、O或S中的一个或多个杂原子)，或是C6-C30芳基，烷芳基或芳烷基(aryl，alkaryl，aralkylgroup)，该芳基、烷芳基或芳烷基可以含有一个或多个芳环或稠环，上述所有基团是未取代的，或被例如卤素，芳基，OH，氨基等取代，其碳链任选可以插入选自O、N和S中的一个或多个杂原子(thechains of all group described above may be interupted by oneor more hetero atom)；R2是OH，或-NH-R8，其中其中R8是烷基，链烯基，环烷基，环烯基，芳烷基，烷芳基和杂环基，这些基团可以是取代或未取代的，其碳链任选可以插入N、O或S中的一个或多个；R3是-H或-CN2-NH-R7，其中R7是烷基，链烯基，环烷基，环烯基，芳烷基，烷芳基和杂环基，这些基团可以是取代或未取代的，其碳链任选可以插入N、O或S中的一个或多个；R4是氢或甲基。
2.根据权利要求1的万古霉素或去甲万古霉素的衍生物或其可药用盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中R1是-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-CH2-4-(Ph-O)-Ph，-CH2-4-Ph-Ph，-CH2CH2CH2-Ph，-CH2-4-(Butyl-O)-Ph，-CH2-(CH2)9-CH3，-CH2CH2-NH-(CH2)9-CH3，-CH2CH2-S-(CH2)9-CH3，-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-H，-CH2-(CH2)9-CH3；R2是OH，-NH(CH2)3N(CH3)2，-N-(D-glucosamine)；R3是-H，-CH2-NH-CH2-4-Ph-Ph，-CH2-NH(CH2)3N(CH3)2；-CH2-N-(N-CH2-D-glucosamine)；和R4是-H或-CH3。
3.权利要求1的万古霉素或去甲万古霉素的衍生物的制备方法，包括以下步骤A、将去甲万古霉素或万古霉素 在三氟乙酸的存在下在升温(例如40-120℃)下反应，获得下式的葡萄糖残基被除去的化合物NCPC4850(R4是H)或NCPC4851(R4是CH3) 其中R4是H或CH3。
4.根据权利要求3的制备方法，进一步包括B、NCPC4850或NCPC4851进行氨基的保护获得下式的化合物 其中Pro是保护基，上式化合物与醛R5CHO反应，获得以下化合物 再脱保护，获得下式的化合物 其中R5如权利要求1所定义，Pro是保护基；或/和C、以上步骤A或B的产物 其中R4如以上所定义，R1为H或-CH2-R5，R5如权利要求1所定义，与甲醛和胺R7NH2在碱性条件下反应，获得下式的化合物 其中R7如权利要求1所定义；或D、以上步骤A或B的产物 其中R1为H或-CH2-R5，R5如权利要求1所定义，与R8NH2反应，形成以下结构式的化合物 其中R8如以上所定义。
5.权利要求1或2的万古霉素或去甲万古霉素的衍生物或其可药用盐、溶剂化物、立体异构体或前药在制备抗严重的G+菌感染的药物中的用途。
6.权利要求1或2的万古霉素或去甲万古霉素的衍生物或其可药用盐、溶剂化物、立体异构体或前药在制备治疗或/和辅助治疗心内膜炎、脑膜炎、肺炎、败血症、急慢性骨髓炎、烧伤感染、皮肤或软组织化脓性感染的药物中的用途。
7.含有药学有效量的权利要求1或2的万古霉素或去甲万古霉素的衍生物或其可药用盐、溶剂化物、立体异构体或前药的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的万古霉素或去甲万古霉素的衍生物或其可药用盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中R
文档编号A61P19/00GK1827638SQ200510052470
公开日2006年9月6日 申请日期2005年2月28日 优先权日2005年2月28日
发明者D·楚, Z·-J·倪, J·J·-X·王, Y·雷, Y·白 申请人:华北制药集团有限责任公司, 凯荣公司